特定方面整體涉及老化，更具體地講涉及使用CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑（如ICG-001及其烷基和脂肪酸酯衍生物，以及本文所公開的其他化合物）調(diào)節(jié)對稱分裂與不對稱分裂以治療老化和老化相關(guān)病癥（如皺紋、色素沉著過度、干燥、發(fā)紅、裂紋、紅斑痤瘡、緊致、彈性、厚度、疤痕、外觀）。附加方面整體涉及使用所述CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑治療皮膚相關(guān)疾?。ㄈ鐒?chuàng)傷、粉刺、曬傷、老化效應(yīng)、治療潛伏性感染（如HSV、HPV）、病毒清除（表皮和粘膜組織）、潰瘍（糖尿病性及其他）、燒傷、特應(yīng)性皮炎、牛皮癬、年齡相關(guān)皮膚病癥（包括皺紋、色素沉著過度、發(fā)紅、紅斑痤瘡、干燥、裂紋、松弛、彈性損失、變薄以及活力損失等））和/或用于美容（皮膚和/或毛發(fā)）目的，并且在特定方面用于促進(jìn)毛發(fā)生長和/或再生和/或色素沉著，以及預(yù)防或延遲毛發(fā)脫落（如年齡相關(guān)毛發(fā)脫落或色素沉著損失）。附加方面涉及用于增加真皮細(xì)胞、尤其是毛乳頭細(xì)胞中腺苷受體水平以促進(jìn)毛發(fā)生長的方法。本發(fā)明涵蓋輔助療法和聯(lián)合療法實(shí)施方案。相關(guān)申請案本專利申請要求對提交于2011年10月7日的美國臨時(shí)專利申請序列號(hào)61/545,033、提交于2010年11月16日的美國臨時(shí)專利申請序列號(hào)61/414,334以及提交于2010年11月16日的美國臨時(shí)專利申請序列號(hào)61/414,348的優(yōu)先權(quán)利益，它們均整體以引用方式并入本文。發(fā)明背景決定不對稱分裂或是對稱分裂可能是正常干細(xì)胞與癌干細(xì)胞之間的主要根本性固有區(qū)別。決定利用CBP/連環(huán)蛋白或是p300/連環(huán)蛋白驅(qū)動(dòng)的轉(zhuǎn)錄，即決定對稱分裂或是不對稱分裂，似乎是極其基本的事件，因?yàn)檫@甚至在胚胎形成的8細(xì)胞階段就已至關(guān)重要。細(xì)胞作出保留潛能或引發(fā)分化的最終決定取決于許多輸入，包括激活不同的生長因子、細(xì)胞因子和激素，以及后續(xù)激活不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物和激酶級(jí)聯(lián)、營養(yǎng)素水平、氧水平、基因突變、粘附到基質(zhì)。最終，這些多個(gè)通路必須整合并“漏下”到簡單的判定點(diǎn)，即是/否二元判定。雖然已知在藥理學(xué)上調(diào)控干細(xì)胞/祖細(xì)胞群中差異連環(huán)蛋白共激活因子使用（即，連環(huán)蛋白/CBP與連環(huán)蛋白/p300）的平衡方式，但仍然需要理解，細(xì)胞如何從其環(huán)境中讀取龐雜的信息陣列以達(dá)到最終的0/1二元判定。發(fā)明概要根據(jù)如本文所公開的特定方面，CBP-介導(dǎo)和p300-介導(dǎo)的連環(huán)蛋白轉(zhuǎn)錄之間的平衡在決定不對稱分裂或?qū)ΨQ分裂時(shí)發(fā)揮著核心作用，該作用通過整合許多輸入來實(shí)現(xiàn)，包括激活不同的生長因子、細(xì)胞因子和激素，以及后續(xù)激活不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物和激酶級(jí)聯(lián)、營養(yǎng)素水平、氧水平、基因突變、粘附到基質(zhì)。CBP/連環(huán)蛋白（如β和γ）拮抗劑通過調(diào)節(jié)人內(nèi)源性干細(xì)胞和/或外圍細(xì)胞功能而發(fā)揮作用。根據(jù)動(dòng)物毒性研究，以及如本領(lǐng)域所公認(rèn)，這些化合物在有效劑量水平下極其安全。由于治療老化和老化相關(guān)病癥可能需要長期施用，因此寬安全界限對于醫(yī)生以及同樣對于患者都將是最理想的。根據(jù)特定方面，可使用CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑調(diào)節(jié)對稱與不對稱干細(xì)胞分裂，以治療老化和老化相關(guān)病癥。特定方面提供用于治療老化或老化疾病或其至少一種病癥或癥狀的方法，包括向?qū)ζ溆行枰氖茉囌呤┯靡欢康腃BP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑，該量足以在干細(xì)胞群中以對稱分裂為代價(jià)增加不對稱更新分裂數(shù)量，其中提供用于治療老化或老化疾病或其至少一種癥狀的方法。附加方面提供用于治療毛發(fā)脫落（例如，（如在老化受試者中）預(yù)防毛發(fā)脫落和/或促進(jìn)毛發(fā)生長或再生和/或色素沉著）的方法，包括（如局部地或其他方式）向?qū)ζ溆行枰氖茉囌呤┯靡欢康腃BP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑，該量足以在相關(guān)干細(xì)胞群（如毛囊或表皮干細(xì)胞）中以對稱分裂為代價(jià)增加對稱更新分裂數(shù)量，其中提供用于治療毛發(fā)脫落（例如，如在老化受試者中預(yù)防毛發(fā)脫落和/或促進(jìn)毛發(fā)生長）的方法。其他方面提供用于治療皮膚病癥或疾病或其至少一種癥狀的方法，包括向?qū)ζ溆行枰氖茉囌呤┯米阋灾委熎つw病癥或疾病或其至少一種癥狀的量的CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑。示例性優(yōu)選方面：特定方面提供用于治療老化或年齡相關(guān)病癥、癥狀或疾病的方法，包括：識(shí)別具有至少一種組織室或組織型的成體干細(xì)胞的哺乳動(dòng)物受試者具有年齡相關(guān)病癥、癥狀或疾?。灰约跋蚴茉囌呤┯肅BP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑，施用方式和量足以相對于或以至少一種組織室或組織型的成體干細(xì)胞的對稱分裂為代價(jià)增加不對稱更新分裂數(shù)量，其中組織室或組織型的年齡相關(guān)病癥、癥狀或疾病得以減輕或改善，其中提供用于治療老化或年齡相關(guān)病癥、癥狀或疾病的方法。在某些方面，至少一種組織室或組織型的成體干細(xì)胞包括靜止成體干細(xì)胞，并且其中施用CBP/β-連環(huán)蛋白拮抗劑包括靜止成體干細(xì)胞的CBP/β-連環(huán)蛋白拮抗劑介導(dǎo)的激活，從而相對于或以至少一種組織室或組織型的成體干細(xì)胞中的對稱分裂為代價(jià)增強(qiáng)或加速不對稱更新分裂。在特定方面，成體干細(xì)胞包括選自以下干細(xì)胞組的至少一種：包括角朊干細(xì)胞的皮膚干細(xì)胞、表皮干細(xì)胞、毛囊干細(xì)胞、造血干細(xì)胞、乳腺干細(xì)胞、包括隱窩細(xì)胞的腸上皮干細(xì)胞、包括肌衛(wèi)星細(xì)胞的間充質(zhì)干細(xì)胞、黑素干細(xì)胞、成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞祖細(xì)胞、內(nèi)皮干細(xì)胞、包括室管膜或室下區(qū)細(xì)胞的神經(jīng)干細(xì)胞、神經(jīng)嵴干細(xì)胞、嗅覺干細(xì)胞、睪丸干細(xì)胞、子宮干細(xì)胞。在特定的毛發(fā)生長方面，至少一種組織室或組織型的成體干細(xì)胞包括皮膚組織室的毛囊干細(xì)胞，并且其中在皮膚組織室或組織型，優(yōu)選地在頭皮組織室或組織型處提供增強(qiáng)的毛發(fā)生長或毛發(fā)色素沉著。在某些實(shí)施方案中，CBP/β-連環(huán)蛋白拮抗劑的存在量足以調(diào)節(jié)或增加真皮細(xì)胞、優(yōu)選毛乳頭細(xì)胞中腺苷受體的表達(dá)。在某些實(shí)施方案中，腺苷受體為選自A1、A2A和A2B中的至少一者。在某些毛發(fā)生長方面，CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑的存在量足以調(diào)節(jié)或增加真皮細(xì)胞、優(yōu)選毛乳頭細(xì)胞中磺酰脲類受體2B的表達(dá)。某些毛發(fā)生長方面包括共同施用至少一種其他毛發(fā)生長刺激劑或毛發(fā)脫落預(yù)防劑（如選自米諾地爾、非那雄胺、度他雄胺、比馬前列素和包括氟羅地爾(fluridil)的抗雄激素受體阻滯劑的至少一種）或以其輔助治療。在本發(fā)明所公開方法的特定皮膚修復(fù)穩(wěn)態(tài)保持方面，至少一種組織室或組織型的成體干細(xì)胞包括皮膚組織室或組織型的皮膚干細(xì)胞，并且其中在皮膚組織室或組織型處提供增強(qiáng)的皮膚修復(fù)和/或穩(wěn)態(tài)保持。在特定方面，增強(qiáng)的皮膚修復(fù)和/或穩(wěn)態(tài)保持涉及選自以下皮膚病癥的至少一種年齡相關(guān)病癥、癥狀或疾?。喊ò櫦y、色素沉著過度、發(fā)紅、紅斑痤瘡、干燥、裂紋、松弛、彈性損失、變薄、活力損失、創(chuàng)傷、疤痕、粉刺、曬傷、易受病毒感染影響（如易受HSV、HPV影響）、潰瘍（包括糖尿病性潰瘍）、燒傷、特應(yīng)性皮炎、牛皮癬和毛發(fā)脫落或毛發(fā)著色損失。某些皮膚修復(fù)穩(wěn)態(tài)保持方面包括用CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑治療，以減小對表面組織的創(chuàng)傷中的疤痕，其中減小了疤痕。在某些實(shí)施方案中，治療包括加速表皮或真皮分層和/或增加至少一種細(xì)胞向創(chuàng)傷的細(xì)胞遷移（例如，其中細(xì)胞遷移或增殖類型包括選自以下的至少一種細(xì)胞：角質(zhì)形成細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、表皮細(xì)胞、真皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、肥大細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞）。在特定方面，治療加速血管或淋巴管的血管生成，和/或增加創(chuàng)傷處的膠原沉積。某些方面包括治療表面組織的創(chuàng)傷，或其選自以下的至少一種創(chuàng)傷類型的癥狀：裂傷、擦傷、破裂、刺傷、化學(xué)、熱或輻射誘導(dǎo)燒傷、割傷、刮傷、切口、水皰、糖尿病性潰瘍、褥瘡或壓力性潰瘍、皮膚移植以及手術(shù)創(chuàng)傷。在特定方面，年齡相關(guān)病癥、癥狀或疾病包括選自以下皮膚病癥的至少一種病癥、癥狀或疾?。喊ò櫦y、色素沉著過度、發(fā)紅、紅斑痤瘡、干燥、裂紋、松弛、彈性損失、變薄、活力損失、創(chuàng)傷、疤痕、粉刺、曬傷、潛伏性病毒感染（如HSV、HPV）、潰瘍（包括糖尿病性潰瘍）、燒傷、特應(yīng)性皮炎、牛皮癬和毛發(fā)脫落或毛發(fā)著色損失。在特定實(shí)施方案中，CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑為選自表1的化合物及其鹽的至少一種，或本文所公開的另一種化合物。在某些方面，CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑包括如本文所公開的其烷基和/或脂肪酸酯衍生物。在特定方面，CBP/β-連環(huán)蛋白拮抗劑包括ICG-001或如本文所公開的其活性烷基和/或脂肪酸酯衍生物。在某些方面，施用CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑包括局部、齒齦、頰面、皮下以及經(jīng)口施用中的至少一種。某些方面包括共同施用至少一種其他治療劑（如抗炎劑；如類固醇或糖皮質(zhì)素類固醇）或以其輔助治療。在某些方面，所述抗炎劑包括選自以下的至少一種抗炎劑：短效β2-激動(dòng)劑、長效β2-激動(dòng)劑、抗膽堿能劑、皮質(zhì)類固醇、全身性皮質(zhì)類固醇、肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑、白三烯調(diào)節(jié)劑、甲基黃嘌呤、β2-激動(dòng)劑、沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇、吡布特羅、阿福特羅、福莫特羅、沙美特羅，包括異丙托銨和噻托溴銨的抗膽堿能劑；包括倍氯米松、布地奈德、氟尼縮松、氟地松、莫米松、曲安西龍、甲基強(qiáng)的松龍、潑尼松龍、潑尼松的皮質(zhì)類固醇；包括孟魯司特、扎魯司特和齊留通的白三烯調(diào)節(jié)劑；包括色甘酸和奈多羅米的肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑；包括茶堿的甲基黃嘌呤；包括異丙托銨和沙丁胺醇、氟地松和沙美特羅、糖皮質(zhì)激素類固醇、布地奈德和福莫特羅的聯(lián)合用藥；包括羥嗪、苯海拉明、氯雷他定、西替利嗪和氫化可的松的抗組胺藥；包括他克莫司和吡美莫司的免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)藥；環(huán)孢霉素；硫唑嘌呤；嗎替麥考酚酯；以及它們的組合。在某些方面，所述一種附加治療劑選自抗微生物劑、抗真菌劑和抗生素（例如，環(huán)孢素、透明質(zhì)酸、羧甲纖維素、聚乙二醇、葡聚糖和羥丙纖維素、鈉和鈣、鈉和聚維酮、羥丙甲纖維素、卡波姆、阿米卡星、慶大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、鏈霉素、妥布霉素、巴龍霉素、格爾德霉素、除莠霉素、氯碳頭孢、厄他培南、亞胺培南/西司他丁、美羅培南、頭孢羥氨芐、頭孢唑林、頭孢噻吩/噻孢霉素、頭孢氨芐、頭孢克洛、頭孢孟多、頭孢西丁、頭孢呋辛、頭孢克肟、頭孢地尼、頭孢托侖、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢泊肟、頭孢他啶、頭孢布坦、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢吡肟、替考拉寧、萬古霉素、阿奇霉素、克拉霉素、地紅霉素、紅霉素、羅紅霉素、醋竹桃霉素、泰利霉素、奇放線菌素、氨曲南、阿莫西林、氨芐青霉素、阿洛西林、羧芐西林、鄰氯青霉素、雙氯青霉素、氟氯西林、美洛西林、萘夫西林、青霉素、哌拉西林、替卡西林、桿菌肽、粘菌素、多粘菌素B、環(huán)丙沙星、依諾沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、曲伐沙星、磺胺米隆、百浪多息、磺胺醋酰、磺胺甲二唑、對氨基苯磺酰胺、硫氮磺胺吡啶、磺胺異噁唑、甲氧芐啶、甲氧芐啶-磺胺甲基異噁唑、地美環(huán)素、強(qiáng)力霉素、米諾環(huán)素、氧四環(huán)素、四環(huán)素、胂凡納明、氯四環(huán)素、克林霉素、林可霉素、乙胺丁醇、磷霉素、夫西地酸、呋喃唑酮、異煙肼、利奈唑胺、甲硝唑、莫匹羅星、呋喃妥英、平板霉素、吡嗪酰胺、奎奴普丁/達(dá)福普汀、利福平/利福平、替硝唑、咪康唑、酮康唑、克霉唑、益康唑、聯(lián)苯芐唑、布康唑、芬替康唑、異康唑、奧昔康唑、絲他康唑、硫康唑、噻康唑、氟康唑、伊曲康唑、艾沙康唑、雷夫康唑、泊沙康唑、伏立康唑、特康唑、特比萘芬、阿莫羅芬、奈替芬、布替萘芬、阿尼芬凈、卡泊芬凈、米卡芬凈、環(huán)吡酮、氟胞嘧啶、灰黃霉素、龍膽紫、鹵普羅近、托萘酯、十一碳烯酸，以及它們的組合），以及抗病毒劑（如阿昔洛韋、二十二醇）。附加方面提供用于刺激毛發(fā)生長、再生或色素沉著的方法，包括向?qū)ζ溆行枰氖茉囌呤┯米阋源碳っl(fā)生長、再生和色素沉著中的至少一者的量的CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑。某些方面包括施用CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑，施用方式和量足以相對于或以成體毛囊干細(xì)胞的對稱分裂為代價(jià)增加不對稱更新分裂數(shù)量，其中提供毛發(fā)生長、再生和色素沉著中的至少一者。在特定實(shí)施方案中，CBP/β-連環(huán)蛋白拮抗劑的存在量足以調(diào)節(jié)或增加真皮細(xì)胞（如毛乳頭細(xì)胞）中腺苷受體（如選自A1、A2A和A2B的至少一者）的表達(dá)。在某些方面，CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑的存在量足以調(diào)節(jié)或增加毛乳頭細(xì)胞中磺酰脲類受體2B的表達(dá)。在刺激毛發(fā)生長的特定實(shí)施方案中，CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑為選自表1的化合物及其鹽的至少一種，或本文所公開的另一種化合物。在某些方面，CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑包括如本文所公開的其烷基和/或脂肪酸酯衍生物。在特定方面，CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑包括ICG-001或如本文所公開的其活性烷基和/或脂肪酸酯衍生物。在某些方面，施用CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑包括局部、齒齦、頰面、皮下以及經(jīng)口施用中的至少一種。某些刺激毛發(fā)生長的實(shí)施方案包括共同施用至少一種其他毛發(fā)生長刺激劑或毛發(fā)脫落預(yù)防劑（如選自米諾地爾、非那雄胺、度他雄胺、比馬前列素和包括氟羅地爾的抗雄激素受體阻滯劑的至少一種）或以其輔助治療。某些方面包括共同施用至少一種抗炎劑或以其輔助治療（例如，至少一種抗炎劑選自：短效β2-激動(dòng)劑、長效β2-激動(dòng)劑、抗膽堿能劑、皮質(zhì)類固醇、全身性皮質(zhì)類固醇、肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑、白三烯調(diào)節(jié)劑、甲基黃嘌呤、β2-激動(dòng)劑、沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇、吡布特羅、阿福特羅、福莫特羅、沙美特羅，包括異丙托銨和噻托溴銨的抗膽堿能劑；包括倍氯米松、布地奈德、氟尼縮松、氟地松、莫米松、曲安西龍、甲基強(qiáng)的松龍、潑尼松龍、潑尼松的皮質(zhì)類固醇；包括孟魯司特、扎魯司特和齊留通的白三烯調(diào)節(jié)劑；包括色甘酸和奈多羅米的肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑；包括茶堿的甲基黃嘌呤；包括異丙托銨和沙丁胺醇、氟地松和沙美特羅、糖皮質(zhì)激素類固醇、布地奈德和福莫特羅的聯(lián)合用藥；包括羥嗪、苯海拉明、氯雷他定、西替利嗪和氫化可的松的抗組胺藥；包括他克莫司和吡美莫司的免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)藥；環(huán)孢霉素；硫唑嘌呤；嗎替麥考酚酯；以及它們的組合）。本發(fā)明的其他方面提供用于增加真皮細(xì)胞中腺苷受體的表達(dá)的方法，包括向?qū)ζ溆行枰氖茉囌呤┯靡欢康腃BP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑，該量足以增加真皮細(xì)胞、優(yōu)選毛乳頭細(xì)胞中腺苷受體（如選自A1、A2A和A2B的至少一者）的表達(dá)。在所述方法的某些方面，CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑的存在量足以調(diào)節(jié)或增加毛乳頭細(xì)胞中磺酰脲類受體2B的表達(dá)。在用于增加真皮細(xì)胞中腺苷受體的表達(dá)的特定實(shí)施方案中，CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑為選自表1的化合物及其鹽中的至少一者，或本文所公開的另一種化合物。在某些方面，CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑包括如本文所公開的其烷基和/或脂肪酸酯衍生物。在特定方面，CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑包括ICG-001或如本文所公開的其活性烷基和/或脂肪酸酯衍生物。在某些方面，施用CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑包括局部、齒齦、頰面、皮下以及經(jīng)口施用中的至少一種。其他方面提供用于治療皮膚病癥或疾病或其至少一種癥狀的方法，包括向?qū)ζ溆行枰氖茉囌呤┯米阋灾委熎つw病癥或疾病或其至少一種癥狀的量的CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑。所述方法的某些方面包括施用CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑，施用方式和量足以相對于或以成體皮膚干細(xì)胞的對稱分裂為代價(jià)增加不對稱更新分裂數(shù)量，其中提供皮膚病癥或疾病及其至少一種癥狀的治療。在特定實(shí)施方案中，皮膚病癥或疾病包括選自以下的至少一種病癥或疾?。簞?chuàng)傷、疤痕、粉刺、曬傷、潛伏性病毒感染（如HSV、HPV）、潰瘍（包括糖尿病性潰瘍）、燒傷（包括曬斑、UVB損傷）、特應(yīng)性皮炎、牛皮癬，以及包括以下方面的老化效應(yīng)：皺紋、色素沉著過度、發(fā)紅、紅斑痤瘡、干燥、裂紋、松弛、彈性損失、變薄、和活力損失。在用于治療皮膚病癥或疾病或其至少一種癥狀的特定實(shí)施方案中，CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑為選自表1的化合物及其鹽中的至少一者，或本文所公開的另一種化合物。在某些方面，CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑包括如本文所公開的其烷基和/或脂肪酸酯衍生物。在特定方面，CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑包括ICG-001或如本文所公開的其活性烷基和/或脂肪酸酯衍生物。在某些方面，施用CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑包括局部、齒齦、頰面、皮下以及經(jīng)口施用中的至少一種。用于治療皮膚病癥或疾病或其至少一種癥狀的某些方面包括共同施用至少一種其他治療劑（如抗炎劑；如類固醇或糖皮質(zhì)激素類固醇等）或以其輔助治療。在特定實(shí)施方案中，所述至少一種抗炎劑選自：短效β2-激動(dòng)劑、長效β2-激動(dòng)劑、抗膽堿能劑、皮質(zhì)類固醇、全身性皮質(zhì)類固醇、肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑、白三烯調(diào)節(jié)劑、甲基黃嘌呤、β2-激動(dòng)劑、沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇、吡布特羅、阿福特羅、福莫特羅、沙美特羅，包括異丙托銨和噻托溴銨的抗膽堿能劑；包括倍氯米松、布地奈德、氟尼縮松、氟地松、莫米松、曲安西龍、甲基強(qiáng)的松龍、潑尼松龍、潑尼松的皮質(zhì)類固醇；包括孟魯司特、扎魯司特和齊留通的白三烯調(diào)節(jié)劑；包括色甘酸和奈多羅米的肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑；包括茶堿的甲基黃嘌呤；包括異丙托銨和沙丁胺醇、氟地松和沙美特羅、糖皮質(zhì)激素類固醇、布地奈德和福莫特羅的聯(lián)合用藥；包括羥嗪、苯海拉明、氯雷他定、西替利嗪和氫化可的松的抗組胺藥；包括他克莫司和吡美莫司的免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)藥；環(huán)孢霉素；硫唑嘌呤；嗎替麥考酚酯；以及它們的組合。在用于治療皮膚病癥或疾病或其至少一種癥狀的方法的附加方面，所述一種附加治療劑選自：抗微生物劑、抗真菌劑和抗生素（例如，環(huán)孢素、透明質(zhì)酸、羧甲纖維素、聚乙二醇、葡聚糖和羥丙纖維素、鈉和鈣、鈉和聚維酮、羥丙甲纖維素、卡波姆、阿米卡星、慶大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、鏈霉素、妥布霉素、巴龍霉素、格爾德霉素、除莠霉素、氯碳頭孢、厄他培南、亞胺培南/西司他丁、美羅培南、頭孢羥氨芐、頭孢唑林、頭孢噻吩/噻孢霉素、頭孢氨芐、頭孢克洛、頭孢孟多、頭孢西丁、頭孢呋辛、頭孢克肟、頭孢地尼、頭孢托侖、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢泊肟、頭孢他啶、頭孢布坦、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢吡肟、替考拉寧、萬古霉素、阿奇霉素、克拉霉素、地紅霉素、紅霉素、羅紅霉素、醋竹桃霉素、泰利霉素、奇放線菌素、氨曲南、阿莫西林、氨芐青霉素、阿洛西林、羧芐西林、鄰氯青霉素、雙氯青霉素、氟氯西林、美洛西林、萘夫西林、青霉素、哌拉西林、替卡西林、桿菌肽、粘菌素、多粘菌素B、環(huán)丙沙星、依諾沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、曲伐沙星、磺胺米隆、百浪多息、磺胺醋酰、磺胺甲二唑、對氨基苯磺酰胺、硫氮磺胺吡啶、磺胺異噁唑、甲氧芐啶、甲氧芐啶-磺胺甲基異噁唑、地美環(huán)素、強(qiáng)力霉素、米諾環(huán)素、氧四環(huán)素、四環(huán)素、胂凡納明、氯四環(huán)素、克林霉素、林可霉素、乙胺丁醇、磷霉素、夫西地酸、呋喃唑酮、異煙肼、利奈唑胺、甲硝唑、莫匹羅星、呋喃妥英、平板霉素、吡嗪酰胺、奎奴普丁/達(dá)福普汀、利福平/利福平、替硝唑、咪康唑、酮康唑、克霉唑、益康唑、聯(lián)苯芐唑、布康唑、芬替康唑、異康唑、奧昔康唑、絲他康唑、硫康唑、噻康唑、氟康唑、伊曲康唑、艾沙康唑、雷夫康唑、泊沙康唑、伏立康唑、特康唑、特比萘芬、阿莫羅芬、奈替芬、布替萘芬、阿尼芬凈、卡泊芬凈、米卡芬凈、環(huán)吡酮、氟胞嘧啶、灰黃霉素、龍膽紫、鹵普羅近、托萘酯、十一碳烯酸，以及它們的組合）。用于治療皮膚病癥或疾病或其至少一種癥狀的方法的特定方面包括治療創(chuàng)傷以減小對表面組織的創(chuàng)傷中的疤痕，其中減小了疤痕，和/或加速表皮或真皮分層。在某些實(shí)施方案中，治療包括增加至少一種細(xì)胞向創(chuàng)傷的細(xì)胞遷移（例如，其中細(xì)胞遷移或增殖類型包括選自以下的至少一種細(xì)胞：角質(zhì)形成細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、表皮細(xì)胞、真皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、肥大細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞）。在特定實(shí)施方案中，治療加速血管或淋巴管的血管生成，和/或增加創(chuàng)傷處的膠原沉積。某些方面包括治療表面組織的創(chuàng)傷，或其選自以下的至少一種創(chuàng)傷類型的癥狀：裂傷、擦傷、破裂、刺傷、化學(xué)、熱或輻射誘導(dǎo)燒傷、割傷、刮傷、切口、水皰、糖尿病性潰瘍、褥瘡或壓力性潰瘍、皮膚移植以及手術(shù)創(chuàng)傷。附加方面包括用于美容治療皮膚病癥或其至少一種癥狀的方法，包括向?qū)ζ溆行枰氖茉囌呤┯米阋悦廊葜委熎つw病癥或其至少一種癥狀的量的CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑。所述方法的某些實(shí)施方案包括施用CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑，施用方式和量足以相對于或以成體皮膚干細(xì)胞的對稱分裂為代價(jià)增加不對稱更新分裂數(shù)量，其中提供皮膚病癥及其至少一種癥狀的美容治療。某些方面包括治療選自以下的至少一種病癥或疾?。喊櫦y、疤痕、色素沉著過度、發(fā)紅、紅斑痤瘡、干燥、裂紋、松弛、彈性損失、變薄、活力損失。在用于美容治療皮膚病癥或其至少一種癥狀的特定實(shí)施方案中，CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑為選自表1的化合物及其鹽中的至少一者，或本文所公開的另一種化合物。在某些方面，CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑包括如本文所公開的其烷基和/或脂肪酸酯衍生物。在特定方面，CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑包括ICG-001或如本文所公開的其活性烷基和/或脂肪酸酯衍生物。在某些方面，施用CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑包括局部、齒齦、頰面、皮下以及經(jīng)口施用中的至少一種。附圖簡述圖1示出了干細(xì)胞的平衡不對稱分裂的示意圖。理想的是，進(jìn)入有絲分裂時(shí)，2個(gè)子細(xì)胞中的一個(gè)將保留在其壁龕中作為干細(xì)胞，而另一個(gè)繼續(xù)首先瞬時(shí)擴(kuò)增，隨后分化以保持組織穩(wěn)態(tài)。圖2示出了連環(huán)蛋白共激活因子調(diào)節(jié)劑(a)ICG-001和(b)IQ-1的結(jié)構(gòu)。圖3示出了差異共激活因子使用的模型。(A)IQ-1拮抗p300與連環(huán)蛋白之間的相互作用，從而強(qiáng)制干細(xì)胞/祖細(xì)胞利用CBP/連環(huán)蛋白驅(qū)動(dòng)的轉(zhuǎn)錄。這導(dǎo)致對稱分裂增加。(B)ICG-001阻斷CBP與連環(huán)蛋白之間的相互作用，從而強(qiáng)制細(xì)胞利用p300/連環(huán)蛋白驅(qū)動(dòng)的轉(zhuǎn)錄。這引發(fā)啟動(dòng)分化過程中所涉及的基因轉(zhuǎn)錄。圖4示出了由于差異共激活因子募集和基因表達(dá)而產(chǎn)生的四個(gè)潛在啟動(dòng)子特異性結(jié)果的圖示。當(dāng)CBP/連環(huán)蛋白相互作用被ICG-001拮抗時(shí)，僅能利用CBP進(jìn)行共激活的基因（如結(jié)腸癌細(xì)胞中的細(xì)胞周期蛋白D1(cyclinD1)）被下調(diào)。自由的基因（如結(jié)腸癌細(xì)胞中的c-myc）在其啟動(dòng)子處利用附加的p300彌補(bǔ)CBP的損耗。p300依賴性基因（如EpB2）通過將p300募集到其啟動(dòng)子而變得具有轉(zhuǎn)錄活性。一些基因（如存活素(survivin)），在CBP失效和轉(zhuǎn)錄減少后，通過p300將抑制性復(fù)合物募集到其啟動(dòng)子，從而進(jìn)一步關(guān)閉基因表達(dá)。圖5示出了負(fù)反饋回路。雖然經(jīng)由CBP/連環(huán)蛋白介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄保持潛能可為默認(rèn)的，但是一些CBP/連環(huán)蛋白調(diào)節(jié)的基因?yàn)樨?fù)反饋回路的部分，用于關(guān)閉通路的CBP/連環(huán)蛋白臂，從而經(jīng)由p300/連環(huán)蛋白臂引發(fā)分化過程。圖6示出了描述維生素A&D（經(jīng)由其相應(yīng)的受體復(fù)合物）與ICG-001之間的機(jī)制重疊和差異的模型。圖7示出了阿爾茨海默病的小鼠模型中的Aβ沉積。申請人利用了AD的五轉(zhuǎn)基因小鼠模型，該模型在6周齡開始時(shí)正常發(fā)生Aβ的大量腦沉積。用(A)ICG-001（50mg/kg/天）或(B)鹽水將這些小鼠處理2個(gè)月。與(B)鹽水對照處理組中的較強(qiáng)Aβ染色相比，(A)ICG-001處理組的頂葉中Aβ染色顯著降低。圖8示出了描繪正常成體干細(xì)胞與癌干細(xì)胞之間在對稱分裂相對于不對稱分裂方面的固有區(qū)別的模型。圖9示出了臨界平衡?？捎绊懤匣^程中連環(huán)蛋白與CBP或p300使用之間的臨界平衡的潛在侵害。圖10示出了干細(xì)胞中二元判定的“漏斗”。無論使用何種信號(hào)通路或受體，干細(xì)胞接收的所有輸入最終都將“漏下”到使用CBP或p300作為連環(huán)蛋白的共激活因子的臨界二元判定。圖11為用長春新堿/地塞米松/L-門冬酰胺酶(VDL)單獨(dú)地或與ICG-001（CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑）聯(lián)合對白血病小鼠模型處理第47天拍攝的照片。圖12為對三只示例性小鼠經(jīng)歷八天時(shí)程后拍攝的一系列照片（左側(cè)創(chuàng)傷用凡士林局部處理，右側(cè)創(chuàng)傷用凡士林與500uMLaura8（CBP/連環(huán)蛋白拮抗劑）處理）。圖13為顯示CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑在脫毛的無毛小鼠模型中的效應(yīng)的照片。左側(cè)小鼠用單獨(dú)的Vaseline（凡士林）處理，而右側(cè)小鼠用Vaseline中的Laura8（ICG-001的月桂酸酯）（CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑）治療。圖14為顯示CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑對如圖13所示無毛小鼠模型中的小鼠的皮膚病理的效應(yīng)的一系列照片。這些照片顯示，在Laura-8（右側(cè)）中形成了新的毛囊，但Vaseline對照（左側(cè)）處理的小鼠則未形成。此外，由于與該毛發(fā)生長缺陷相關(guān)的核輔助抑制因子的缺陷，毛囊隆突對稱增殖，從而形成較大的囊生長。用CBP/連環(huán)蛋白拮抗劑處理導(dǎo)致通過增加不對稱分裂而發(fā)生分化，從而導(dǎo)致新的毛囊形成。圖15為顯示CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑抑制的通路的示意圖。圖16為顯示毛囊及其形成的示意圖。圖17示出了老化小鼠。左側(cè)小鼠為對照，而右側(cè)小鼠接受CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑（局部給予如本文所公開的Laura-8）12個(gè)月（從6月齡到18月齡）。重要的是，這證明了長期施用CBP/連環(huán)蛋白拮抗劑不會(huì)如施用誘導(dǎo)正常干細(xì)胞壁龕中不對稱分裂的試劑所預(yù)期的那樣去除正常干細(xì)胞壁龕，從而維持了正常干細(xì)胞群。圖18示出了如本文所述的人類手術(shù)廢棄皮膚的處理。所有化合物均表現(xiàn)出彈性蛋白和水通道蛋白1的表達(dá)的增加，而Me-ICG-001顯示出在5uM時(shí)比ICG-001或RA都更高的增加。具體實(shí)施方式定義。術(shù)語“CBP蛋白”是指也稱為CREB結(jié)合蛋白的蛋白質(zhì)，其中CREB為“cAMP反應(yīng)元件結(jié)合(cAMP-responseelementbinding)”的縮寫。這種蛋白質(zhì)為本領(lǐng)域所熟知，參見例如Takemaru等，J.CellBiol.149:249-54(2000)和美國專利號(hào)6,063,583。CBP1-111是指蛋白質(zhì)CBP的前111個(gè)氨基酸，如從CBP的N-端識(shí)別。術(shù)語“p300蛋白”是指本領(lǐng)域熟知的蛋白質(zhì)。參見例如Gusterson,R.J.等，J.Biol.Chem.2003年2月28日；278(9):6838-47；An和Roeder，J.Biol.Chem.2003年1月17日；278(3):1504-10；Rebel,V.I.等，ProcNatlAcadSciUSA.2002年11月12日；99(23):14789-94；和美國專利號(hào)5,658,784，以及其中引用的參考文獻(xiàn)。p3001-111是指蛋白質(zhì)p300的前111個(gè)氨基酸，如從p300的N-端識(shí)別。術(shù)語“Wnt通路”是指信號(hào)級(jí)聯(lián)放大，其可以通過Wnt蛋白（分泌性糖蛋白）與卷曲的七次跨膜受體結(jié)合而引發(fā)。該通路為本領(lǐng)域已知的并進(jìn)行了表征，并且是許多論文和綜述的主題（參見例如Huelsken和Behrens，J.CellSci.115:3977-8,2002；Wodarz等，Annu.Rev.CellDev.Biol.14:59-88(1998)；Morin,P.J.，Bioessays21:1021-30(1999)；Moon等，Science296:1644-46(2002)；Oving等，Eur.J.Clin.Invest32:448-57(2002)；Sakanaka等，RecentProg.Horm.Res.55:225-36,2000）。術(shù)語“Wnt通路的活性”是指通路的至少一個(gè)組分的活性。例如，在某些實(shí)施方案中，Wnt通路的活性可以指β-連環(huán)蛋白誘導(dǎo)靶基因表達(dá)的活性。Wnt通路的許多組分是本領(lǐng)域已知的，并且包括但不限于Cerberus(Cer)、FrzB、Dickkopf(DKK)、LRP、異三聚體G蛋白、Dsh、酪蛋白激酶la(CKla)、GSK3β、βTrCP、ACP、軸蛋白(Axin)、CBP、p300、β-連環(huán)蛋白、TCF、Froucho等?！凹せ頦nt通路”的化合物是指當(dāng)存在于具有Wnt通路的系統(tǒng)中時(shí)引起β-連環(huán)蛋白誘導(dǎo)的靶基因表達(dá)的化合物。由β-連環(huán)蛋白誘導(dǎo)表達(dá)的許多靶基因?yàn)楸绢I(lǐng)域已知，并且包括但不限于傳導(dǎo)素(Conductin)、Myc、Twin、細(xì)胞周期蛋白D1、Nkd、Ubx、En-2、PPARd、Xbra、ID2、Siamois、Xnr3、MMP7、TCF-1、存活素等。此類基因還可以稱為“由Wnt/β-連環(huán)蛋白通路靶向的基因”。術(shù)語“選擇性抑制由Wnt/β-連環(huán)蛋白通路靶向的基因的表達(dá)”是指抑制由Wnt/β-連環(huán)蛋白通路靶向的基因子集的表達(dá)，但不抑制由Wnt/β-連環(huán)蛋白通路靶向的其他基因的表達(dá)。雖然不希望受到任何特定機(jī)制的束縛，但本發(fā)明的發(fā)明人推斷，基因表達(dá)的選擇性抑制可以通過中斷β-連環(huán)蛋白與其潛在結(jié)合伴侶中的一些但非全部的相互作用而實(shí)現(xiàn)。I.老化和年齡相關(guān)病癥本發(fā)明的特定方面提供組合物，其包含CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑，用于以干細(xì)胞群中對稱分裂為代價(jià)增加不對稱更新分裂數(shù)量，從而治療老化或老化病癥或疾病，或其至少一種癥狀。根據(jù)特定方面，在成人中干細(xì)胞發(fā)生對稱分化與不對稱分化的決定是重要的細(xì)胞決定過程，其引起與組織平衡/穩(wěn)態(tài)和/或適當(dāng)修復(fù)的能力（如在創(chuàng)傷愈合、血生成、纖維化和骨質(zhì)疏松中）的下降相關(guān)的多種病癥和疾病，并且為通常與老化相關(guān)的關(guān)鍵性潛在問題。令人關(guān)注并且重要的是，不對稱分裂或?qū)ΨQ分裂的決定可能是正常干細(xì)胞與癌干細(xì)胞之間的主要根本性固有區(qū)別?；谏暾埲藢?shí)驗(yàn)室在過去10年主要進(jìn)行的工作（已公布和未公布的數(shù)據(jù)），以下公開內(nèi)容支持在干細(xì)胞的Wnt/連環(huán)蛋白信號(hào)級(jí)聯(lián)放大中對稱分裂與不對稱分裂的重大意義和差異共激活因子使用（如CBP與p300）的作用，以及可對其進(jìn)行藥理學(xué)操縱的方式。成體干細(xì)胞中的對稱分裂與不對稱分裂。就本發(fā)明目的而言，干細(xì)胞為位于特定環(huán)境或壁龕中的細(xì)胞，該細(xì)胞既能保持靜止（即，基本無任何活動(dòng)），又能進(jìn)入細(xì)胞周期并進(jìn)行有絲分裂（即細(xì)胞分裂），從而產(chǎn)生兩個(gè)子細(xì)胞。理想的是，維持不對稱平衡，從而子細(xì)胞中的一個(gè)保持在壁龕中作為干細(xì)胞，而另一個(gè)子細(xì)胞則繼續(xù)進(jìn)行分化過程，從而得到“瞬時(shí)擴(kuò)增群”以維持組織穩(wěn)態(tài)（圖1）。根據(jù)特定方面，并不總是維持兩個(gè)子細(xì)胞之間的這種不對稱命運(yùn)平衡，并且在一些情況下，兩個(gè)子細(xì)胞的歸宿均作為干細(xì)胞，或者均繼續(xù)分化，從而失去其“干性”。根據(jù)特定方面，這種對稱分裂對正常干細(xì)胞群有害。雖然對稱分裂與不對稱分裂在本質(zhì)上是極其簡單的二元判定過程（如計(jì)算機(jī)邏輯中的0/1判定），但壁龕中進(jìn)行有絲分裂的干細(xì)胞必須從其環(huán)境中讀取龐雜的信息陣列（例如，氧水平、營養(yǎng)素水平、光/暗周期即生物周期、生長因子、粘附分子、細(xì)胞/細(xì)胞接觸等）以達(dá)到該最終二元判定。接下來的問題是：壁龕中的干細(xì)胞如何讀取如此大量的信息并將其“滴下”到簡單的分子0/1判定點(diǎn)？申請人的實(shí)驗(yàn)室已在理解該對稱與不對稱二元判定所涉及的各種參與者和回路方面取得了顯著的進(jìn)展。利用通過正向化學(xué)基因組學(xué)方法開發(fā)的一套獨(dú)特的藥理學(xué)工具，申請人現(xiàn)在可操縱和調(diào)節(jié)正常干細(xì)胞/祖細(xì)胞群以及癌干細(xì)胞/祖細(xì)胞群中的這種二元判定。本文的發(fā)現(xiàn)表明，對不對稱分裂或?qū)ΨQ分裂的決定是正常干細(xì)胞與癌干細(xì)胞之間的根本性固有區(qū)別，并且還表明對稱分裂與不對稱分裂之間的平衡的調(diào)節(jié)提供治療老化的方法。藥理學(xué)工具Wnt信號(hào)。申請人的最初目標(biāo)不是開發(fā)用于研究對稱與不對稱的藥理學(xué)工具，而是為了找到抑制異常Wnt通路激活的方法。由于結(jié)腸腺瘤性息肉病(APC)基因或β-連環(huán)蛋白中的突變，大約90%的結(jié)腸癌具有Wnt信號(hào)級(jí)聯(lián)的組成性激活。因此，有創(chuàng)造性的觀念是如果可以拮抗該異常Wnt信號(hào)，就可以提供結(jié)直腸癌的新型治療策略。Wnt信號(hào)級(jí)聯(lián)極其復(fù)雜。Wnt信號(hào)在整個(gè)發(fā)育過程中以及在日常過程中發(fā)揮著重要作用，例如，皮膚和毛發(fā)的維持、腸穩(wěn)態(tài)的維持、造血干細(xì)胞/祖細(xì)胞的調(diào)節(jié)以及造血作用中祖細(xì)胞的譜系定向（即，通常為血液穩(wěn)態(tài)）等(1,2)。人體內(nèi)發(fā)生的其他細(xì)胞替代活動(dòng)，如肝臟代謝周轉(zhuǎn)、神經(jīng)形成等也涉及Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(3-5)。雖然通常一致地認(rèn)為Wnt信號(hào)對于干細(xì)胞生物學(xué)具有重要意義，但是，至于Wnt信號(hào)對增殖和多能性或多潛能性的維持是否重要或者在另一方面對相同干細(xì)胞/祖細(xì)胞的分化是否重要并未達(dá)成共識(shí)，存在大量的爭論。典型的Wnt/信號(hào)（稱為經(jīng)典Wnt信號(hào)或Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)）具有作為其標(biāo)志的一組可溶性細(xì)胞質(zhì)β-連環(huán)蛋白，它們與由核心蛋白軸蛋白、APC、GSK3（糖原合酶激酶3）和CK1-α（酪蛋白激酶1-α）組成的降解復(fù)合物相關(guān)。在不存在Wnt配體的情況下，該復(fù)合物內(nèi)β-連環(huán)蛋白發(fā)生磷?；?，從而靶向其用于泛素化以及后續(xù)被蛋白酶體機(jī)器(6)的破壞。Wnt通路的激活觸發(fā)一系列事件，這些事件干擾β-連環(huán)蛋白的靶向破壞所需的APC/軸蛋白/GSK3復(fù)合物，并因而促進(jìn)細(xì)胞質(zhì)中β-連環(huán)蛋白的穩(wěn)定和積聚。這種細(xì)胞質(zhì)中的積聚與β-連環(huán)蛋白通過尚未完全定確定的機(jī)制轉(zhuǎn)位到核中相一致。在Wnt信號(hào)級(jí)聯(lián)的經(jīng)典定義中，在核中，β-連環(huán)蛋白與轉(zhuǎn)錄因子的TCF/LEF家族成員形成復(fù)合物。為生產(chǎn)轉(zhuǎn)錄活性復(fù)合物，β-連環(huán)蛋白募集轉(zhuǎn)錄共激活因子、cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)-結(jié)合蛋白(CBP)或其緊密相關(guān)的同源物、p300（E1A-結(jié)合蛋白，300-KD）以及基礎(chǔ)轉(zhuǎn)錄機(jī)制的其他組分，從而導(dǎo)致下游靶基因的宿主的表達(dá)(7,8)。申請人的研究還表明，CBP與連環(huán)蛋白家族成員的伴侶關(guān)系不限于β-連環(huán)蛋白。在不存在β-連環(huán)蛋白的情況下，CBP還可與其他連環(huán)蛋白樣分子（如γ-連環(huán)蛋白）形成伴侶(9)。CBP和p300。CBP和p300為約300kd的大蛋白。長久以來它們被視為具有冗余的作用，并且在文獻(xiàn)中被作為一種蛋白和相同的蛋白對待。最近的工作已記述，CBP和p300與數(shù)百種蛋白質(zhì)相互作用，其作用是作為轉(zhuǎn)錄的主要協(xié)調(diào)因子(orchestrator)。盡管它們具有高度的同源性，但累積的證據(jù)顯示，CBP和p300不是冗余的，而是在體外和體內(nèi)均具有明確且獨(dú)特的作用(10-12)。小鼠的定向誘變研究顯示，哺乳動(dòng)物發(fā)育對CBP和p300基因劑量極其敏感。已表明CBP(CBP+/-)定向突變的小鼠雜合子表現(xiàn)出骨骼異常，其中一些類似于相對罕見的遺傳性障礙魯賓斯坦-泰比綜合征(RTS)(13)。p300突變型小鼠的分析表明，p300的基因劑量對于發(fā)育也具有重要意義(14)。引人注意地，CBP雜合子(CBP+/-)和p300雜合子(p300+/-)小鼠胚胎均顯示出類似于基因敲除（p300-/-和CBP-/-）小鼠胚胎的露腦畸形表型(15)。盡管它們具有高度的同源性和類似的表達(dá)模式，但正變得非常明顯的是，CBP和p300在基因調(diào)節(jié)中發(fā)揮著獨(dú)特而不同的作用。申請人最近證實(shí)，CBP和p300在TCF/β-連環(huán)蛋白介導(dǎo)的存活素轉(zhuǎn)錄中具有不同的功能(16,17)。這些結(jié)果與論證CBP和p300在細(xì)胞生長、分化和發(fā)育中的非冗余作用的其他出版物一致(10,14,18,19)。Rebel等(20)使用造血干細(xì)胞(HSC)模型得出結(jié)論：CBP而非p300對于HSC自我更新必不可少，而p300對于正確的造血分化至關(guān)重要。Ugai等(21)發(fā)現(xiàn)，p300而非CBP對于RA誘導(dǎo)的F9分化是絕對必需的。ICG-001。使用小分子二級(jí)結(jié)構(gòu)模板化學(xué)庫的基于細(xì)胞的正向化學(xué)基因組學(xué)篩選識(shí)別了申請人的藥理學(xué)工具(22)。由于基因APC中的突變，SW480結(jié)腸癌細(xì)胞顯示出β-連環(huán)蛋白向核的組成型轉(zhuǎn)位，并因而產(chǎn)生高基底Wnt/連環(huán)蛋白轉(zhuǎn)錄，如通過共有TCF/連環(huán)蛋白熒光素酶報(bào)告基因構(gòu)建體TOPFLASH所評估。使用該報(bào)告基因系統(tǒng)，申請人此前已識(shí)別了化合物ICG-001，其具有3μM的IC50（圖2a）。利用親和色譜法，使用功能獲得/功能喪失策略測定和隨后驗(yàn)證了ICG-001以高親和力（約1nM）特異性結(jié)合到共激活因子CBP，但重要的是，不結(jié)合到其緊密相關(guān)的同源物p300，盡管存在以下事實(shí)：這兩個(gè)共激活因子的同一性高達(dá)93%，且在氨基酸水平上具有甚至更高的同源性(22,23)。緊接著申請人繪制了CBP和β-連環(huán)蛋白之間的結(jié)合域，以及p300和β-連環(huán)蛋白之間的結(jié)合域。β-連環(huán)蛋白的C-端反式激活區(qū)域(647-781)與CBP和p300兩者相同的1-111位氨基酸相互作用(23)。然而，只有CBP與β-連環(huán)蛋白之間的相互作用被ICG-001干擾，而p300/β-連環(huán)蛋白相互作用不受干擾。后續(xù)的結(jié)合和等溫量熱法研究顯示，ICG-001以高親和力（約1nM）選擇性且直接結(jié)合到CBP的N-端。概括地說，申請人的數(shù)據(jù)證實(shí)了CBP和ICG-001之間的直接聯(lián)系，以及ICG-001選擇性破壞CBP/β-連環(huán)蛋白相互作用而不影響p300/β-連環(huán)蛋白相互作用的能力，盡管這兩個(gè)共激活因子之間具有極高程度的同源性。ICG-001提供了能夠特異性并僅選擇性地阻斷CBP的特有氨基末端的獨(dú)特工具，該氨基末端與CBP和連環(huán)蛋白之間的相互作用有關(guān)。由于ICG-001結(jié)合至CBP上的區(qū)域僅限于該特有氨基末端，由此可見該化合物影響的下游變化并非全局性的，而是僅限于該CBP區(qū)域控制的功能?？稍诨@球與高爾夫球之間進(jìn)行比擬—當(dāng)將高爾夫球設(shè)置在緊靠籃球上時(shí)，高爾夫球在籃球上覆蓋的表面積并非很大，因此籃球的余下部分不受影響。以相同的方式，ICG-001阻斷CBP的極小區(qū)域，從而使共激活因子上的其他區(qū)域不受影響并且對于與它的其他同源結(jié)合伴侶的相互作用為開放的。IQ-1。除ICG-001之外，針對mES細(xì)胞中多能性的維持，對大型化學(xué)庫的篩選導(dǎo)致識(shí)別了稱為IQ-1的另一種化合物（圖2b）。IQ-1以Wnt依賴性方式維持鼠胚胎干細(xì)胞(mESC)在長期培養(yǎng)中的多能性。隨后，申請人確定，IQ-1結(jié)合至絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶PP2A的PR72/130亞單元。IQ-1結(jié)合至PR72/130通過尚未確定的機(jī)制使共激活蛋白p300在Ser-89處的磷酸化降低。申請人還證實(shí)，p300在Ser-89處的磷酸化增強(qiáng)β-連環(huán)蛋白與p300的結(jié)合親和力。I-Q-1削弱p300與β-連環(huán)蛋白之間的相互作用，從而增加CBP/β-連環(huán)蛋白相互作用(24)。圖3A和B示出了在Wnt/連環(huán)蛋白信號(hào)的背景下ICG-001和IQ-1的靶分子及其相互作用點(diǎn)的圖示。使用這些工具，申請人探究了CBP或p300差異共激活因子使用對連環(huán)蛋白介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄的影響。如果不可能使用經(jīng)典的“敲除”或“敲低”技術(shù)實(shí)現(xiàn)，這將非常困難，因?yàn)镃BP和p300與大量（至少400種）除β-連環(huán)蛋白之外的伴侶相互作用(25)。CBP或p300的基因缺失具有影響許多不同轉(zhuǎn)錄因子的復(fù)雜后果。這強(qiáng)調(diào)了正向化性遺傳學(xué)方法（如果適當(dāng)利用）的重要性(22)。增殖和分化中的Wnt信號(hào)Wnt信號(hào)在整個(gè)發(fā)育過程中發(fā)揮著重要作用。雖然幾乎一致認(rèn)為Wnt/連環(huán)蛋白信號(hào)在干細(xì)胞生物學(xué)中具有重要意義，但對于Wnt信號(hào)對增殖和潛能（多能性或多潛能性）的維持或干細(xì)胞/祖細(xì)胞的分化是否重要并未達(dá)成共識(shí)。已證實(shí)Wnt/連環(huán)蛋白信號(hào)可維持ES細(xì)胞的多能性(24,26)，并且最近已證實(shí)了β-連環(huán)蛋白以TCF依賴性方式維持關(guān)鍵多能性轉(zhuǎn)錄因子Oct4的表達(dá)的重要作用(27)。已顯示W(wǎng)nt/連環(huán)蛋白信號(hào)可增加神經(jīng)元干細(xì)胞/祖細(xì)胞增殖。然而，Wnt/連環(huán)蛋白信號(hào)也是ES細(xì)胞的神經(jīng)分化所必需的，已報(bào)導(dǎo)神經(jīng)嵴干細(xì)胞和Wnt3a中的命運(yùn)決定可通過抑制神經(jīng)干細(xì)胞維持而促進(jìn)分化成神經(jīng)和星形細(xì)胞譜系(28-30)。通過相同細(xì)胞類型中基本上相同的Wnt來激活Wnt信號(hào)通路而引起的這些顯著不同和差異的反應(yīng)引起了關(guān)于Wnt信號(hào)在維持潛能與誘導(dǎo)分化中的作用的巨大爭論。這也提出了Wnt信號(hào)網(wǎng)絡(luò)如何整合細(xì)胞收到的各種輸入以引出正確協(xié)調(diào)反應(yīng)的問題。直到現(xiàn)在，Wnt/連環(huán)蛋白信號(hào)在控制增殖和分化中的二分行為的基本原理尚不清楚。CBP和p300在Wnt/連環(huán)蛋白信號(hào)中的非冗余作用申請人早前的一項(xiàng)研究顯示，選擇性阻斷兩種蛋白CBP和β-連環(huán)蛋白與ICG-001之間的相互作用導(dǎo)致分差異化程序的引發(fā)。這導(dǎo)致申請人開發(fā)了差異共激活因子使用模型(16,24)。該模型突出共激活因子CBP和p300在Wnt/連環(huán)蛋白信號(hào)級(jí)聯(lián)放大中的不同作用（圖3A和3B）。該模型的重要特征是，決定利用CBP或p300為第一判定，該判定指導(dǎo)細(xì)胞分別引發(fā)增殖/潛能維持或差異化轉(zhuǎn)錄程序。應(yīng)注意的是，接著該第一步驟的是其他表觀遺傳修飾（如組蛋白甲基化/脫甲基化和組蛋白乙?；?脫乙?；龋┮约案郊愚D(zhuǎn)錄因子的募集，以用于瞬時(shí)擴(kuò)增群和/或譜系定向的后續(xù)擴(kuò)增（Wend等，manuscriptunderrevisionCancerCell，Ma等，Oncogene2005）。換句話講，連環(huán)蛋白與p300或CBP形成伴侶的第一步驟并非全部和終結(jié)而是引發(fā)過程，緊接著該第一步驟的是根椐細(xì)胞潛能的水平、譜系和環(huán)境引入其他內(nèi)源蛋白、共激活因子、酶（如組蛋白脫乙?；浮NA甲基轉(zhuǎn)移酶等）以及轉(zhuǎn)錄因子。該模型假定CBP/連環(huán)蛋白介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄對于干細(xì)胞/祖細(xì)胞維持和增殖至關(guān)重要，而p300/連環(huán)蛋白的使用則介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄程序，其引發(fā)分化和細(xì)胞潛能的降低。決定利用CBP/連環(huán)蛋白或p300/連環(huán)蛋白驅(qū)動(dòng)的轉(zhuǎn)錄似乎是極其基礎(chǔ)的事件，因?yàn)槠渖踔猎诘谝患?xì)胞潛能決定點(diǎn)處已至關(guān)重要。最早的分化事件并因此產(chǎn)生的哺乳動(dòng)物中的第一不對稱分裂，發(fā)生在8細(xì)胞階段的植入前胚胎中，從而形成兩個(gè)不同細(xì)胞群：滋養(yǎng)外胚層(TE)和內(nèi)細(xì)胞團(tuán)(ICM)。在該點(diǎn)之前，所有細(xì)胞分裂似乎是對稱的，并且所有細(xì)胞基本上等效并且多能的。ICM內(nèi)的細(xì)胞被視作具有多能性，因?yàn)樗鼈儗⑿纬扇咳齻€(gè)胚層的組分以及有助于胚外內(nèi)胚層和中胚層的細(xì)胞。在另一方面，TE外層對任何胚胎組織均無幫助，而是產(chǎn)生胚外外胚層并且可分化為多種滋養(yǎng)層細(xì)胞類型。申請人已證實(shí)，即使在該最早和爭論性最重要的細(xì)胞決定點(diǎn)，ICM和TE之間的選擇仍由連環(huán)蛋白對差異共激活因子的使用而控制：即CBP/連環(huán)蛋白為維持ICM和Oct4表達(dá)所必需，而使用p300/連環(huán)蛋白則引發(fā)Cdx2陽性滋養(yǎng)外胚層的形成(31)。根據(jù)本發(fā)明的特定方面，通過所有成體干細(xì)胞譜系在生物體的整個(gè)生命過程中進(jìn)行該第一對稱與不對稱分化期間發(fā)生的基礎(chǔ)決定過程。通過使用IQ-1阻斷p300與連環(huán)蛋白之間的相互作用將強(qiáng)制（例如）小鼠ES細(xì)胞利用CBP作為其共激活因子，并因而促進(jìn)CBP/連環(huán)蛋白驅(qū)動(dòng)的多能性和長期擴(kuò)增的維持，并且即使在不存在白血病抑制因子(LIF)的情況下仍防止自發(fā)分化。相似地，敲除mES細(xì)胞中的p300可防止從培養(yǎng)基中移除LIF時(shí)的自發(fā)分化(31)。通過人類ES細(xì)胞，也獲得了在選擇性拮抗p300/連環(huán)蛋白相互作用時(shí)的類似結(jié)果（32；HasegawaK等，（論文已接受）StemCellsTranslationMedicine2011）。通過ICG-001阻斷CBP/連環(huán)蛋白相互作用可防止多能性誘導(dǎo)，而選擇性拮抗p300/連環(huán)蛋白相互作用可增強(qiáng)再編程（33；本申請人未公布的數(shù)據(jù)）。這些結(jié)果均符合申請人的模型，其中一些連環(huán)蛋白轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因（如Oct4、存活素）僅利用CBP作為其共激活因子，同時(shí)其他基因（如Cdx2）則選擇性利用p300進(jìn)行轉(zhuǎn)錄共激活，而另外的連環(huán)蛋白調(diào)節(jié)基因啟動(dòng)子為自由的，并且可利用CBP或p300任一者進(jìn)行有成效的轉(zhuǎn)錄(17)。CBP/連環(huán)蛋白對Wnt靶基因的拮抗效應(yīng)具有高度的啟動(dòng)子特異性。用ICG-001處理結(jié)直腸癌細(xì)胞，從而干擾CBP/連環(huán)蛋白相互作用，然后使用染色質(zhì)免疫沉淀測定法(ChIP)（一種允許確定何種蛋白質(zhì)與特定啟動(dòng)子相關(guān)的技術(shù)）檢查若干Wnt/β-連環(huán)蛋白調(diào)節(jié)的靶基因的啟動(dòng)子區(qū)域的共激活因子占有率。在細(xì)胞周期蛋白D1啟動(dòng)子處，申請人觀察到CBP的失效、信息的減少以及無p300募集(23)。在c-myc啟動(dòng)子處，申請人觀察到CBP的失效、信息的輕微減少以及p300占有率增加，而在存活素啟動(dòng)子處，申請人也觀察到信息的減少以及CBP的失效。然而令人關(guān)注的是，在存活素啟動(dòng)子處，申請人發(fā)現(xiàn)p300募集與另外的與轉(zhuǎn)錄抑制相關(guān)的蛋白質(zhì)一起增加，并且在ICG-001處理后存活素信息相應(yīng)減少(17)（圖4）。簡而言之，這些結(jié)果確認(rèn)，一些Wnt/連環(huán)蛋白調(diào)節(jié)的基因（如存活素）僅利用CBP作為其用于轉(zhuǎn)錄的共激活因子，而其他基因啟動(dòng)子為自由的，并可利用CBP或p300任一者進(jìn)行有成效的轉(zhuǎn)錄。此外，存在選擇性利用p300進(jìn)行轉(zhuǎn)錄共激活的其他Wnt/連環(huán)蛋白調(diào)節(jié)的基因。該差異共激活因子使用的一個(gè)令人關(guān)注的實(shí)例涉及基因EphB2（一種已知的Wnt/TCF/β-連環(huán)蛋白靶基因）的表達(dá)。由于幾乎90%的結(jié)腸癌均具有較高的異常Wnt/TCF/β-連環(huán)蛋白激活，這似乎意味著EpHB2表達(dá)將隨著結(jié)腸癌疾病的進(jìn)展而增加。然而，情況并非如此，因?yàn)镋phB2表達(dá)在晚期結(jié)直腸癌中通常喪失(34)。此外，與常規(guī)腺瘤相對，攜帶有缺陷APC抑癌基因的Min小鼠中的EphB2破壞將導(dǎo)致高侵襲性癌。曾被稱為“難題”的即結(jié)腸癌（一種標(biāo)志為Wnt/連環(huán)蛋白信號(hào)異常增加的疾?。┲械闹苯覹nt靶基因消失通過以下事實(shí)相對容易地予以解釋：EphB2的表達(dá)為p300/β-連環(huán)蛋白依賴性的，并且隨著結(jié)腸癌的疾病進(jìn)展，至于Wnt/連環(huán)蛋白信號(hào)，對共激活因子CBP使用的偏倚增大。在這種情況下，通過使用ICG-001拮抗CBP/連環(huán)蛋白相互作用，將強(qiáng)制結(jié)腸癌細(xì)胞利用p300作為其用于Wnt/連環(huán)蛋白信號(hào)的共激活因子，從而增加EphB2的表達(dá)(35)。該模型的增加的復(fù)雜程度在于，雖然通過CBP/連環(huán)蛋白臂調(diào)節(jié)的基因表達(dá)盒的子集對于維持潛能和增殖至關(guān)重要（如Oct4、存活素等），但以這種方式調(diào)節(jié)的其他基因（如hNkd和軸蛋白2(axin2)）事實(shí)上為級(jí)聯(lián)的CBP/連環(huán)蛋白臂的負(fù)調(diào)節(jié)因子(36,37)。這種類型的負(fù)反饋臂固有地具有重大的意義。假定CBP/連環(huán)蛋白臂的潛能和激活為默認(rèn)通路，在某一點(diǎn)，為了繼續(xù)進(jìn)行發(fā)育，必須停止增殖，退出細(xì)胞周期對稱分裂以及引發(fā)分化過程（圖5）。令人關(guān)注的是，在許多腫瘤類型中，通常通過DNA甲基化使軸蛋白2表達(dá)沉默。申請人的工作體現(xiàn)的另一個(gè)特征在于，Wnt/CBP/連環(huán)蛋白或Wnt/p300/連環(huán)蛋白介導(dǎo)的信號(hào)并非僅僅是TCF依賴性的。除了TCF/LEF之外，還已知連環(huán)蛋白（β或γ）與大量轉(zhuǎn)錄因子形成伴侶，包括核受體家族的成員、Smad、Foxo等(38-40)。就這一點(diǎn)而言，使用TopFlash（報(bào)告基因構(gòu)建體，具有多個(gè)驅(qū)動(dòng)熒光素酶報(bào)告基因的TCF結(jié)合元件）作為Wnt信號(hào)的必要功能讀出并不準(zhǔn)確，并且此外，低估了核連環(huán)蛋白的總體轉(zhuǎn)錄作用。即使在不存在任何TopFlash活性的情況下，核β-連環(huán)蛋白仍可通過與除TCF家族成員之外的TF（如FOXO蛋白）形成伴侶而具有轉(zhuǎn)錄活性，因?yàn)門CF明顯不是核連環(huán)蛋白的唯一轉(zhuǎn)錄相關(guān)結(jié)合伴侶。例如，雖然對關(guān)于Wnt信號(hào)在乳腺癌中的作用的了解不甚全面，但其重要性和意義在過去5年中一直是許多報(bào)告的主題(41)。在人類乳腺癌中，有許多關(guān)于Wnt信號(hào)通路的負(fù)調(diào)節(jié)因子失活的報(bào)告。在50%的導(dǎo)管型乳腺癌中，散亂蛋白(Dsh)（一種下游激活因子）得以擴(kuò)增并上調(diào)[42]。在人類乳腺癌中，卷曲相關(guān)蛋白1(FRP1/FRZB)（一種分泌的Wnt抑制劑）通常缺失。在大約80%的惡性乳腺癌中，F(xiàn)rp1表達(dá)受到抑制或不存在，使其成為乳腺癌中最通常的改變之一(43)。軸蛋白在乳腺癌中表現(xiàn)出頻繁的雜合性丟失(LOH)，并且還在乳腺癌中下調(diào)(44,45)。這兩者均為經(jīng)典Wnt信號(hào)通路的負(fù)調(diào)節(jié)因子。盡管Wnt信號(hào)在乳腺癌中明確地發(fā)揮著重要作用這一事實(shí)，但在乳腺癌細(xì)胞中基本上無TopFlash活性。增加圍繞該領(lǐng)域（尤其是關(guān)于β-連環(huán)蛋白的基因缺失的用途）的爭論的另一個(gè)問題是，其他連環(huán)蛋白（如γ-連環(huán)蛋白/斑珠蛋白）對β-連環(huán)蛋白的喪失進(jìn)行至少部分地轉(zhuǎn)錄性補(bǔ)償?shù)哪芰?。即使是?γ雙敲除小鼠仍表現(xiàn)出Wnt信號(hào)，其至少在一些組織/器官中具有功能(9,46)。另外，β-連環(huán)蛋白在粘附連接處的細(xì)胞-細(xì)胞相互作用中發(fā)揮著重要作用。因此，β-連環(huán)蛋白的缺失可影響其轉(zhuǎn)錄作用及其在細(xì)胞-細(xì)胞相互作用中的作用。增加與Wnt/連環(huán)蛋白信號(hào)相關(guān)復(fù)雜性的還有，除Wnt信號(hào)級(jí)聯(lián)放大之外還存在多個(gè)可增加β-連環(huán)蛋白的核轉(zhuǎn)位的機(jī)制/通路，包括許多生長因子（TGFβ、EGF、HGF等）、激酶（如Src、bcr-abl）以及粘附分子（如E-鈣粘蛋白）失活（FrontBiosci.2008年5月1日；13:3975-85.MicroenvironmentalregulationofE-cadherin-mediatedadherensjunctions.GiehlK,MenkeA.）。最后，雖然核連環(huán)蛋白對轉(zhuǎn)錄具有明確的重要作用，但絕對水平可能不具有該作用。相反，轉(zhuǎn)錄競爭性連環(huán)蛋白的量及其在有限量的兩種共激活因子（CBP和p300）之間的使用選擇或平衡，是細(xì)胞作出對稱或不對稱分裂決定的終極決定因素。（35以及RingA等在ASCO2011的海報(bào)展示）。概括地說，已證實(shí)選擇性藥理學(xué)工具ICG-001和IQ-1對申請人的研究極具價(jià)值。根據(jù)本發(fā)明的特定方面，使用這些工具與更傳統(tǒng)的敲除或敲低結(jié)合，申請人已證實(shí)，增加的CBP/連環(huán)蛋白介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄與對稱分裂相關(guān)，而p300/連環(huán)蛋白介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄對引發(fā)嚙齒類動(dòng)物和人類中大量干細(xì)胞和祖細(xì)胞分化至關(guān)重要。選擇性CBP/連環(huán)蛋白拮抗劑：是否存在天然類似物？由于對全反式視黃酸(ATRA)（維生素A的衍生物）的敏感性，急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)是獨(dú)特的骨髓性白血病。用ATRA治療將NCOR-HDACL復(fù)合物從RAR分離，并且通過靶向致癌轉(zhuǎn)錄因子及其異常作用使未成熟的白血病早幼粒細(xì)胞DNA轉(zhuǎn)錄并分化為成熟的粒細(xì)胞。與大多數(shù)其他化學(xué)治療劑不同，ATRA并不直接殺死惡性腫瘤細(xì)胞，而是誘導(dǎo)它們分化。大量科學(xué)研究還研究了維生素D在防治癌癥（包括結(jié)腸癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌和皮膚癌）中的可能作用。令人關(guān)注的是，ATRA和維生素D均可在一些環(huán)境（如結(jié)直腸癌細(xì)胞）中通過其相應(yīng)的轉(zhuǎn)錄復(fù)合物（RAR/RXR和VDR/RXR）拮抗異常的Wnt信號(hào)。然而，也存在通過例如ATRA和Wnt對基因表達(dá)激活的協(xié)同效應(yīng)的報(bào)告(47)。令人關(guān)注的是，CBP和p300的氨基末端的LXXLL序列可募集這些以及其他核受體信號(hào)復(fù)合物（如ER、AR和PPAR）。這是這些共激活蛋白（即CBP和p300）與連環(huán)蛋白（β和γ兩者）形成伴侶的相同區(qū)域，并且CBP/連環(huán)蛋白拮抗劑（如ICG-001）也結(jié)合到該區(qū)域。這些核受體配體對干細(xì)胞群具有許多相同的差異效應(yīng)，而申請人已通過特異性CBP/連環(huán)蛋白拮抗劑觀察到了這些效應(yīng)。雖然維生素A和D在發(fā)育過程中均為必需的，并且在成年中具有許多有益的健康效果，但兩者在高含量時(shí)均可產(chǎn)生畸形。因此，在小鼠發(fā)育的研究過程中最令人意外的發(fā)現(xiàn)之一也許是，用ICG-001選擇性拮抗CBP/連環(huán)蛋白相互作用（即使在非常高的含量下）似乎非常安全并且顯然不具有有害影響。由基本上從懷孕（約E0.5）至分娩（約E20）的整個(gè)孕期局部用高劑量的ICG-001(0.5M)處理的母鼠生產(chǎn)的小鼠在6周齡時(shí)相對于其同窩對照表現(xiàn)出正常的體重和大小，并且可繁殖后代，證明了ICG-001對胚細(xì)胞群無有害影響。這與選擇性拮抗子宮內(nèi)p300/連環(huán)蛋白相互作用形成鮮明對比，后者導(dǎo)致所研究的幾乎每個(gè)器官系統(tǒng)中（即，脈管系統(tǒng)、心、肺、CNS、四肢等）的顯著發(fā)育缺陷（Kahn，未公布）。根據(jù)上述數(shù)據(jù)，申請人提出，類似維生素A(ATRA)和維生素D的物質(zhì)是在一定程度上表現(xiàn)為類似申請人的小分子CBP/連環(huán)蛋白拮抗劑的天然存在的分子。它們可通過經(jīng)由其核受體復(fù)合物（即分別為RAR/RXR和VDR/RXR）結(jié)合到CBP來拮抗CBP/連環(huán)蛋白相互作用。然而，并且非常重要的是，存在若干重大的差異。CBP/連環(huán)蛋白拮抗劑為直接（即，它們直接結(jié)合到CBP并且不需要任何輔助受體，輔助受體在癌癥中通常減少或沉默/喪失）并且是單純的CBP拮抗劑。此外，它們允許隨機(jī)分化（即不確定的），然而維生素A或D在拮抗CBP/連環(huán)蛋白相互作用之后，可能通過其譜系偏倚激動(dòng)特性，在高劑量下對胚胎發(fā)育具有有害影響（圖6）。CBP/連環(huán)蛋白拮抗劑的治療應(yīng)用癌癥。Wnt信號(hào)在結(jié)直腸癌中的重要性是無可置辯的。申請人對ICG-001治療效用的研究以結(jié)腸癌開始因此是很自然的事。申請人已證實(shí)該化合物下調(diào)存活素。存活素是在癌癥中普遍上調(diào)的第四大轉(zhuǎn)錄本，并為半胱天冬酶激活的已知抑制劑，還在胞質(zhì)分裂中具有重要意義。在存活素抑制之后增強(qiáng)的半胱天冬酶激活在結(jié)直腸癌細(xì)胞但不在正常結(jié)腸上皮細(xì)胞的選擇性細(xì)胞毒性中已經(jīng)證明。在活體內(nèi)，ICG-001在以下兩個(gè)方面均有效：Min小鼠減少息肉，以及結(jié)腸癌的裸小鼠SW620異種移植模型減弱腫瘤生長(23)。根據(jù)本發(fā)明的特定方面，正常成年成體干細(xì)胞/組織干細(xì)胞與癌干細(xì)胞(CSC)之間的相似性表明調(diào)節(jié)成體干細(xì)胞維持中涉及到的信號(hào)通路（如Wnt、Hedgehog和Notch）也涉及在CSC的調(diào)節(jié)中(48-50)。這些相同通路的異常調(diào)節(jié)導(dǎo)致相同組織中的贅生性增殖。在過去數(shù)年間，已有越來越多的證據(jù)表明在白血病、乳腺癌、肺癌、腦瘤、結(jié)腸癌、前列腺癌和胰腺癌中存在癌干細(xì)胞。這些癌干細(xì)胞具有相似的標(biāo)記物和對成體干細(xì)胞或組織干細(xì)胞的細(xì)胞行為。據(jù)信，CSC是復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的原因。在腫瘤內(nèi)，塊體由藥敏/分化細(xì)胞構(gòu)成，并且CSC通常只占腫瘤內(nèi)的小百分比。當(dāng)前的療法設(shè)計(jì)為殺死藥敏/分化細(xì)胞的塊體但非CSC，其仍至少部分地由耐多藥基因保護(hù)，從而導(dǎo)致復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。最近，在許多CSC類型中，申請人已能夠證實(shí)通過用ICG-001選擇性抑制CBP與連環(huán)蛋白之間的相互作用，可強(qiáng)制癌干細(xì)胞分化成與腫瘤細(xì)胞群的塊體在表型上看起來相似以及在行為上相似的塊體，從而使它們對標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)有療法敏感。在本公開的背景/范圍內(nèi)，申請人將簡要地強(qiáng)調(diào)申請人的一些發(fā)現(xiàn)。乳腺癌。已通過包括上皮特異性抗原/上皮細(xì)胞粘附分子(ESA/EpCAM)的各種表型標(biāo)記物、CD44、排斥Hoechst染料（側(cè)群(SP)）、乙醛脫氫酶陽性(ALDH)以及不存在細(xì)胞表面抗原CD24和譜系特異性標(biāo)記物識(shí)別的乳腺癌干細(xì)胞可通過少至200個(gè)的細(xì)胞在動(dòng)物中形成腫瘤，然后進(jìn)行再現(xiàn)原始腫瘤異質(zhì)性的生長和分化。包括Wnt、Notch和Hedgehog的多種發(fā)育通路已知可調(diào)節(jié)這些干細(xì)胞的自我更新。這些通路中每一種的變化可在動(dòng)物模型中產(chǎn)生乳腺癌并已經(jīng)涉及人類乳腺癌發(fā)生。然而，調(diào)控這些通路的藥理學(xué)方法已因相關(guān)網(wǎng)絡(luò)的多功能和差異性質(zhì)復(fù)雜化，如通過早前Notch通路抑制的結(jié)果所表明，其中觀察到了正常成熟和分化中的異常。三陰性乳腺癌（ER、PR和Her2陰性）(TNBC)是尤其具有侵襲性的亞型，具有較高的復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)，較高的器官轉(zhuǎn)移傾向以及不存在針對激素和HER2受體的靶向治療選項(xiàng)。TNBC如通過刻板的“基底”基因表達(dá)模式所證實(shí)在生物學(xué)上不同，并且涉及BRCA-1突變的大部分乳腺癌病例也落在該亞組的范圍內(nèi)。TNBC分類非常接近于通過與乳腺導(dǎo)管上皮干細(xì)胞相似的基因表達(dá)模式定義的乳腺癌基底亞型。在一項(xiàng)190名患者的由三（ER、PR和HER2）陰性以及細(xì)胞角蛋白5/6、EGFR和波形蛋白表達(dá)定義的基底病例研究中，據(jù)發(fā)現(xiàn)，β-連環(huán)蛋白的核聚集（Wnt通路激活的經(jīng)典讀出）在基底病例中富集。此外，這些病例證實(shí)了升高的β-連環(huán)蛋白水平具有更差的預(yù)后并且在非裔美國人患者中更常見。其他研究已相似地表明，β-連環(huán)蛋白的核定位通常在三陰性患者中更常見。三陰性乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-231表現(xiàn)出Wnt調(diào)節(jié)的細(xì)胞表面標(biāo)記物CD24的低表達(dá)，而另一種Wnt調(diào)節(jié)的靶基因CD44則相對高表達(dá)。這種表型CD44hi、CD24lo已與在表現(xiàn)上與乳腺癌干細(xì)胞/腫瘤引發(fā)細(xì)胞群相似的細(xì)胞亞群相關(guān)(51)。令人關(guān)注的是，通過ICG-001拮抗MDA-MB-231細(xì)胞中的CBP/連環(huán)蛋白相互作用顯著增加了24h時(shí)細(xì)胞表面CD24的表達(dá)，但降低了CD44表達(dá)?；旧希ㄟ^使用ICG-001，我們強(qiáng)制連環(huán)蛋白利用共激活因子p300，從而降低Wnt/CBP/連環(huán)蛋白靶基因CD44的表達(dá)，并伴隨Wnt/p300/連環(huán)蛋白靶基因CD24的表達(dá)增加（與上述EphB2難題相似的情形）（RingA等在ASCO2011的海報(bào)展示）。此外，使用ChIP(Identificationofunknowntargetgenesofhumantranscriptionfactorsusingchromatinimmunoprecipitation.WeinmannAS,FarnhamPJ.Methods.2002年1月；26(1):37-47.)，申請人證實(shí)了ICG-001通過選擇性阻斷CBP/連環(huán)蛋白相互作用增加了CD24啟動(dòng)子對p300的募集。通過ICG-001阻斷CBP/連環(huán)蛋白相互作用還顯著降低側(cè)群(SP)和ALDH活性，它們兩者均更通常地與干細(xì)胞/祖細(xì)胞群相關(guān)。除了降低存活素信息水平外，還存在與間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化(MET)的發(fā)生一致的基因表達(dá)譜（即，降低的twist、波形蛋白和S100A4表達(dá)和增加的E-鈣粘蛋白表達(dá)）。最近，有許多論文將上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)與CSC表型相關(guān)聯(lián)(52)。EMT是在發(fā)育和成人中具有重要意義的正常生理過程，例如在創(chuàng)傷愈合中，但在病理生理學(xué)上與腫瘤轉(zhuǎn)移和器官纖維化相關(guān)（參見對纖維化的隨后論述）。具體的CBP/連環(huán)蛋白拮抗劑可在體內(nèi)逆轉(zhuǎn)此異常的EMT（EMT還在皮膚、毛發(fā)脫落等中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，JDermatolSci.2011年1月；61(1):7-13.2010年12月5日電子出版）。上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)不僅在形態(tài)發(fā)生中還在創(chuàng)傷修復(fù)、組織纖維化和癌癥進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用。最近，已經(jīng)詳細(xì)地闡述了該過程的調(diào)節(jié)機(jī)制。EMT可成為治療皮膚潰瘍、纖維化脫發(fā)和惡性皮膚癌（包括鱗狀上皮細(xì)胞癌和黑素瘤）的新治療靶標(biāo)。令人關(guān)注的是，申請人還證實(shí)了通過ICG-001拮抗CBP與連環(huán)蛋白之間的相互作用導(dǎo)致ERα受體的再表達(dá)以及后續(xù)對于抗雌激素藥他莫昔芬的敏化。這些結(jié)果表明，這一策略可在臨床上通過強(qiáng)制分化而消除乳腺癌干細(xì)胞群以及用于誘導(dǎo)三陰性乳腺癌中雌激素受體的再表達(dá)，從而使得它們?yōu)榧に孛舾械模↘ahn，未公布）。慢性骨髓性白血病(CML)。盡管迄今已在用BCR-ABL拮抗劑格列衛(wèi)/伊馬替尼(IM)治療的慢性期CML患者中實(shí)現(xiàn)了極大的臨床成功，但是在晚期患者中的反應(yīng)通常是短暫的，并且患者必定會(huì)發(fā)生疾病進(jìn)展。此外，每年在2%至4%的患者中發(fā)生IM耐性，而IM劑量逐漸升高通常不足以控制疾病。人們已經(jīng)提出了多種促使酪氨酸激酶抑制劑(TKI)耐性的機(jī)理，包括靜止CML干細(xì)胞由于BCR-ABL的低表達(dá)而對TKI不敏感，以及出現(xiàn)與升高核連環(huán)蛋白水平（增強(qiáng)的Wnt/連環(huán)蛋白轉(zhuǎn)錄的標(biāo)志）相關(guān)的耐藥白血病克隆。令人關(guān)注的是，許多Wnt信號(hào)相關(guān)基因在CML中上調(diào)，尤其是與疾病進(jìn)展相關(guān)的基因(53)。Wnt信號(hào)級(jí)聯(lián)的負(fù)調(diào)節(jié)因子的表觀遺傳沉默也通常與白血病（包括CML）相關(guān)。最近，申請人已證實(shí)了伊馬替尼耐性(IR)CML群表現(xiàn)出與靜息白血病干細(xì)胞群一致的特性，并且證實(shí)了特異性小分子抑制劑ICG-001通過抑制CBP與連環(huán)蛋白（β和γ兩者(9)）之間的相互作用在活體外和活體內(nèi)均誘導(dǎo)IR細(xì)胞的分化。具體地講，使用移植人類CML的高度免疫失能(NOD/SCID/IL2rγ-/-)小鼠模型，申請人證實(shí)了通過用小分子ICG-001特異性抑制CBP與連環(huán)蛋白之間的相互作用，可以消除耐藥白血病干細(xì)胞。重要的是，這可在不存在對正常內(nèi)源性造血作用的有害影響的情況下實(shí)現(xiàn)（即，不損害正常造血干細(xì)胞(HSC)）。用一個(gè)療程（白血病移植后的第13-41天，共28天）的CBP/連環(huán)蛋白拮抗劑與bcr-abl拮抗劑治療的小鼠基本上治愈了白血病，并且與其從未進(jìn)行白血病移植的同窩出生者活得一樣長（約2年）。根據(jù)本發(fā)明的具體方面，具體的CBP/連環(huán)蛋白拮抗可通過強(qiáng)制分化而在對正常內(nèi)源性干細(xì)胞群無有害影響的情況下消除CSC。纖維化。特發(fā)性肺纖維化(IPF)/普通型間質(zhì)性肺炎(UIP)（最常見的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎）是一種特征在于過度成纖維細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)重塑從而導(dǎo)致肺部破壞的毀壞性、進(jìn)行性障礙。目前對于這種普遍致命的疾病尚無有效的療法。新興的范例提出了在IPF發(fā)病中肺泡上皮細(xì)胞損傷和錯(cuò)調(diào)修復(fù)的核心作用。對上皮的損傷據(jù)認(rèn)為會(huì)引發(fā)成纖維細(xì)胞激活和基質(zhì)沉積的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，其在易感宿主中未能解決，因?yàn)樗幱谡?chuàng)傷修復(fù)的過程中。上皮細(xì)胞發(fā)生過度凋亡，而成纖維細(xì)胞不太發(fā)生細(xì)胞凋亡并表現(xiàn)出存活率升高。已研究透徹的博萊霉素誘導(dǎo)的肺損傷模型已廣泛用于研究肺纖維化發(fā)病中所涉及的潛在通路以及用于探索治療方法。盡管存在對人類疾病再現(xiàn)的一些限制，但是在IPF中上調(diào)的許多通路（如TGF-β和Wnt/β-連環(huán)蛋白)也在博萊霉素后上調(diào)。利用轉(zhuǎn)基因BAT-gal小鼠，申請人證實(shí)了在侵害后誘導(dǎo)了肺中Wnt信號(hào)的異常激活。鼻內(nèi)施用博萊霉素導(dǎo)致了BAT-gal轉(zhuǎn)基因小鼠氣道和肺泡上皮中明顯的lacZ表達(dá)，其通過Wnt/β-連環(huán)蛋白/CBP驅(qū)動(dòng)的轉(zhuǎn)錄的特異性抑制劑ICG-001顯著降低。博萊霉素處理還明顯增加了與纖維化、ECM沉積和EMT（如S100A4、MMP-7、CTGF、I和III型膠原、纖粘蛋白和TGF-β1）特異性相關(guān)的許多基因的表達(dá)，其中多種為已知的Wnt/β-連環(huán)蛋白靶基因。ICG-001處理將這些基因的表達(dá)基本上降低到了對照的水平。最近有證據(jù)表明在施用博萊霉素處理后EMT在纖維化中的重要作用。ICG-001顯著降低了小鼠體內(nèi)博萊霉素誘導(dǎo)纖維化模型中和IPF患者體外成纖維細(xì)胞中的S100A4/FSP-1表達(dá)。已表明，S100A4/FSP-1是EMT的標(biāo)志，可代表特點(diǎn)為氣道重塑的疾病中的共同通路。根據(jù)特定方面，通過CBP/β-連環(huán)蛋白拮抗降低S100A4/FSP-1表達(dá)與MET相關(guān)。此外，申請人使用大鼠II型肺上皮細(xì)胞在體外證實(shí)了ICG-001可防止在EMT中通常增加的基因—α-SMA和I型膠原的TGF-β1誘導(dǎo)性上調(diào)。重要的是，無論激活和連環(huán)蛋白向細(xì)胞核轉(zhuǎn)位（i.e.lWnt或TGF-β等）的機(jī)理如何，ICG-001均可選擇性拮抗與EMT相關(guān)的異常轉(zhuǎn)錄CBP/連環(huán)蛋白活性。體內(nèi)ICG-001預(yù)處理顯著減輕了肺纖維化的嚴(yán)重性。存在鮮明的對比，雖然施用地塞米松（1mg/kg/天）持續(xù)10天的相同時(shí)期顯著減少了炎性細(xì)胞浸潤，但是間質(zhì)性和肺泡纖維化不受影響，與之前關(guān)于皮質(zhì)類固醇未能在具有肺纖維增生性障礙的動(dòng)物模型或患者中改善肺纖維化的報(bào)告一致。甚至更重要的是，ICG-001可逆轉(zhuǎn)小鼠模型中已確立的纖維化(54)。阿爾茨海默病。阿爾茨海默病(AD)是老年人中癡呆的最常見形式。AD患者顯示出認(rèn)知、學(xué)習(xí)和記憶的逐漸和層次性降低。這些癥狀與由纖維狀β-淀粉樣(Aβ)肽、含過度磷酸化tau的細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)元纖維纏結(jié)以及神經(jīng)變性構(gòu)成的細(xì)胞外神經(jīng)炎性斑塊的蓄積相關(guān)。雖然已經(jīng)做出了大量的努力將這些看似無關(guān)的現(xiàn)象與AD進(jìn)展相聯(lián)系，但是可能的是，它們是神經(jīng)元穩(wěn)態(tài)和可塑性中共同潛在缺陷的不同表現(xiàn)。早老蛋白-1(PS-1)（其突變與早發(fā)家族性阿爾茨海默病(FAD)相關(guān)）已表明會(huì)與蛋白質(zhì)犰狳家族的成員(包括β-連環(huán)蛋白)發(fā)生相互作用，從而提供了Wnt信號(hào)與AD病理之間的潛在聯(lián)系。然而，PS-1突變對β-連環(huán)蛋白、TCF/β-連環(huán)蛋白信號(hào)并因而對其在AD中潛在作用的影響仍有爭議。申請人已證實(shí)，將FAD突變型PS-1(L286V)引入PC-12細(xì)胞導(dǎo)致TCF/β-連環(huán)蛋白信號(hào)增強(qiáng)，從而導(dǎo)致神經(jīng)突觸生長受到抑制。用ICG-001處理這些突變細(xì)胞通過特異性抑制CBP/β-連環(huán)蛋白介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄而補(bǔ)救這些細(xì)胞中神經(jīng)元分化和神經(jīng)突觸生長中的缺陷。重要的是，神經(jīng)元發(fā)育關(guān)鍵標(biāo)記物（即GAP43）的表達(dá)在用ICG-001處理的突變細(xì)胞中在NGF誘導(dǎo)的分化期間與未處理的細(xì)胞相比顯著增加。令人關(guān)注的是，EpB2表達(dá)如同其在結(jié)直腸癌細(xì)胞中一樣通過用ICG-001拮抗CBP與連環(huán)蛋白之間的相互作用而再次增加。在CNS中，EpB2表達(dá)與軸突導(dǎo)向相關(guān)(16)。此外，最近的研究證實(shí)了據(jù)發(fā)現(xiàn)降低的EpB2表達(dá)隨著AD疾病進(jìn)展而降低，從而促使谷氨酰胺能突觸缺失（與上述結(jié)腸癌相似的情形）。在AD小鼠模型中，增加EpB2表達(dá)對記憶鞏固具有有益效果(55)。在初步體內(nèi)研究中，申請人用ICG-001處理過表達(dá)突變型APP(695)（瑞典(K670N,M671L)、佛羅里達(dá)(I716V)和倫敦(V717I)）和PS-1（M146L和L286V）突變的五轉(zhuǎn)基因小鼠2個(gè)月（第2-4個(gè)月）。這些小鼠在6周齡開始時(shí)正常發(fā)生了Aβ的大量腦沉積。在ICG-001處理組（3只小鼠，50mg/kg/天）中，如通過免疫組織化學(xué)法判定，與鹽水處理的對照相比淀粉樣斑塊的形成顯著減少（圖7）。在這些高度差異化的疾病模型中以及我們尚未討論的其他模型（包括心肌梗塞后、多發(fā)性硬化等）中，拮抗CBP/連環(huán)蛋白相互作用的功效非常使人激動(dòng)。然而，其提出了這樣一個(gè)問題：一種化合物如何可能在如此高度差異化的組織/器官和疾病模型中具有多種有益治療效果。同樣重要的是，CBP/連環(huán)蛋白拮抗劑在多種物種的臨床前評估中經(jīng)證實(shí)極其安全，具體地講對正常內(nèi)源性干細(xì)胞群無任何明顯的有害影響。成體干細(xì)胞和癌干細(xì)胞中的對稱與不對稱分裂部分地基于上述結(jié)果，申請人意識(shí)到CBP/連環(huán)蛋白拮抗劑對癌干細(xì)胞與正常成體干細(xì)胞的差異作用（即，強(qiáng)制分化和消除，與分化增強(qiáng)型修復(fù)而無明顯的去除）顯然為細(xì)胞固有的，而不是由于CBP/連環(huán)蛋白拮抗劑對CSC與正常成體干細(xì)胞的選擇性靶向。根據(jù)特定方面，申請人因此假設(shè)，CBP/連環(huán)蛋白拮抗劑因各種突變（如p53、PTEN）而利用癌干細(xì)胞的固有傾向以不對稱分裂為代價(jià)增加其對稱分裂數(shù)量，而正常內(nèi)源性干細(xì)胞則優(yōu)先地不對稱分裂，其中一個(gè)子細(xì)胞仍留在壁龕中，另一個(gè)則轉(zhuǎn)到生成修復(fù)過程中涉及到的新組織所必需的瞬時(shí)擴(kuò)增細(xì)胞。令人關(guān)注的是，對于對稱分裂是更新的（即維持相同的潛能水平）還是為差異化對稱分裂（即兩個(gè)細(xì)胞都轉(zhuǎn)到潛能更低的狀態(tài)）的選擇似乎分別與CSC與非CSC干細(xì)胞群相關(guān)。根據(jù)特定方面，CBP/連環(huán)蛋白拮抗劑（例如，如本文所公開的ICG-001和其他CBP/β-連環(huán)蛋白拮抗劑）使腫瘤干細(xì)胞群強(qiáng)制發(fā)生差異化對稱分裂，從而最終從它們的壁龕中去除腫瘤干細(xì)胞。形成強(qiáng)烈的對比，根據(jù)特定方面，就正常成體干細(xì)胞而言，CBP/連環(huán)蛋白拮抗劑允許不對稱分裂并且在其中靜止成體干細(xì)胞需要激活以增強(qiáng)修復(fù)的情況下，CBP/連環(huán)蛋白拮抗劑可增強(qiáng)或加速此過程（圖8，上半部分）。這一假設(shè)不易通過使用移植的白血病干細(xì)胞加以檢驗(yàn)，申請人因此轉(zhuǎn)向之前已用于研究對稱與不對稱細(xì)胞分裂的示例性神經(jīng)形成模型。利用申請人的小分子Wnt調(diào)節(jié)劑迅速吸收及透過胎盤屏障，申請人設(shè)計(jì)了一系列實(shí)驗(yàn)在小鼠胚胎發(fā)育過程中研究大腦室管膜區(qū)(VZ)的對稱與不對稱分裂。將定時(shí)懷孕的小鼠用DMSO（媒介物對照）、CBP/連環(huán)蛋白拮抗劑ICG-001或p300/連環(huán)蛋白拮抗劑IQ-1局部處理各種時(shí)期（1至3天）。使用之前所述的方案(56)，研究了VZ的有絲分裂細(xì)胞中的極性相關(guān)蛋白3(Par3)和DNA的定位。Par3對稱分布在對稱分裂和不對稱分裂的細(xì)胞中，而DNA則不對稱分布在2種細(xì)胞中。使用熒光顯微鏡法，可以對對稱分裂或不對稱分裂的有絲分裂細(xì)胞的百分比進(jìn)行定量。例如，在發(fā)育的神經(jīng)性期間（E13.5至14.5）用DMSO處理1天后，申請人發(fā)現(xiàn)了VZ中大約21%的分裂為不對稱的。通過ICG-001拮抗CBP/連環(huán)蛋白相互作用無明顯的影響，相似地產(chǎn)生了大約21%的不對稱分裂。形成強(qiáng)烈的對比，用p300/連環(huán)蛋白拮抗劑IQ-1處理從而增強(qiáng)CBP/連環(huán)蛋白相互作用將不對稱分裂數(shù)量顯著降低到約9%。重要的是，經(jīng)IQ-1處理時(shí)這種不對稱分裂的降低可通過用2倍過量的ICG-001處理救回到基本上對照的水平（即，約21%）。在長期處理時(shí)，可以觀察到甚至進(jìn)一步的對稱與不對稱分裂的差異。例如，用IQ-1處理（即，拮抗p300/連環(huán)蛋白相互作用導(dǎo)致CBP的使用增加）3天(E13.5-16.5)與對照相比將不對稱分裂從31%降到7%。令人關(guān)注的是，據(jù)發(fā)現(xiàn)，在正常神經(jīng)干細(xì)胞中通過IQ-1的p300/連環(huán)蛋白拮抗作用誘導(dǎo)的對稱分裂增加導(dǎo)致了對稱差異化分裂的數(shù)量增加，如通過以下兩方面判定：以VZ為代價(jià)的室管膜下區(qū)(SVZ)中的增加，以及神經(jīng)性差異化分裂的數(shù)量（如通過轉(zhuǎn)基因Tis21報(bào)告小鼠判定）和神經(jīng)元素2（終端有絲分裂標(biāo)記物）陽性細(xì)胞的數(shù)量。該報(bào)告小鼠在已經(jīng)歷神經(jīng)性差異化分裂的細(xì)胞中表達(dá)由Tis21啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)的EGFP?？紤]到在體外IQ-1將增加mES細(xì)胞和心外膜祖細(xì)胞中對稱非差異化分裂的數(shù)量(24,57)，因而這種對稱差異化分裂的增加咋一看來令人驚訝。但回想一下，這與之前在小鼠敲除模型（例如在HSC群與LSC中的PTEN）(58)中觀察到的差異以及它們影響正常干細(xì)胞群（即，過早耗盡）的方式相當(dāng)一致，這大概是由于干細(xì)胞群的對稱差異化分裂增加和消除與腫瘤干細(xì)胞群的轉(zhuǎn)化，而腫瘤干細(xì)胞群的轉(zhuǎn)化則由于對稱非差異化分裂而增加。CSC與正常成體干細(xì)胞中對稱更新與對稱差異化分裂之差異的基本原理上述數(shù)據(jù)清楚地表明以p300/連環(huán)蛋白轉(zhuǎn)錄為代價(jià)增加CBP/連環(huán)蛋白轉(zhuǎn)錄將以不對稱分裂為代價(jià)增加對稱分裂的數(shù)量（在體外和體內(nèi)均如此）。然而，決定對稱分裂是差異化還是非差異化的涉及向細(xì)胞的其他另外的輸入（固有的與非固有的）。此外，在正常成體干細(xì)胞中，看來在體內(nèi)強(qiáng)制對稱分裂的嘗試通常優(yōu)先地不會(huì)導(dǎo)致更新、非差異化分裂的數(shù)量增加并因此增加干細(xì)胞庫，而是導(dǎo)致增強(qiáng)的對稱差異化分裂并因而過早去除成體干細(xì)胞群。此觀察結(jié)果的潛在基本原理回到早在35年以前由Cairns所述的“不朽鏈假說”(59)。簡單地說，干細(xì)胞在其經(jīng)歷有絲分裂時(shí)希望維持DNA的原始未拷貝鏈并將包含多個(gè)復(fù)制錯(cuò)誤的復(fù)制鏈傳遞給子細(xì)胞，而子細(xì)胞將繼續(xù)走向終末分化。以此方式，在生物體整個(gè)生命中得以保持的壁龕中的長期存活干細(xì)胞群中DNA突變的總數(shù)最小化。這似乎是保護(hù)干細(xì)胞群的固有防御機(jī)制，尤其是在長壽命生物體中，并允許組織和器官系統(tǒng)的維持和修復(fù)的長期保真性。形成強(qiáng)烈的對比，轉(zhuǎn)化的干細(xì)胞似乎通過遺傳性或獲得性突變（如p53、PTEN、KRAS等）的組合突破了這一固有保障，并優(yōu)先地經(jīng)歷對稱非差異化分裂，從而通過攜帶DNA突變的細(xì)胞增加干細(xì)胞庫，因而隨著時(shí)間降低基因組穩(wěn)定性以及修復(fù)和維持的保真性。然而，針對正常組織干細(xì)胞對稱更新分裂的這一固有保護(hù)機(jī)制絕不是十分安全的，并可因多種因素而受到破壞，例如遺傳性和獲得性遺傳突變、各種侵害（輻射、感染、飲食外源性化學(xué)物質(zhì)等）、慢性炎癥等，從而隨著老化導(dǎo)致許多成體干細(xì)胞群中干細(xì)胞數(shù)量的觀測值增加。最近以來，也已變得清楚的是，更新與分化（即，維持潛能水平或降低潛能水平）的決定過程/點(diǎn)也是可逆的；誘導(dǎo)多能干(iPS)細(xì)胞最清楚地證實(shí)了這一點(diǎn)，以及對于細(xì)胞轉(zhuǎn)化/永生化的更早工作。這一可塑性需要成為關(guān)于癌干細(xì)胞起源的假設(shè)的考慮因素；即，是衍生自對正常成體干細(xì)胞本身的突變的CSC？還是在更分化（瞬時(shí)擴(kuò)增）的祖細(xì)胞（將祖細(xì)胞再編程為更“像干細(xì)胞”的狀態(tài)）中出現(xiàn)的突變？它們并不是相互排斥的，并且在靶向CSC的治療策略方面基本上只是語義論元。對稱性與不對稱性和老化根據(jù)本發(fā)明的特定方面，隨著我們的年紀(jì)增大，我們身體的穩(wěn)態(tài)和修復(fù)過程的保真性和效率均降低。雖然，在原理上，根據(jù)特定方面這可能是由于驅(qū)動(dòng)穩(wěn)態(tài)和修復(fù)所必需的組織干細(xì)胞群的減少而不是組織干細(xì)胞群（HSC、皮膚/毛發(fā)等）的減少，但是存在成體干細(xì)胞數(shù)量的增加。然而，根據(jù)另外的方面，這些干細(xì)胞作為穩(wěn)態(tài)和修復(fù)過程中的再生工具的“有效性”隨著年齡而降低。令人關(guān)注的是，多種早衰小鼠模型和損傷（即，纖維化增加）后修復(fù)有效性的降低已表明Wnt信號(hào)的增強(qiáng)(60-62)。根據(jù)特定方面，申請人將穩(wěn)態(tài)過程中這種以降低的效率增加干細(xì)胞庫理解為是因?yàn)橐愿杉?xì)胞群（例如成體干細(xì)胞群）中不對稱分裂為代價(jià)增加對稱更新分裂的數(shù)量。根據(jù)另外的方面，這是由于隨著老化以p300/連環(huán)蛋白相互作用/轉(zhuǎn)錄為代價(jià)增加CBP/連環(huán)蛋白相互作用/轉(zhuǎn)錄。這也與以下流行病學(xué)數(shù)據(jù)一致：在50歲以后隨著年齡的增長發(fā)生癌癥、纖維化或神經(jīng)變性的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。根據(jù)特定方面，這種隨著年齡的增長干細(xì)胞對稱與不對稱分裂的增加可因多種因素造成和/或影響，包括遺傳、各種侵害（感染、外源性物質(zhì)、污染物等）、飲食/熱量攝取/代謝、輻射（紫外、X射線），它們相結(jié)合可使CBP/連環(huán)蛋白與p300/連環(huán)蛋白驅(qū)動(dòng)的轉(zhuǎn)錄之間的平衡發(fā)生偏倚，從而導(dǎo)致CBP/連環(huán)蛋白驅(qū)動(dòng)的過程增強(qiáng)以及受影響的成體干細(xì)胞群中對稱與不對稱分裂的增加（圖9）。因此，根據(jù)特定方面，選擇性小分子CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑對于糾正這種偏倚具有顯著的效用，從而提供不對稱與對稱分裂之間更優(yōu)（更佳）的平衡；也就是說，在干細(xì)胞群（如成體干細(xì)胞）中以對稱分裂為代價(jià)增加不對稱更新分裂數(shù)量，其中提供治療老化或老化疾病/病癥或其至少一種癥狀的方法。根據(jù)特定方面，小分子CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑對于改善老化過程和/或其表現(xiàn)具有顯著的功效。根據(jù)特定方面，小分子CBP/β-連環(huán)蛋白拮抗劑對于提供對常見疾病和老化病癥（例如癌癥、纖維化、神經(jīng)變性、毛發(fā)脫落、皮膚/組織變性/退化等）的預(yù)防具有顯著的功效。細(xì)胞作出保留潛能或引發(fā)分化的最終決定取決于許多輸入，包括激活不同的生長因子、細(xì)胞因子和激素，以及后續(xù)激活不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物和激酶級(jí)聯(lián)、營養(yǎng)素水平、氧水平、基因突變、粘附到基質(zhì)等。最終，這些多個(gè)通路必須整合并“漏下”到簡單的判定點(diǎn)，即0/1二元判定。根據(jù)特定方面，CBP介導(dǎo)的與p300介導(dǎo)的連環(huán)蛋白轉(zhuǎn)錄之間的平衡在整合這些信號(hào)方面具有核心作用。根據(jù)特定方面，癌癥而不是許多在病因?qū)W上不同的疾?。矗橄侔┎煌诮Y(jié)腸癌、不同于白血病等）代表了組織特異性干細(xì)胞畸變，它們與可導(dǎo)致連環(huán)蛋白/CBP與連環(huán)蛋白/p300之間（即，潛能的增殖和維持與分化的引發(fā)之間或者對稱與不對稱分裂之間）的潛在平衡異常調(diào)節(jié)的不同突變（其中一些可為組織特異性的）（如bcr/abl、K-Ras、Her2等）的許多組合相關(guān)。雖然我們知道在藥理學(xué)上調(diào)控干細(xì)胞/祖細(xì)胞群中差異連環(huán)蛋白共激活因子（即，連環(huán)蛋白/CBP與連環(huán)蛋白/p300）使用的平衡方式，但是我們僅僅開始理解細(xì)胞如何從其環(huán)境中讀取龐雜的信息陣列（例如，氧水平、營養(yǎng)素水平、光/暗周期即生物周期、生長因子、粘附分子、細(xì)胞/細(xì)胞接觸等）以達(dá)到最終的0/1二元判定。根據(jù)特定方面，圖10示出了申請人的通過各種激酶級(jí)聯(lián)“漏下”信息的模型，這些激酶級(jí)聯(lián)在確定二元判定以通過控制CBP/連環(huán)蛋白相互作用與p300/連環(huán)蛋白相互作用之間的平衡而發(fā)生對稱或不對稱分裂中發(fā)揮著重要作用。激酶級(jí)聯(lián)調(diào)節(jié)蛋白/蛋白相互作用的快速可逆（通過磷酸酶）能力提供了調(diào)節(jié)這種臨界二元開關(guān)的一種非常通用且簡便的機(jī)制。令人關(guān)注的是，在CBP和p300的前111個(gè)氨基酸殘基內(nèi)，存在20個(gè)絲氨酸和蘇氨酸殘基。這與另外的翻譯后修飾（如賴氨酸乙?；c(diǎn)相結(jié)合，并且差異化表觀遺傳修飾劑的募集提供了充分的機(jī)會(huì)，以進(jìn)行與對稱和不對稱分裂以及自我更新或分化相關(guān)的關(guān)鍵表達(dá)盒的調(diào)節(jié)所需的微調(diào)。這些研究與在一系列毀滅性疾?。ㄈ鏏D、帕金森病、MS、肺高血壓等）中評價(jià)此臨界開關(guān)的作用以及在藥理學(xué)上干預(yù)小分子CBP/連環(huán)蛋白拮抗劑的臨床前模型相結(jié)合，以及與更一般的健康問題諸如代謝綜合征和老化相結(jié)合提供了新的治療方法。本章節(jié)的參考文獻(xiàn)（其相關(guān)教導(dǎo)以引用方式并入本文）1.NemethMJ,MakKK,YangY,BodineDM.beta-Cateninexpressioninthebonemarrowmicroenvironmentisrequiredforlong-termmaintenanceofprimitivehematopoieticcells.StemCells.27,1109-1119(2009).2.MalhotraS,KincadePW.Wnt-relatedmoleculesandsignalingpathwayequilibriuminhematopoiesis,CellStemCell.4,27-36(2009).3.MongaSP.RoleofWnt/beta-cateninsignalinginlivermetabolismandcancer.IntJ.BiochemCellBiol.(2009)Sep9[Epubaheadofprint]4.InestrosaNC,ArenasE.EmergingrolesofWntsintheadultnervoussystem.Nat.Rev.Neurosci.11,77-86(2010).5.deLauW,BarkerN,CleversH.WNTsignalinginthenormalintestineandcolorectalcancer.FrontBiosci.12,471-491(2007).6.KohnAD,MoonRT.Wntandcalciumsignaling:beta-catenin-independentpathways.CellCalcium.38,439-446(2005).7.LoganCY,NusseR.TheWntsignalingpathwayindevelopmentanddisease.AnnRevCellDevBiol.20,781-810(2004).8.AngersS,MoonRT.ProximaleventsinWntsignaltransduction.Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.10,468-477(2009).9.KimYM,MaH,OehlerVGetal.Thegammacatenin/CBPcomplexmaintainssurvivintranscriptioninβ-catenindeficient/depletedcancercells.CurrCancerDrugTargets.11,213-225(2011).10.KungAL,RebelVI,BronsonRYetal.Genedose-dependentcontrolofhematopoiesisandhematologictumorsuppressionbyCBP.Genes.Dev.14,272-277(2000).11.YamauchiT,OikeY,KamonHetal.IncreasedinsulinsensitivitydespitelipodystrophyinCrebbpheterozygousmice.Nat.Genet.30,221-226(2002).12.RothJF,ShikamaN,HenzenCetal.Differentialroleofp300andCBPacetyltransferaseduringmyogenesis:p300actsupstreamofMyoDandMyf5.EMBOJ.22,5186-5196(2003).13.Fo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合。例如，Botchkareva等（JournalofInvestigativeDermatologydoi:10.1038/sj.jid.5700537,2006；整體以引用方式并入）提供了以下方面的證據(jù)：存活素在毛基質(zhì)的增殖角質(zhì)形成細(xì)胞和人生長期毛囊的外部根鞘中表達(dá)，并且其表達(dá)隨著退行期的進(jìn)展而降低；生長期毛囊中存活素的表達(dá)可由Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)控制；以及存活素的雙重功能（促進(jìn)增殖和防止細(xì)胞凋亡）可涉及微妙增殖（控制HF周期行為的細(xì)胞凋亡平衡）的控制。Botchkareva等表明在活體外顯微解剖的毛囊模型中，β–連環(huán)蛋白拮抗劑ICG-001降低了存活素表達(dá)，還以劑量依賴性方式顯著縮短了毛發(fā)纖維伸長。因此，如本文領(lǐng)域所認(rèn)識(shí)，Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)似乎為毛發(fā)生長和毛囊周期所必需，并且已表明Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)的抑制會(huì)抑制毛發(fā)生長和毛囊周期。本發(fā)明的特定方面令人驚訝地提供刺激毛發(fā)生長和/或再生和/或預(yù)防毛發(fā)脫落的方法，包括向?qū)ζ溆行枰氖茉囌呤┯靡欢康腃BP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑，該量足以刺激毛發(fā)生長和/或再生和/或預(yù)防毛發(fā)脫落。在某些實(shí)施方案中，CBP/β-連環(huán)蛋白拮抗劑的存在量足以調(diào)節(jié)或增加真皮細(xì)胞（如毛乳頭細(xì)胞）中腺苷受體的表達(dá)。在某些方面，腺苷受體為選自A1、A2A和A2B（如A1和/或A2）的至少一種。在方法的特定實(shí)施方案中，CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑的存在量足以調(diào)節(jié)或增加毛乳頭細(xì)胞中磺酰脲類受體2B的表達(dá)。在方法的特定實(shí)施方案中，CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑為選自表1所涵蓋的或本文所公開的化合物的至少一種。在某些方面，CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑為選自表1所涵蓋的或本文所公開的化合物的至少一種。在特定實(shí)施方案中，CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑包括其活性烷基和/或脂肪酸酯衍生物。在特定實(shí)施方案中，CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑包括ICG-001或其活性烷基和/或脂肪酸酯衍生物。在方法的某些方面，CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑的施用包括局部施用。方法的特定方面包括共同施用至少一種其他毛發(fā)生長刺激劑或毛發(fā)脫落預(yù)防劑或以其輔助治療。在某些實(shí)施方案中，該至少一種其他毛發(fā)生長刺激劑選自米諾地爾、非那雄胺、度他雄胺、比馬前列素和包括氟羅地爾的抗雄激素受體阻滯劑。方法的特定方面包括共同施用至少一種抗炎劑或以其輔助治療。在某些實(shí)施方案中，該至少一種抗炎劑選自：短效β2-激動(dòng)劑、長效β2-激動(dòng)劑、抗膽堿能劑、皮質(zhì)類固醇、全身性皮質(zhì)類固醇、肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑、白三烯調(diào)節(jié)劑、甲基黃嘌呤、β2-激動(dòng)劑、沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇、吡布特羅、阿福特羅、福莫特羅、沙美特羅，包括異丙托銨和噻托溴銨的抗膽堿能劑；包括倍氯米松、布地奈德、氟尼縮松、氟地松、莫米松、曲安西龍、甲基強(qiáng)的松龍、潑尼松龍、潑尼松的皮質(zhì)類固醇；包括孟魯司特、扎魯司特和齊留通的白三烯調(diào)節(jié)劑；包括色甘酸和奈多羅米的肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑；包括茶堿的甲基黃嘌呤；包括異丙托銨和沙丁胺醇、氟地松和沙美特羅、糖皮質(zhì)激素類固醇、布地奈德和福莫特羅的聯(lián)合用藥；包括羥嗪、苯海拉明、氯雷他定、西替利嗪和氫化可的松的抗組胺藥；包括他克莫司和吡美莫司的免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)藥；環(huán)孢霉素；硫唑嘌呤；嗎替麥考酚酯；以及它們的組合。附加方面提供用于增加真皮細(xì)胞（如毛乳頭細(xì)胞）中腺苷受體的表達(dá)的方法，包括向?qū)ζ溆行枰氖茉囌呤┯靡欢康腃BP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑，該量足以增加真皮細(xì)胞（如毛乳頭細(xì)胞）中腺苷受體的表達(dá)。在某些方面，腺苷受體為選自A1、A2A和A2B的至少一者。在特定實(shí)施方案中，CBP/β-連環(huán)蛋白拮抗劑的存在量足以調(diào)節(jié)或增加毛乳頭細(xì)胞中磺酰脲類受體2B的表達(dá)。根據(jù)特定方面，通過增強(qiáng)p300/連環(huán)蛋白轉(zhuǎn)錄從而促進(jìn)皮膚/毛囊干細(xì)胞分化（如刺激不對稱與對稱干細(xì)胞分裂）的CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑（本質(zhì)上為Wnt/連環(huán)蛋白調(diào)節(jié)因子/協(xié)調(diào)因子）顯示出廣泛的有益效果，諸如加速皮膚愈合、延遲皮膚老化以及令人驚訝地促進(jìn)毛發(fā)生長和/或再生和/或預(yù)防毛發(fā)脫落或色素沉著損失。根據(jù)特定方面，CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑通過調(diào)節(jié)人內(nèi)源性干細(xì)胞和/或外圍細(xì)胞功能發(fā)揮作用（如增強(qiáng)修復(fù)皮膚和/或刺激毛發(fā)生長），并在有效劑量水平下極其安全，這是一項(xiàng)重要的考量，因?yàn)樵S多皮膚/毛發(fā)病癥可能需要長期施用。本發(fā)明所公開的對毛發(fā)生長和/或再生的刺激事實(shí)上是令人驚訝的，因?yàn)槿缟衔乃攀霰绢I(lǐng)域公認(rèn)毛囊周期和毛發(fā)生長需要Wnt信號(hào)（β-連環(huán)蛋白介導(dǎo)的信號(hào)），其表明CBP/β-連環(huán)蛋白拮抗劑（已涉及“調(diào)節(jié)”毛發(fā)生長）事實(shí)上將通過抑制毛囊周期和毛發(fā)生長而調(diào)節(jié)毛發(fā)生長。因此，本發(fā)明受權(quán)利要求保護(hù)的刺激毛發(fā)生長和/或再生（和/或預(yù)防色素沉著損失）的方法是出人意料的，其推翻了廣泛的本領(lǐng)域公認(rèn)的教條。申請人出人意料地發(fā)現(xiàn)了在用CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑(ICG-001)治療白血病小鼠模型過程中的本發(fā)明受權(quán)利要求書保護(hù)的活動(dòng)（參見下文的工作實(shí)施例1），其中據(jù)觀察在剃刮小鼠（以插入微型泵）的兩周內(nèi)，接受ICG-001的動(dòng)物的毛發(fā)已再生，而對照（由于放射和化療）則未再生。這導(dǎo)致了本發(fā)明的申請人考慮了與毛發(fā)生長相關(guān)的CBP/β-連環(huán)蛋白拮抗劑的另外可能作用。具體地講，如本文工作實(shí)施例4中所公開，申請人進(jìn)行了基因表達(dá)陣列實(shí)驗(yàn)，證實(shí)了在培養(yǎng)中用CBP/連環(huán)蛋白拮抗劑（如ICG-001）處理細(xì)胞顯著(～10X)增加了腺苷受體（如結(jié)腸上皮腺苷受體A2B(ADORA2B)）的表達(dá)。另外，申請人意識(shí)到（參見Li等,JournalofInvestigativeDermatology117:1594-1600,2001；整體以引用方式并入本文）作為8-環(huán)戊基-1,3-二丙基黃嘌呤（腺苷A1受體的拮抗劑）但非3,7-二甲基-1-炔丙基-黃嘌呤（腺苷A2受體的拮抗劑）預(yù)處理的結(jié)果，觀察到了通過米諾地爾或腺苷對細(xì)胞內(nèi)鈣水平升高的顯著抑制。然而，另外，Li等表明(Id)在毛乳頭細(xì)胞(DPC)中，腺苷介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)Ca升高（主要與A1相關(guān)）和腺苷介導(dǎo)的VEGF產(chǎn)生（與A1和A2均相關(guān)）均對米諾地爾誘導(dǎo)的毛發(fā)生長具有重要意義。因此，DPC具有多個(gè)腺苷依賴性通路，并且在這方面，申請人推論上調(diào)的A2將合理地預(yù)期可有助于毛發(fā)生長。因此，不受機(jī)理的束縛，申請人設(shè)想了CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑可通過調(diào)節(jié)例如DPC中的腺苷受體表達(dá)而刺激毛發(fā)生長。此外，申請人推論了VEGF也是Wnt調(diào)節(jié)的靶標(biāo)并且申請人還知道的其通過CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑升高。根據(jù)特定方面，具有毛發(fā)生長和/或者再生和/或預(yù)防或緩解毛發(fā)脫落效用的CBP/β-連環(huán)蛋白拮抗劑是在下文表1的專利和專利申請中所述和所公開的那些CBP/連環(huán)蛋白拮抗劑。毛發(fā)生長刺激；聯(lián)合療法如上所述，Rogaine中的活性成分米諾地爾的活性通過毛乳頭細(xì)胞中的腺苷受體介導(dǎo)。多種腺苷受體在毛乳頭細(xì)胞中表達(dá)（A1、A2A和A2B）(LiM.等人，J.Invest.Dermatol.117,1594-1600,2001)。在基因表達(dá)芯片實(shí)驗(yàn)中，申請人在本文證實(shí)了在培養(yǎng)中用CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑（如ICG-001）處理細(xì)胞顯著(～10X)增加了腺苷受體例如結(jié)腸上皮腺苷受體A2B(ADORA2B)的表達(dá)。因此，根據(jù)特定實(shí)施方案，與另一種毛發(fā)刺激劑（如米諾地爾）施用CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑在處理頭皮例如用CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑局部處理以例如增加腺苷受體的表達(dá)和/或調(diào)節(jié)據(jù)信為米諾地爾工作的分子靶標(biāo)的磺酰脲類受體2B時(shí)提供毛發(fā)生長和/或再生的強(qiáng)效相加或協(xié)同效應(yīng)。治療方法一般來講，出于本申請的目的，術(shù)語“治療”是指并包括逆轉(zhuǎn)、緩解、防止疾病、障礙或病癥或其一種或多種癥狀或抑制其進(jìn)展；以及“治療”和“治療學(xué)”是指治療行動(dòng)，如本文所定義?！爸委熡行Я俊笔怯糜趯?shí)施本文提供的發(fā)明的過程的任何化合物的任何量，該量足以逆轉(zhuǎn)、緩解、防止疾病、障礙或病癥或其一種或多種癥狀或抑制其進(jìn)展。美容和/或治療應(yīng)用和施用在特定的示例性實(shí)施方案中，本發(fā)明的CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑可單獨(dú)地或聯(lián)合另一種美容和/或治療劑用作美容和/或治療組合物，使得該治療組合物刺激毛發(fā)生長和/或再生和/或預(yù)防毛發(fā)脫落。本發(fā)明的組合物包括能夠施用到對其有需要的受試者的組合物。如本文所用，“受試者”可指任何生物，優(yōu)選動(dòng)物，更優(yōu)選哺乳動(dòng)物，甚至更優(yōu)選人類。在某些實(shí)施方案中，組合物配方還可以包含選自以下的至少一種另外的物質(zhì)：載體、佐劑、乳化劑、助懸劑、甜味劑、矯味劑、香料和粘結(jié)劑。一般來講，如本文所用，“藥學(xué)上可接受的載體”和“載體”通常是指無毒的惰性固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、包封材料或任何類型的配方助劑（如霜?jiǎng)┖筒雱?、乳劑、凝膠劑、貯庫型制劑）。可用作藥學(xué)上可接受的載體的材料的某些非限制性實(shí)例為糖，諸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，諸如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；粉末狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如可可油和栓劑蠟；油，諸如花生油、棉籽油；紅花油；芝麻油；橄欖油；玉米油和大豆油；二醇，諸如丙二醇；酯，諸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，諸如氫氧化鎂和氫氧化鋁；藻酸；不含熱源的水；等滲鹽水；林格氏溶液；乙醇和磷酸鹽緩沖溶液，以及其他無毒相容性潤滑劑，諸如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂，以及著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、矯味劑及芳香劑，防腐劑和抗氧化劑也可根據(jù)配方人員的判斷存在于組合物中。本文所述的藥學(xué)上可接受的載體（如媒介物、佐劑、賦形劑或稀釋劑）是本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的。通常，藥學(xué)上可接受的載體對治療劑是化學(xué)惰性的，并且在使用條件下無有害副作用或毒性。藥學(xué)上可接受的載體可包括聚合物和聚合物基質(zhì)、納米粒子、微泡等。除了本發(fā)明的治療性CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑外，治療性組合物可進(jìn)一步包含惰性稀釋劑，諸如另外的其他溶劑、增溶劑和乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油（尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油）、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨醇脂肪酸酯以及它們的混合物。施用途徑針對特定受試者最合適的施用方式將取決于所治療的疾病或病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重性或所用療法的性質(zhì)以及治療性組合物或另外治療劑的性質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，口腔施用或外用是優(yōu)選的。優(yōu)選地，使用局部施用。在某些方面，使用皮下、全身性、靜脈內(nèi)或口服施用等。適于口腔施用的制劑可作為分立的單位提供，例如片劑、膠囊、囊片、糖漿、酏劑、口香糖、“棒棒糖(lollipop)”制劑、微乳劑、溶液劑、混懸劑、錠劑或膠衣安瓿，每一者都含有預(yù)定量的活性化合物；作為粉末劑或顆粒劑提供；作為水性或非水性液體中的溶液劑或混懸劑提供；或作為水包油或油包水乳劑提供。如本文的實(shí)施例中所示，CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑在小鼠模型中進(jìn)行了測試并證實(shí)了受傷后的加速皮膚愈合以及毛發(fā)生長的促進(jìn)。III.治療皮膚相關(guān)疾病或病癥，包括用于美容目的本發(fā)明的特定方面提供用于治療皮膚相關(guān)疾病或病癥、包括用于美容目的（例如在老化受試者中）的包含CBP/β-連環(huán)蛋白拮抗劑的組合物。皮膚相關(guān)疾病包括發(fā)生在皮膚結(jié)構(gòu)中的任何障礙，包括但不限于：創(chuàng)傷、粉刺、曬傷、目前尚無藥可治的某些皮膚疾病（例如表皮或粘膜組織的潛伏性病毒感染（如HSV、HPV））、潰瘍（例如糖尿病性）、燒傷、特應(yīng)性皮炎、牛皮癬和老化效應(yīng)（包括皺紋、色素沉著過度、干燥、發(fā)紅、裂紋、紅斑痤瘡、緊致、彈性、厚度、外觀）。美容使用包括皮膚和毛發(fā)結(jié)構(gòu)兩者中的改善和預(yù)防性功能。涵蓋了輔助療法和聯(lián)合療法。根據(jù)特定方面，治療皮膚相關(guān)疾病或病癥包括向?qū)ζ溆行枰氖茉囌呤┯茫ㄈ缇植炕蚱渌绞剑┮欢康腃BP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑，該量足以在相關(guān)的干細(xì)胞群（如皮膚干細(xì)胞）中以對稱分裂為代價(jià)增加對稱更新分裂數(shù)量，其中提供治療皮膚相關(guān)疾病或病癥的方法。皮膚是身體中最大的器官。它保護(hù)動(dòng)物免受外部環(huán)境中的病原體和傷害的影響。它含有與熱和冷、觸摸和壓力以及多種環(huán)境變化相互作用的神經(jīng)末梢。它調(diào)節(jié)體溫、有助于控制體液；是脂質(zhì)和水分的重要貯藏中心，還對于諸如維生素D的分子的合成至關(guān)重要。除了上面提到的所有生理功能外，皮膚和毛發(fā)對于自我形象和自尊均具有重要的意義。皮膚護(hù)理（包括創(chuàng)傷、潰瘍和燒傷護(hù)理，以及粉刺、特應(yīng)性皮炎、牛皮癬、脫發(fā)和老化效應(yīng)治療）對改善外部表皮以及下面的真皮和其他組織的健康和外觀是所需的。創(chuàng)傷、潰瘍和燒傷，無論是損傷引起的（諸如割傷、擦傷（無論是來自損傷還是來自諸如激光介導(dǎo)擦皮法的治療）、水皰等）還是手術(shù)引起的（諸如手術(shù)切口、造瘺術(shù)等）需要局部治療以糾正受影響的區(qū)域以及預(yù)防進(jìn)一步的真皮損傷。目前，大部分用于創(chuàng)傷、潰瘍、燒傷和皮膚疾病的藥物關(guān)注于癥狀的緩解；其中幾乎沒有針對問題的原因并因此不能加速需要皮膚干細(xì)胞最初不對稱分裂的愈合過程。對于皮膚改善和毛發(fā)生長，都存在類似的情形。因此，需要皮膚護(hù)理和愈合創(chuàng)傷、潰瘍、燒傷和皮膚疾病的新型治療方法。如本文所公開，CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑可用于促進(jìn)皮膚干細(xì)胞分化，并顯示出廣泛的有益效果，諸如加速皮膚愈合和延遲皮膚老化。CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑通過調(diào)節(jié)人內(nèi)源性干細(xì)胞和/或外圍細(xì)胞功能發(fā)揮作用。根據(jù)動(dòng)物毒性研究，以及如本領(lǐng)域所公認(rèn)，這些化合物在有效劑量水平下極其安全。由于許多皮膚/毛發(fā)病癥可能需要長期施用，因此寬安全界限對于醫(yī)生以及同樣對于患者都將是非常有利的。根據(jù)特定方面，CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑提供對目前尚無藥可治的某些皮膚疾病的治療，包括但不限于潛伏性病毒感染（如HSV、HPV））、潰瘍（糖尿病性和其他）、燒傷、特應(yīng)性皮炎、牛皮癬、光化性角化病、脫發(fā)等。特定方面提供用于治療皮膚病癥或疾病或其至少一種癥狀的方法，包括向?qū)ζ溆行枰氖茉囌呤┯米阋灾委熎つw病癥或疾病或其至少一種癥狀的量的CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑。在某些方面，皮膚病癥或疾病包括治療選自以下的至少一種病癥或疾?。簞?chuàng)傷、疤痕、粉刺、曬傷、治療潛伏性病毒感染（如HSV、HPV）、包括糖尿病性潰瘍的潰瘍、燒傷、特應(yīng)性皮炎、牛皮癬以及包括以下方面的老化效應(yīng)：皺紋、色素沉著過度、發(fā)紅、紅斑痤瘡、干燥、裂紋、松弛、彈性損失、變薄和活力損失。在方法的特定實(shí)施方案中，CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑為選自表1所涵蓋的或本文所公開的化合物及其鹽的至少一種。在某些方面，CBP/β-連環(huán)蛋白拮抗劑包括如本文所公開的其烷基和/或脂肪酸酯衍生物。在某些實(shí)施方案中，CBP/β-連環(huán)蛋白拮抗劑包括ICG-001或如本文所公開的其活性烷基和/或脂肪酸酯衍生物。優(yōu)選地，CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑的施用包括局部施用。方法的某些方面包括共同施用至少一種其他治療劑或以其輔助治療（如，諸如通過抗炎劑同時(shí)或輔助治療受試者）。在某些方面，該抗炎劑包括類固醇或糖皮質(zhì)激素類固醇。在特定實(shí)施方案中，該至少一種抗炎劑選自：短效β2-激動(dòng)劑、長效β2-激動(dòng)劑、抗膽堿能劑、皮質(zhì)類固醇、全身性皮質(zhì)類固醇、肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑、白三烯調(diào)節(jié)劑、甲基黃嘌呤、β2-激動(dòng)劑、沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇、吡布特羅、阿福特羅、福莫特羅、沙美特羅，包括異丙托銨和噻托溴銨的抗膽堿能劑；包括倍氯米松、布地奈德、氟尼縮松、氟地松、莫米松、曲安西龍、甲基強(qiáng)的松龍、潑尼松龍、潑尼松的皮質(zhì)類固醇；包括孟魯司特、扎魯司特和齊留通的白三烯調(diào)節(jié)劑；包括色甘酸和奈多羅米的肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑；包括茶堿的甲基黃嘌呤；包括異丙托銨和沙丁胺醇、氟地松和沙美特羅、糖皮質(zhì)激素類固醇、布地奈德和福莫特羅的聯(lián)合用藥；包括羥嗪、苯海拉明、氯雷他定、西替利嗪和氫化可的松的抗組胺藥；包括他克莫司和吡美莫司的免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)藥；環(huán)孢霉素；硫唑嘌呤；嗎替麥考酚酯；以及它們的組合?？共《舅?HSV)聯(lián)用可包括核苷類似物（如阿昔洛韋或HSV二十二醇（Abreva中的活性成分））。在某些方面，該一種附加治療劑選自抗微生物劑、抗真菌劑和抗生素。在特定實(shí)施方案中，該至少一種附加治療劑選自：環(huán)孢素、透明質(zhì)酸、羧甲纖維素、聚乙二醇、葡聚糖和羥丙纖維素、鈉和鈣、鈉和聚維酮、羥丙甲纖維素、卡波姆、阿米卡星、慶大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、鏈霉素、妥布霉素、巴龍霉素、格爾德霉素、除莠霉素、氯碳頭孢、厄他培南、亞胺培南/西司他丁、美羅培南、頭孢羥氨芐、頭孢唑林、頭孢噻吩/噻孢霉素、頭孢氨芐、頭孢克洛、頭孢孟多、頭孢西丁、頭孢呋辛、頭孢克肟、頭孢地尼、頭孢托侖、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢泊肟、頭孢他啶、頭孢布坦、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢吡肟、替考拉寧、萬古霉素、阿奇霉素、克拉霉素、地紅霉素、紅霉素、羅紅霉素、醋竹桃霉素、泰利霉素、奇放線菌素、氨曲南、阿莫西林、氨芐青霉素、阿洛西林、羧芐西林、鄰氯青霉素、雙氯青霉素、氟氯西林、美洛西林、萘夫西林、青霉素、哌拉西林、替卡西林、桿菌肽、粘菌素、多粘菌素B、環(huán)丙沙星、依諾沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、曲伐沙星、磺胺米隆、百浪多息、磺胺醋酰、磺胺甲二唑、對氨基苯磺酰胺、硫氮磺胺吡啶、磺胺異噁唑、甲氧芐啶、甲氧芐啶-磺胺甲基異噁唑、地美環(huán)素、強(qiáng)力霉素、米諾環(huán)素、氧四環(huán)素、四環(huán)素、胂凡納明、氯四環(huán)素、克林霉素、林可霉素、乙胺丁醇、磷霉素、夫西地酸、呋喃唑酮、異煙肼、利奈唑胺、甲硝唑、莫匹羅星、呋喃妥英、平板霉素、吡嗪酰胺、奎奴普丁/達(dá)福普汀、利福平/利福平、替硝唑、咪康唑、酮康唑、克霉唑、益康唑、聯(lián)苯芐唑、布康唑、芬替康唑、異康唑、奧昔康唑、絲他康唑、硫康唑、噻康唑、氟康唑、伊曲康唑、艾沙康唑、雷夫康唑、泊沙康唑、伏立康唑、特康唑、特比萘芬、阿莫羅芬、奈替芬、布替萘芬、阿尼芬凈、卡泊芬凈、米卡芬凈、環(huán)吡酮、氟胞嘧啶、灰黃霉素、龍膽紫、鹵普羅近、托萘酯、十一碳烯酸以及它們的組合。附加方面提供用于美容治療皮膚病癥或其至少一種癥狀的方法，包括向?qū)ζ溆行枰氖茉囌呤┯米阋悦廊葜委熎つw病癥或其至少一種癥狀的量的CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑。在某些方面，皮膚病癥包括治療選自以下的至少一種病癥或疾?。喊櫦y、色素沉著過度、發(fā)紅、紅斑痤瘡、干燥、裂紋、松弛、彈性損失、變薄和活力損失。在特定方面，CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑為選自表1所涵蓋的或本文所公開的化合物及其鹽的至少一種。在某些實(shí)施方案中，CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑包括如本文所公開的其烷基和/或脂肪酸酯衍生物。在特定方面，CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑包括ICG-001或如本文所公開的其活性烷基和/或脂肪酸酯衍生物。優(yōu)選地，CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑的施用包括局部施用。特定方面提供增強(qiáng)皮膚護(hù)理（包括創(chuàng)傷、潰瘍和燒傷護(hù)理，以及粉刺、特應(yīng)性皮炎、光化性角化病、牛皮癬和老化效應(yīng)治療）、治療皮膚障礙和用于美容應(yīng)用的組合物和方法，這對改善外部表皮以及下面的真皮和其他組織的健康和外觀是所需的。皮膚相關(guān)疾病包括發(fā)生在皮膚結(jié)構(gòu)中的任何障礙，包括但不限于：創(chuàng)傷、粉刺、曬傷、目前尚無藥可治的某些皮膚疾?。ɡ绮《靖腥荆℉SV、HPV））、潰瘍（例如糖尿病性）、燒傷、特應(yīng)性皮炎、牛皮癬和老化效應(yīng)（包括皺紋、色素沉著過度、干燥、發(fā)紅、裂紋、紅斑痤瘡、緊致、彈性、厚度、外觀）。如本領(lǐng)域所公認(rèn)，Wnt信號(hào)在創(chuàng)傷愈合過程中是必需的。例如，F(xiàn)athke等(BMCCellBiology7:4doi10.1186/1471-2121-7-4)指出Wnt信號(hào)在皮膚創(chuàng)傷愈合過程中誘導(dǎo)上皮分化。同樣，例如，Gudjonsson等(TheJournalofInvestigativeDermatology130:1849-1859,2010)指出經(jīng)典Wnt信號(hào)在病變牛皮癬皮膚中降低。根據(jù)特定方面，CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑促進(jìn)皮膚/毛囊干細(xì)胞分化，從而提供廣泛的有益效果，諸如促進(jìn)皮膚愈合、延遲皮膚老化。根據(jù)特定方面，CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑通過調(diào)節(jié)人內(nèi)源性干細(xì)胞和/或外圍細(xì)胞功能發(fā)揮作用（如增強(qiáng)皮膚修復(fù)），并在有效劑量水平下極其安全，這是一項(xiàng)重要的考量，因?yàn)樵S多皮膚/毛發(fā)病癥可能需要長期施用。申請人出人意料地發(fā)現(xiàn)了在用CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑(ICG-001)治療白血病小鼠模型過程中的本發(fā)明受權(quán)利要求書保護(hù)的活動(dòng)（參見下文的工作實(shí)施例1），其中據(jù)觀察在剃刮小鼠并插入微型泵的兩周內(nèi)，接受ICG-001的動(dòng)物的創(chuàng)傷實(shí)現(xiàn)了顯著的改善，而對照則無改善。這導(dǎo)致了本發(fā)明的申請人考慮了與創(chuàng)傷護(hù)理相關(guān)的CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑的另外可能作用。根據(jù)特定方面，具有如本文所公開的皮膚障礙治療和美容應(yīng)用方面的效用的CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑是在下文表1的專利和專利申請中所述和所公開的那些CBP/連環(huán)蛋白拮抗劑。特定的方面提供CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑諸如表1的那些的局部用制劑。治療方法術(shù)語“治療”是指并包括逆轉(zhuǎn)、緩解、防止疾病、障礙或病癥或其一種或多種癥狀或抑制其進(jìn)展；以及“治療”和“治療學(xué)”是指治療行動(dòng)，如本文所定義?！爸委熡行Я俊笔怯糜趯?shí)施本文提供的發(fā)明的過程的任何化合物的任何量，該量足以逆轉(zhuǎn)、緩解、防止疾病、障礙或病癥或其一種或多種癥狀或抑制其進(jìn)展。美容和/或治療應(yīng)用和施用在特定示例性實(shí)施方案中，本發(fā)明的CBP/β-連環(huán)蛋白拮抗劑可單獨(dú)地或聯(lián)合另一種美容和/或治療劑用作美容和/或治療組合物，使得該治療組合物預(yù)防或緩解創(chuàng)傷相關(guān)疾病或病癥的至少一種癥狀或增強(qiáng)適當(dāng)?shù)膭?chuàng)傷愈合。本發(fā)明的治療性組合物包括能夠施用到對其有需要的受試者的組合物。如本文所用，“受試者”可指任何生物，優(yōu)選動(dòng)物，更優(yōu)選哺乳動(dòng)物，甚至更優(yōu)選人類。在某些實(shí)施方案中，組合物配方還可以包含選自以下的至少一種另外的物質(zhì)：載體、佐劑、乳化劑、助懸劑、甜味劑、矯味劑、香料和粘結(jié)劑。如本文所用，“藥學(xué)上可接受的載體”和“載體”通常是指無毒的惰性固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、包封材料或任何類型的配方助劑（如霜?jiǎng)┖拖磩⑷閯?、凝膠劑、貯庫型制劑）?？捎米魉帉W(xué)上可接受的載體的材料的某些非限制性實(shí)例為糖，諸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，諸如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；粉末狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如可可油和栓劑蠟；油，諸如花生油、棉籽油；紅花油；芝麻油；橄欖油；玉米油和大豆油；二醇，諸如丙二醇；酯，諸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，諸如氫氧化鎂和氫氧化鋁；藻酸；不含熱源的水；等滲鹽水；林格氏溶液；乙醇和磷酸鹽緩沖溶液，以及其他無毒相容性潤滑劑，諸如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂，以及著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、矯味劑及芳香劑，防腐劑和抗氧化劑也可根據(jù)配方人員的判斷存在于組合物中。本文所述的藥學(xué)上可接受的載體（如媒介物、佐劑、賦形劑或稀釋劑）是本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知的。通常，藥學(xué)上可接受的載體對治療劑是化學(xué)惰性的，并且在使用條件下無有害副作用或毒性。藥學(xué)上可接受的載體可包括聚合物和聚合物基質(zhì)、納米粒子、微泡等。除了本發(fā)明的治療性CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑外，治療性組合物可進(jìn)一步包含惰性稀釋劑，諸如另外的其他溶劑、增溶劑和乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油（尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油）、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨醇脂肪酸酯以及它們的混合物。施用途徑針對特定受試者最合適的施用方式將取決于所治療的疾病或病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重性或所用療法的性質(zhì)以及治療性組合物或另外治療劑的性質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，口腔施用或外用是優(yōu)選的。優(yōu)選地，使用局部施用。適于口腔施用的制劑可作為分立的單位提供，例如片劑、膠囊、囊片、糖漿、酏劑、口香糖、“棒棒糖”制劑、微乳劑、溶液劑、混懸劑、錠劑或膠衣安瓿，每一者都含有預(yù)定量的活性化合物；作為粉末劑或顆粒劑提供；作為水性或非水性液體中的溶液劑或混懸劑提供；或作為水包油或油包水乳劑提供。如本文的實(shí)施例中所示，CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑在小鼠模型中進(jìn)行了測試并證實(shí)了受傷后的加速皮膚愈合以及毛發(fā)生長的促進(jìn)。IV.在本文所公開的方法中具有效用的示例性CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白)拮抗劑在本文所述方法（治療老化、年齡相關(guān)病癥或疾病、毛發(fā)生長或預(yù)防毛發(fā)脫落以及治療皮膚病癥）的特定實(shí)施方案中，CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑為選自表1所涵蓋或本文所公開的化合物及其鹽的至少一種。在某些方面，CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑包括如本文所公開的其烷基和/或脂肪酸酯衍生物。在某些實(shí)施方案中，CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑包括ICG-001或如本文所公開的其活性烷基和/或脂肪酸酯衍生物。優(yōu)選地，施用CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑包括局部和/或經(jīng)口和/或靜脈內(nèi)和/或肌內(nèi)等施用。方法的某些方面包括共同施用至少一種其他治療劑或以其輔助治療（如，諸如通過抗炎劑同時(shí)或輔助治療受試者）。在某些方面，該抗炎劑包括類固醇或糖皮質(zhì)激素類固醇。在特定實(shí)施方案中，該至少一種抗炎劑選自：短效β2-激動(dòng)劑、長效β2-激動(dòng)劑、抗膽堿能劑、皮質(zhì)類固醇、全身性皮質(zhì)類固醇、肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑、白三烯調(diào)節(jié)劑、甲基黃嘌呤、β2-激動(dòng)劑、沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇、吡布特羅、阿福特羅、福莫特羅、沙美特羅，包括異丙托銨和噻托溴銨的抗膽堿能劑；包括倍氯米松、布地奈德、氟尼縮松、氟地松、莫米松、曲安西龍、甲基強(qiáng)的松龍、潑尼松龍、潑尼松的皮質(zhì)類固醇；包括孟魯司特、扎魯司特和齊留通的白三烯調(diào)節(jié)劑；包括色甘酸和奈多羅米的肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑；包括茶堿的甲基黃嘌呤；包括異丙托銨和沙丁胺醇、氟地松和沙美特羅、糖皮質(zhì)激素類固醇、布地奈德和福莫特羅的聯(lián)合用藥；包括羥嗪、苯海拉明、氯雷他定、西替利嗪和氫化可的松的抗組胺藥；包括他克莫司和吡美莫司的免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)藥；環(huán)孢霉素；硫唑嘌呤；嗎替麥考酚酯；以及它們的組合。在某些方面，該一種附加治療劑選自抗微生物劑、抗真菌劑和抗生素。在特定實(shí)施方案中，該至少一種附加治療劑選自：環(huán)孢素、透明質(zhì)酸、羧甲纖維素、聚乙二醇、葡聚糖和羥丙纖維素、鈉和鈣、鈉和聚維酮、羥丙甲纖維素、卡波姆、阿米卡星、慶大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、鏈霉素、妥布霉素、巴龍霉素、格爾德霉素、除莠霉素、氯碳頭孢、厄他培南、亞胺培南/西司他丁、美羅培南、頭孢羥氨芐、頭孢唑林、頭孢噻吩/噻孢霉素、頭孢氨芐、頭孢克洛、頭孢孟多、頭孢西丁、頭孢呋辛、頭孢克肟、頭孢地尼、頭孢托侖、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢泊肟、頭孢他啶、頭孢布坦、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢吡肟、替考拉寧、萬古霉素、阿奇霉素、克拉霉素、地紅霉素、紅霉素、羅紅霉素、醋竹桃霉素、泰利霉素、奇放線菌素、氨曲南、阿莫西林、氨芐青霉素、阿洛西林、羧芐西林、鄰氯青霉素、雙氯青霉素、氟氯西林、美洛西林、萘夫西林、青霉素、哌拉西林、替卡西林、桿菌肽、粘菌素、多粘菌素B、環(huán)丙沙星、依諾沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、曲伐沙星、磺胺米隆、百浪多息、磺胺醋酰、磺胺甲二唑、對氨基苯磺酰胺、硫氮磺胺吡啶、磺胺異噁唑、甲氧芐啶、甲氧芐啶-磺胺甲基異噁唑、地美環(huán)素、強(qiáng)力霉素、米諾環(huán)素、氧四環(huán)素、四環(huán)素、胂凡納明、氯四環(huán)素、克林霉素、林可霉素、乙胺丁醇、磷霉素、夫西地酸、呋喃唑酮、異煙肼、利奈唑胺、甲硝唑、莫匹羅星、呋喃妥英、平板霉素、吡嗪酰胺、奎奴普丁/達(dá)福普汀、利福平/利福平、替硝唑、咪康唑、酮康唑、克霉唑、益康唑、聯(lián)苯芐唑、布康唑、芬替康唑、異康唑、奧昔康唑、絲他康唑、硫康唑、噻康唑、氟康唑、伊曲康唑、艾沙康唑、雷夫康唑、泊沙康唑、伏立康唑、特康唑、特比萘芬、阿莫羅芬、奈替芬、布替萘芬、阿尼芬凈、卡泊芬凈、米卡芬凈、環(huán)吡酮、氟胞嘧啶、灰黃霉素、龍膽紫、鹵普羅近、托萘酯、十一碳烯酸以及它們的組合。附加方面提供用于美容治療皮膚病癥或其至少一種癥狀的方法，包括向?qū)ζ溆行枰氖茉囌呤┯米阋悦廊葜委熎つw病癥或其至少一種癥狀的量的CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑。在某些方面，皮膚病癥包括治療選自以下的至少一種病癥或疾?。喊櫦y、色素沉著過度、發(fā)紅、紅斑痤瘡、干燥、裂紋、松弛、彈性損失、變薄和活力損失。在特定方面，CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑為選自表1所涵蓋的或本文所公開的化合物及其鹽的至少一種。在某些實(shí)施方案中，CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑包括如本文所公開的其烷基和/或脂肪酸酯衍生物。在特定方面，CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑包括ICG-001或如本文所公開的其活性烷基和/或脂肪酸酯衍生物。優(yōu)選地，CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑的施用包括局部施用。特定的方面提供治療老化的組合物和方法。特定的方面提供治療老化效應(yīng)（如皺紋、色素沉著過度、干燥、發(fā)紅、裂紋、紅斑痤瘡、緊致、彈性、厚度、外觀）的組合物和方法。如本領(lǐng)域所公認(rèn)，Wnt信號(hào)在創(chuàng)傷愈合過程中是必需的。例如，F(xiàn)athke等(BMCCellBiology7:4doi10.1186/1471-2121-7-4)指出Wnt信號(hào)在皮膚創(chuàng)傷愈合過程中誘導(dǎo)上皮分化。同樣，例如，Gudjonsson等(TheJournalofInvestigativeDermatology130:1849-1859,2010)指出經(jīng)典Wnt信號(hào)在病變牛皮癬皮膚中降低。根據(jù)特定方面，CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑促進(jìn)皮膚/毛囊干細(xì)胞分化，從而提供廣泛的有益效果，諸如促進(jìn)皮膚愈合、延遲皮膚老化。根據(jù)特定方面，CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑通過調(diào)節(jié)人內(nèi)源性干細(xì)胞和/或外圍細(xì)胞功能發(fā)揮作用（如增強(qiáng)皮膚修復(fù)），并在有效劑量水平下極其安全，這是一項(xiàng)重要的考量，因?yàn)樵S多皮膚/毛發(fā)病癥可能需要長期施用。申請人出人意料地發(fā)現(xiàn)了在用CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑(ICG-001)治療白血病小鼠模型過程中的本發(fā)明受權(quán)利要求書保護(hù)的活動(dòng)（參見下文的工作實(shí)施例1），其中據(jù)觀察在剃刮小鼠并插入微型泵的兩周內(nèi)，接受ICG-001的動(dòng)物的創(chuàng)傷實(shí)現(xiàn)了顯著的改善，而對照則無改善。這導(dǎo)致了本發(fā)明的申請人考慮了與創(chuàng)傷護(hù)理相關(guān)的CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑的另外可能作用。根據(jù)特定方面，具有如本文所公開的皮膚障礙治療和美容應(yīng)用方面的效用的CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑是在下文表1的專利和專利申請中所述和所公開的那些CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑。特定的方面提供CBP/連環(huán)蛋白（如CBP/β-連環(huán)蛋白）拮抗劑諸如表1的那些的局部用制劑。表1.具有老化和相關(guān)皮膚障礙治療和美容應(yīng)用方面的效用、具有毛發(fā)生長和/或再生和/或預(yù)防或緩解毛發(fā)脫落、刺激腺苷受體表達(dá)方面的效用以及用于如本文所公開的皮膚障礙治療和美容應(yīng)用的示例性CBP/β-連環(huán)蛋白拮抗劑。該表格中的專利申請和專利的所有化合物屬、種及其構(gòu)象以及其合成整體以引用方式并入本文，作為對本發(fā)明受權(quán)利要求書保護(hù)的方法具有效用的示例性化合物。示例性化合物屬（續(xù)）US2005/0250780.US005/0250780的所有化合物屬、種及其構(gòu)象，包括其表2-6的示例性化合物、受權(quán)利要求書保護(hù)的化合物以及包括所公開的相應(yīng)合成，整體以引用方式并入本文作為用于申請人的本發(fā)明受權(quán)利要求保護(hù)的方法的示例性化合物。具體的示例性實(shí)施方案包括具有結(jié)構(gòu)(I)的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其中R1為—X—R5，其中X為—C(═O)—、—C(═O)O—、—C(═O)NH—或—SO2—，并且R5為氨基酸側(cè)鏈部分或氨基酸側(cè)鏈衍生物；R2為氫或—Y—R6，其中Y為直接鍵、—NH—、—NHC(═O)—、—NHC(═O)O—、—NHC(═O)NH—或—NHSO2—，并且R6為氨基酸側(cè)鏈部分或氨基酸側(cè)鏈衍生物；R3為-Z-R7，其中Z為直接鍵、—(CH2)mC(═O)NR8—、—(CH2)kNHC(═O)或—(CH2)kNHC(═O)NR8—，R7和R8獨(dú)立地為氨基酸側(cè)鏈部分或氨基酸側(cè)鏈衍生物，m為1至4的整數(shù)并且k為1或2；R4代表化合物的其余部分；并且其中稠合雙環(huán)化合物的任何兩個(gè)相鄰CH基團(tuán)或相鄰NH和CH基團(tuán)任選地形成雙鍵。附加的具體示例性實(shí)施方案包括結(jié)構(gòu)(I)的那些化合物，其中X為-C(C-O)O-，R2為H、C1-C6烷基或C7-C11芳基烷基；R3為-(CH2)1-6-N(R')(R")，其中R'和R"獨(dú)立地為H或-C(NH)(NH2)；R4為C7-C11芳基烷基；以及R5為C7-C11芳基烷基，并且其中R4和R5任選且獨(dú)立地被1-3個(gè)鹵素、1-3個(gè)C1-C3鹵代烷基或1-3個(gè)C1-C3烷基取代?；衔锪硗獾木唧w示例性實(shí)施方案包括結(jié)構(gòu)(I)的化合物，其中X為-C(C-O)NH-，R2為H、C1-C6烷基或C7-C11芳基烷基；R3為其中Rx為H、OH或鹵素；R4為C7-C11芳基烷基；以及R5為C7-C11芳基烷基，并且其中R2、R4和R5任選且獨(dú)立地被1-3個(gè)鹵素、1-3個(gè)C1-C3鹵代烷基或1-3個(gè)C1-C3烷基取代。US2007/0021431.US2007/0021431的所有化合物屬、種及其構(gòu)象，包括其表1-5的示例性化合物、受權(quán)利要求書保護(hù)的化合物以及包括所公開的相應(yīng)合成，整體以引用方式并入本文作為用于申請人的本發(fā)明受權(quán)利要求保護(hù)的方法的示例性化合物。具體的示例性實(shí)施方案包括具有結(jié)構(gòu)(I)的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其中A為—(CHR3)—或—(C═O)—，B為—(CHR4)—、—(C═O)—，D為—(CHR5)—或—(C═O)—，E為-(ZR6)—、—(C═O)—，G為—(XR7)n—、—(CHR7)—(NR8)—、—(C═O)—(XR9)—或—(C═O)—，W為—Y(C═O)—、—(C═O)NH—、—(SO2)—或不存在，Y為氧、硫或—NH—，X和Z獨(dú)立地為氮或CH，n=0或1；以及R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9為相同或不同的并獨(dú)立地選自氨基酸側(cè)鏈部分或其衍生物、分子的其余部分、連接基和固體載體，以及其立體異構(gòu)體，并如US2007/0021431中所定義。US2007/0021425.US2007/0021425的所有化合物屬、種及其構(gòu)象，包括其表1-5的示例性化合物、受權(quán)利要求書保護(hù)的化合物以及包括所公開的相應(yīng)合成，整體以引用方式并入本文作為用于申請人的本發(fā)明受權(quán)利要求保護(hù)的方法的示例性化合物。具體示例性實(shí)施方案包括具有以下通式(I)的結(jié)構(gòu)的化合物：其中A為—(CHR3)—或—(C═O)—，B為—(CHR4)—或—(C═O)—，D為—(CHR5)—或—(C═O)—，E為—(ZR6)—或—(C═O)—，G為—(XR7)n—、—(CHR7)—(NR8)—、—(C═O)—(XR9)—或—(C═O)—，W為—Y(C═O)—、—(C═O)NH—、—(SO2)—或不存在，Y為氧、硫或—NH—，X和Z獨(dú)立地為氮或CH，n=0或1；以及R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9為相同或不同的并獨(dú)立地選自氨基酸側(cè)鏈部分或其衍生物、分子的其余部分、連接基和固體載體，以及其立體異構(gòu)體，并如US2007/0021425中所定義。在示例性實(shí)施方案中，其中A為—(CHR3)—，B為—(C═O)—，D為—(CHR5)—，E為—(C═O)—，以及G為—(XR7)n—，本發(fā)明的化合物具有下式(II)：其中W、X、Y和n如上所定義，并且R1、R2、R3、R5和R7如US2007/0021425中所定義。在示例性實(shí)施方案中，其中A為—(C═O)—，B為—(CHR4)—，D為—(C═O)—，E為—(ZR6)—，以及G為—(C═O)—(XR9)—，本發(fā)明的化合物具有下式(III)：其中W、X和Y如上所定義，Z為氮或CH（前提條件是當(dāng)Z為CH時(shí)，X則為氮），并且R1、R2、R4、R6和R9如US2007/0021425中所定義。在示例性實(shí)施方案中，其中A為—(C═O)—，B為—(CHR4)—，D為—(C═O)—，E為—(ZR6)—，以及G為(XR7)n—，本發(fā)明的化合物具有以下通式(IV)：其中W、Y和n如上所定義，Z為氮或CH（當(dāng)Z為氮時(shí)，n則為零，而當(dāng)Z為CH時(shí)，X則為氮并且n不為零），并且R1、R2、R4、R6和R7如US2007/0021425中所定義。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有以下通式(VI)：其中Ra為苯基基團(tuán)；具有一個(gè)或多個(gè)取代基的取代苯基基團(tuán)，其中該一個(gè)或多個(gè)取代基獨(dú)立地選自以下一者或多者：氨基、脒基、胍基、肼基、氨基腙基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、硫酰基和羥基基團(tuán)；芐基基團(tuán)；具有一個(gè)或多個(gè)取代基的取代芐基基團(tuán)，其中該一個(gè)或多個(gè)取代基獨(dú)立地選自以下一者或多者：氨基、脒基、胍基、肼基、氨基腙基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、鹵素、全氟C1-4烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、硫?；土u基基團(tuán)；或具有8至11個(gè)環(huán)成員的雙環(huán)芳基基團(tuán)，這些環(huán)成員可具有1至3個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子；Rb為具有5至7個(gè)環(huán)成員的單環(huán)芳基基團(tuán)，這些環(huán)成員可具有1至2個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子，并且化合物中的芳環(huán)可具有一個(gè)或多個(gè)選自鹵化物、羥基、氰基、低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基基團(tuán)的取代基；Rc為飽和或不飽和的C1-6烷基、C1-6烷氧基、全氟C1-6烷基基團(tuán)；以及X1、X2和X3可以為相同或不同的并獨(dú)立地選自氫、羥基和鹵化物。本發(fā)明還涉及使用包括式(I)的一種或多種化合物的庫的前藥。前藥通常被設(shè)計(jì)為在通過酶促和/或化學(xué)水解而吸收的過程中或之后在體內(nèi)釋放出活性藥物。前藥方法是通過化學(xué)衍生化形成水溶性更高的化合物從而改善水溶性差藥物的口服生物利用度或靜脈內(nèi)施用的有效手段。最常用的提高含羥基藥物的水溶性的前藥方法是產(chǎn)生含有可離子化基團(tuán)的酯；例如磷酸酯基團(tuán)、羧酸酯基團(tuán)、烷氨基基團(tuán)(Fleisher等人，AdvancedDrugDeliveryReviews,115-130,1996;Davis等人，CancerRes.,7247-7253,2002,Golik等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,1837-1842,1996)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的前藥具有以下通式(VII)：—Y—R10(VI)其中(VI)為如上所述的通式(VI)；Y為選自Ra、Rb、Rc、X1、X2和X3的基團(tuán)的氧、硫或氮；R10為磷酸酯、半琥珀酸酯、磷酰氧基甲氧基羰基、二甲基氨基乙酸酯、氨基酸或其鹽；并且其中前藥能夠用作磷酸酶或羧化酶的底物并因而轉(zhuǎn)化成具有通式(VI)的化合物。US2010/0120758.US2010/0120758的所有化合物屬、種及其構(gòu)象，包括其表1-5的示例性化合物、受權(quán)利要求書保護(hù)的化合物以及包括所公開的相應(yīng)合成，整體以引用方式并入本文作為用于申請人的本發(fā)明受權(quán)利要求保護(hù)的方法的示例性化合物。具體的示例性實(shí)施方案包括具有結(jié)構(gòu)(I)的化合物：或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其中A為—(CHR3)—或—(C═O)—，B為—(CHR4)—、—(C═O)—，D為—(CHR5)—或—(C═O)—，E為-(ZR6)—、—(C═O)—，G為—(XR7)n—、—(CHR7)—(NR8)—、—(C═O)—(XR9)—或—(C═O)—，W為—Y(C═O)—、—(C═O)NH—、—(SO2)—或不存在，Y為氧、硫或—NH—，X和Z獨(dú)立地為氮或CH，n=0或1；以及R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9為相同或不同的并獨(dú)立地選自氨基酸側(cè)鏈部分或其衍生物、分...