可直接壓片的δ-甘露糖醇的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及δ-型含量超過90％的可直接壓片的甘露糖醇的制備方法。
【專利說明】可直接壓片的S-甘露糖醇的制備方法
[0001]本發(fā)明涉及一種δ-型的含量超過90%、尤其是超過95%的可直接壓片的甘露糖醇的制備方法。
[0002]在制備片劑時可以使用D-甘露糖醇作為有效成分的載體材料。為此，為了使D-甘露糖醇對于壓片工藝是可操作的并同時使有效成分結(jié)合成為可能，通常經(jīng)多個工藝步驟將D-甘露糖醇轉(zhuǎn)換成粒料。在這里，通過中間控制(Zwischenkontrollen)實現(xiàn)可控地工藝過程。
[0003]從US3145146A中已知一種噴霧干燥法，通過這種方法獲得微粒形式的、平均直徑為5?150 μ m的甘露糖醇。將甘露糖醇溶液通過噴射到熱氣流中被噴霧于燥通過適當(dāng)?shù)拇胧┓蛛x獲得的粒子。
[0004]也已知在流化床中制粒來制備粒料形式的D-甘露糖醇，其中工藝空氣流流經(jīng)特殊形狀的迎流板并且如此地由固體的起始原料中生成一個流化層。噴射液通過噴嘴系統(tǒng)精細(xì)分散地進(jìn)人流化室 。旋起的粒子被潤濕，表面溶解，并且粒子粘附在一起并且在把粒子攜帶至流化床出口的空氣流內(nèi)干燥。在流化床的末端持續(xù)地提取固體。同時，在入口處較少量的床通過再循環(huán)的固體形成，噴射液精細(xì)分布其上。過濾系統(tǒng)導(dǎo)致沒有粉塵離開流化床和只在出口處提取具有最小粒徑的粒料粒子。在這種流化床內(nèi)也形成形狀大小不一無規(guī)則的固體粒子。相應(yīng)的設(shè)備由不同的制造商銷售。
[0005]通常，在制備粒料形式的甘露糖醇之后，還有一個方法步驟用于獲得粒徑分布均勻的粒料。該方法步驟可以既包括研磨粒料也包括篩分(分級)粒料。在使用甘露糖醇作為藥物有效成分的載體材料的情況下，對于技術(shù)人員來說在制備中每一個附加的方法步驟都是會將不希望的雜質(zhì)帶入產(chǎn)品之中的可能的危險。
[0006]從文獻(xiàn)中已知，D-甘露糖醇能夠以多晶的晶體形式形存在，更確切說是以α-形式、β-形式和δ-形式存在。這里所使用的定義和表征與在:Walter Levy, L:A-cad.Sc.Paris，t.267系列C，1779，(1968)中給出的通過X射線結(jié)構(gòu)分析的多晶形式酚類(X射線衍射圖樣)相符合。盡管根據(jù)貯存時間和環(huán)境條件可以轉(zhuǎn)換成其它的形式，但形式仍然是最穩(wěn)定的形式。因此，對于商業(yè)應(yīng)用而言，期望能夠基于其穩(wěn)定性在制備過程中直接獲得β_形式的甘露糖醇，因為在這種情況下貯存對產(chǎn)品特生影響最低。為了在制備藥物配制劑中使有效成分保持均勻分布，尤其是在粉末狀配制劑中，期望有效成分能夠牢固地結(jié)合入載體材料(賦形劑)內(nèi)。
[0007]對粉末狀的D-甘露糖醇的壓片特性而言重要的是一方面以哪種多晶形式存在和另一方面單個粒子的顆粒結(jié)構(gòu)是以哪種方式構(gòu)成。
[0008]在W097/38960 Al中記載，可以通過使粉末狀的D-甘露糖醇部分地或完全地從S-形式轉(zhuǎn)變成β_形式來得到改善的壓片特性。可以通過有目的地利用極性的可溶于水的溶劑或用水浸潤并隨后干燥粉末的粒子表面而造成從S-形式轉(zhuǎn)變成β-形式。所形成的β_甘露糖醇百分比含量與使用的溶劑量和干燥過程的持續(xù)時間有關(guān)。因此，通常在產(chǎn)品中存在由S-形式和β-形式組成的混合物。
[0009]這種方法的缺點是，轉(zhuǎn)換是作為一個附加的方法步驟連接在原本的粉末制備之后，干燥時間需要至少8小時，其中必須持續(xù)地向設(shè)備輸送熱能，并且至今還未知有針時性的控制手段以獲得具有特別高含量的S-形式的甘露糖醇。
[0010]因此，本發(fā)明的任務(wù)是提供一種方法，該方法執(zhí)行簡單并且通過該方法可以在一個工作步驟中制備粒料形式的S-型的可直接壓片的甘露糖醇。
[0011]該任務(wù)通過一種制備δ -型含量超過90%的可直接壓片的甘露糖醇的方法來解決，其特征在于:
[0012]a)在第一步驟中，匯聚作為離析物的D-甘露糖醇水溶液、噴射氣體、粉末狀的S-甘露糖醇和熱氣。
[0013]b)將生成的細(xì)顆粒粒料落入流化床或沸騰床內(nèi)、將其接收、流化和進(jìn)一步輸送。
[0014]所生成的粒料狀產(chǎn)品的一部分可以回導(dǎo)到工藝之中。當(dāng)其中存在超過90%的δ -形式時，所形成產(chǎn)品的這種回送特別有利。
[0015]在本方法開始時所導(dǎo)入的δ-型的含量超過90%的甘露糖醇可以源自通過結(jié)晶的傳統(tǒng)的S-甘露糖醇制備過程，但是其中應(yīng)關(guān)注可通過研磨和篩分得以保持的小粒度。只有當(dāng)在設(shè)備內(nèi)達(dá)到平衡(其中在本方法中持續(xù)地獲得S-型的含量超過90%的甘露糖醇時)之后，粒度的作用才退居次要地位。
[0016]在本方法的一個特別的實施方式中，可以在一個或多個制粒步驟中用其他液體介質(zhì)噴射生成的粒料，將其干燥和在流化床中進(jìn)一步輸送。
[0017]使用純度>90%、優(yōu)選>95%的D-甘露糖醇制備甘露糖醇溶液。特別優(yōu)選使用純度>98%的D-甘露糖醇。
[0018]令人驚訝的是， 通過使作為粉塵成分產(chǎn)生的δ -甘露糖醇從處理器的產(chǎn)物排料區(qū)回導(dǎo)至噴霧干燥的步驟a)中，可以使平衡朝著形成δ-甘露糖醇的方向移動。尤其優(yōu)選通過這樣來實施該方法，即將平均粒度小于20 μ m、尤其是平均粒度處于約I?20 μ m范圍、優(yōu)選處于3?15 μ m范圍的δ-甘露糖醇粉塵回導(dǎo)。
[0019]通過控制葉輪閘IOA的轉(zhuǎn)速，使作為卸料產(chǎn)物在計量加料裝置中在管路(9Α)內(nèi)產(chǎn)生的“粉塵形式”的S-甘露糖醇經(jīng)通風(fēng)機(jī)(E)回導(dǎo)到方法步驟a)的噴霧干燥過程中。這意味著，產(chǎn)品回導(dǎo)的粒料在研磨通風(fēng)機(jī)內(nèi)被磨成粉末。
[0020]在建立平衡之后，可以很容易地回導(dǎo)平均粒度小于75 μ m的粉末狀的δ -甘露糖醇，但是尤其也有粉末狀的未別磨的S-甘露糖醇(9Β，10Β)。
[0021]因為在按照本發(fā)明的方法或噴霧干燥法中是從溶液或懸浮液中生成具有特殊性能的固體，因此在這里應(yīng)在不同的固體形式粒料、粉末和粉塵之間進(jìn)行區(qū)分。
[0022]如果在這里涉及的是粒料，則指的是具有特殊結(jié)構(gòu)的顆粒形的、容易傾倒的固體，如按照本發(fā)明制備的S-甘露糖醇。亦即，粒料由固體的和干燥的顆粒組成，其中每個顆粒又是由具有足夠強(qiáng)度的粒子組成的附聚體，從而容許各種處理。
[0023]與此相對如果涉及的是粉末，則指的是固態(tài)的、松散的、干燥的以及較為精細(xì)的微粒，優(yōu)i選是通過利用研磨通風(fēng)機(jī)研磨按照本發(fā)明制備的粒料獲得的非常細(xì)的微粒。由于在研磨時已經(jīng)被毀壞，所以這些微粒不具有特定的結(jié)構(gòu)。
[0024]粉塵則又是由特別細(xì)小的粒子組成，這種顆粒不能或很難在空氣中沉降(〈10 μ m)，在這里指的是按照本發(fā)明從處理器的氣相(在沸騰床與過濾器之間)產(chǎn)生的最細(xì)小的固體。這種粒子如此細(xì)小使得其根本環(huán)能況降。[0025]所使用設(shè)備的特殊的構(gòu)造使得能夠通過在同時充當(dāng)粉末回導(dǎo)的輸送機(jī)構(gòu)的通風(fēng)機(jī)[(E)，圖2]內(nèi)進(jìn)行研磨，將導(dǎo)回的粒料形式的材料在回導(dǎo)之前被粉碎。
[0026]通過調(diào)節(jié)所使用的設(shè)備的葉輪閘IOA和IOB (圖2)的轉(zhuǎn)速和通過在回導(dǎo)到噴霧干燥過程中之前在通風(fēng)機(jī)[(E)，圖2]內(nèi)把產(chǎn)生的粗顆粒產(chǎn)品(篩上粒)研磨至小于75 μ m的粒度，可以僅僅形成S-甘露糖醇。
[0027]使用40-50%的D-甘露糖醇水溶液(按照全部溶液的重量計)作為離析物來實施本方法，其中在60V?100°C的溫度范圍噴射該溶液。
[0028]可以使用空氣或選自N2和CO2的惰性氣體作為噴射氣體以及載氣和熱氣。優(yōu)選，在按照本發(fā)明的方法中所述氣體在循環(huán)回路內(nèi)運行并且將在循環(huán)回路內(nèi)運行的氣體通過過濾器除去粒子，在冷凝器內(nèi)干燥和重新輸送給噴霧噴嘴或者將其加熱和輸入至沸騰床。
[0029]優(yōu)選，在循環(huán)內(nèi)運行的氣體借助動態(tài)過濾器除去粒子。
[0030]在本方法的 一個特別的實施方式中，所使用的液體介質(zhì)在設(shè)備的不同位置處具有不同的組成。
[0031]在按照本發(fā)明的方法中，通過改變方法參數(shù)、噴射壓力、噴射量、甘露糖醇濃度、導(dǎo)回的粉末量、熱空氣空氣流和熱空氣的溫度可以有針對性地制得50?1000 μ m的粒度。
[0032]為此目的，按照本發(fā)明，向設(shè)備輔送的空氣被預(yù)熱到45°C?110°C范圍的溫度和輸送的空氣量調(diào)節(jié)在每小時1000?2000m3/m2的范圍，由此廢氣溫度可以調(diào)節(jié)在30°C?50°C的溫度內(nèi)。同時，雙料噴嘴的噴射壓力調(diào)節(jié)在2?4bar的范圍，從而使得向雙料嘖嘴輸送大約1.5?3m3/(小時千克溶液)的熱氣，其中熱氣的溫度調(diào)節(jié)在大約80°C?110°C的范圍內(nèi)。如果以這樣的方式調(diào)節(jié)粉末和粒料的回導(dǎo)，即使得以0.5?2.0kg固體/(小時千克溶液)的量進(jìn)行回導(dǎo)，則可以獲得良好的方法結(jié)果。
[0033]通過調(diào)節(jié)參數(shù)，噴射壓力、液體量、甘露糖醇濃度、導(dǎo)回的粉末和粒料量、熱空氣流和熱空氣的溫度，特別均勻地形成δ -甘露糖醇含量為>95%的粒料形式的粉末，由此將位于流化床或沸騰床內(nèi)的粉末量調(diào)節(jié)到50 — 150kg/m 2床的床量。
[0034]因此通過相應(yīng)的試驗發(fā)展了一種純δ -(D)-甘露糖醇的制備方法，通過該方法可以制備具有合適的均勻粒度分布的可直接壓片的甘露糖醇(DC-甘露糖醇)。為了實施該方法，使用純度超過98%的甘露糖醇，其中殘余物可以是山梨糖醇和其它的殘?zhí)?。制備甘露糖醇含量為大約40-50重量％的水溶液。以大約60°C _95°C的空氣導(dǎo)入溫度在噴霧干燥設(shè)備內(nèi)噴射這種溶液并進(jìn)行干燥。
[0035]使用如DE19927537中所述的略加改動的設(shè)備來實施本方法。利用在本專利申請中所述的設(shè)備本身也可以按照意愿在粒度、粒度分布、濕度和壓片能力方面改變經(jīng)噴霧干燥和制粒的產(chǎn)品的性能。但是，對設(shè)備進(jìn)行的改動可以使得通過粉末和顆?；貙?dǎo)而進(jìn)行額外的精調(diào)成為可能。
[0036]尤其是在一種下述的噴霧干燥設(shè)備中實施該方法，所述設(shè)備包括
[0037]a)噴霧干燥單元(B)
[0038]b)沸騰床(A)
[0039]c) 一個或多個附加的液體介質(zhì)的噴霧或霧化的噴嘴(C)
[0040]e)用于產(chǎn)品回導(dǎo)的計量加料裝置(D)
[0041]f) 一個帶通風(fēng)機(jī)(E)的粉末和粒料回導(dǎo)系統(tǒng)(9)，[0042]其中為用于粉末和粒料回導(dǎo)系統(tǒng)所配置的管路(9A)和(9B)配置控制葉輪閘(10A，10B)，和未進(jìn)入粉未計量加料過程中的產(chǎn)品(8)可以通過分級成粉塵狀級分和粗顆粒級分而被分開?？梢愿鶕?jù)需求和工藝的平衡調(diào)節(jié)的階段通過閥板(Klappe) (J)向通風(fēng)機(jī)(E)輸送無粉塵的供氣或通過閥板(H)向通風(fēng)機(jī)(E)輸送含粉塵的供氣(見圖2)。
[0043]液體介質(zhì)(5)、噴射氣體(6)、粉末狀材料(9)和熱氣(4)匯聚在按照本發(fā)明所使用的設(shè)備的噴霧干燥單元(B)內(nèi)。
[0044]—個特殊的實施方式是噴霧干燥單元(B)在噴射塔內(nèi)垂直地位于隨后的流化床上方。
[0045]在一個特殊的實施方式中，所述設(shè)備的噴霧干燥單元(B)可以包括噴霧系統(tǒng)，所述噴霧系統(tǒng)由用熱水加熱的、具有同軸布置的粉末和粒料回導(dǎo)和熱氣環(huán)流過程的雙料噴嘴組成。
[0046]在所使用的設(shè)備中，也可以在沸騰床內(nèi)位置可變地安置一個或多個附加的液體介質(zhì)的噴霧或霧化噴嘴(C)。通過閘板(Schleusenklappe) (F)隔開的粉未計量加料裝置(D)與沸騰床連接，所述計量加料裝置是通過產(chǎn)品溢流(8)來供料的。當(dāng)調(diào)節(jié)達(dá)到平衡時，形成的產(chǎn)品的一部分量在粉碎(9A，10A)之后或以未加粉碎(9B，10B)的形式，都可以通過在內(nèi)部通風(fēng)機(jī)(E)充當(dāng)輸送機(jī)構(gòu)的稀相輸送系統(tǒng)(!FlugfSrderung )回導(dǎo)至噴霧干燥單元(B)中。起到輸送機(jī)構(gòu)作用的通風(fēng)機(jī)(E)可以同時充當(dāng)導(dǎo)回的粉末的粉碎單元。
[0047]通過下述步聚實施用于制備經(jīng)噴霧干燥的粒料形式的δ -(D)-甘露糖醇:
[0048]a)在第一步驟中匯聚液體介質(zhì)、噴射氣體、粉末狀材料和熱空氣。
[0049]b)使形成的粒料形式的產(chǎn)品落入沸騰床內(nèi)，其被接收，流化和進(jìn)一步輸送和任選地
[0050]c)在一個或多 個制粒步驟中用另外的液體介質(zhì)噴射，將其干燥
[0051]d)和在沸騰床內(nèi)沿著計量加料裝置方向運輸，從該設(shè)備中
[0052]e)將已經(jīng)研磨的或未研磨的分量作為粉末和/或粒料形式的材料導(dǎo)回到工藝之中。
[0053]液體介質(zhì)優(yōu)選涉及的是含水溶液。但是,也可以使用其中已經(jīng)使用水溶性溶劑或有一定比例由水組成的溶劑混合物的溶液。
[0054]該方法的一個特別的方案是，導(dǎo)回的材料在回導(dǎo)之前可以被粉碎。
[0055]可以使用空氣或選自N2和CO2的惰性氣體作為噴射氣體、載氣和熱氣。按照本發(fā)明，氣體在循環(huán)回路內(nèi)運行，其中所述氣體通過過濾器或?qū)ｉT地借助動態(tài)過濾器去除粒子，在冷凝器內(nèi)干燥和重新輸送給噴霧噴嘴或加熱和輸入沸騰床內(nèi)。
[0056]預(yù)先引入如上所述的δ-甘露糖醇用于在流化床內(nèi)進(jìn)行制備粒料形式的S-(D)-甘露糖醇的方法，或制造由特別細(xì)分散的β-甘露糖醇粉末構(gòu)成的這種流化床。為此，必須在處理器內(nèi)預(yù)先引入DC-β -甘露糖醇作為層。DC-β -甘露糖醇具有與待制備的DC- δ -甘露糖醇特別類似的機(jī)械性能，由此該起始過程比利用晶體的δ -甘露糖醇的起始更加穩(wěn)定(見圖3)。為了獲得期望的δ -甘露糖醇，必須在工藝中設(shè)定下述參數(shù):
[0057]處理器內(nèi)的溫度:最大約35°C?45 °C
[0058]噴射壓力:最大2.5?3.0bar
[0059]粉未回導(dǎo)過程:約3倍量，以從工藝中提取的產(chǎn)品數(shù)量計[0060]回導(dǎo)的粉末不被研磨！
[0061]粉末采取路徑9B/10B (經(jīng)由9A/10A的路徑關(guān)閉！)
[0062]甘露糖醇含量>98重量％
[0063]在這里，起決定性作用的是，研磨通風(fēng)機(jī)的供氣是無粉塵的。在這種情況下，在設(shè)備內(nèi)閥板(H)關(guān)閉和閥板(J)打開。從位于過濾器(G)后的處理器的廢氣中提取空氣。在這種調(diào)節(jié)過程中開始形成S-甘露糖醇并有如圖3所示的分布曲線。在連續(xù)進(jìn)行的工藝開始時，形成很少量的S-甘露糖醇。在如上所述所調(diào)節(jié)的條件下，濃度連續(xù)增加，直到在大約70小時的操作時間之后達(dá)到大約95重重％。在這之后，δ -甘露糖醇的濃度只是微弱地上升并且可以達(dá)到高于98重量％的值。如果將δ-甘露糖醇的含量對操作時間作圖，則得到S形曲線，如圖3中所示的。
[0064]在該方法的實施過程中已經(jīng)顯示，當(dāng)在形成的產(chǎn)品中δ -甘露糖醇的含量上升到大約60-70重量％時，必須調(diào)整工藝。從這個時刻起，所述工藝必須調(diào)整到含粉塵供氣的回導(dǎo)上，如圖2中所示。在這種情況下，在設(shè)備內(nèi)閥板(H)打開和閥板(J)關(guān)閉。只有在這些條件下才能夠使在產(chǎn)品中δ -甘露糖醇的含量上升到超過90重量％。
[0065]為了能夠在按照本發(fā)明的連續(xù)的方法中穩(wěn)定地制備具有如此高濃度的δ-甘露糖醇，必須使用含有細(xì)粉塵的(甘露糖醇-微塵)空氣作為研磨通風(fēng)機(jī)的供氣并遵守上述的參數(shù)。如果超過或低于這些數(shù)值，則工藝會失去平衡，并又優(yōu)選形成β -甘露糖醇。此外，形成的產(chǎn)品必須被干燥至 小于1%的殘余濕度，優(yōu)選小于0.3%,以便得到穩(wěn)定的能夠貯存的產(chǎn)品，因為水會將S-甘露糖醇轉(zhuǎn)變成β-型。
[0066]為了起動該工藝，在開始時通過注入連管(3)向設(shè)備裝入粉末狀的起始材料。通過腔室(I)在噴霧干燥室內(nèi)生成空氣流。導(dǎo)入的起始材料通過該空氣流而流化并且向排料閘板(F)方向移動。當(dāng)通過相應(yīng)的Conidur板的穿孔產(chǎn)生空氣流時,產(chǎn)品流獲得這個運動方向。通過簡單地打開閘板(F)即可排出流化的產(chǎn)品。在設(shè)備的這個位置處提供一個裝置，所述裝置使得產(chǎn)品回導(dǎo)到計量加料裝置和通往噴霧干燥單元的稀相輸送成為可能。在計量加料裝置上方的排料口處存在成品的溢流口(8)。噴霧干燥單元的通風(fēng)機(jī)(E)既充當(dāng)使產(chǎn)品回導(dǎo)的輸送機(jī)構(gòu)又充當(dāng)待導(dǎo)回的粉末材料的粉碎單元。通風(fēng)機(jī)(E)或是通過閥板(H)獲得含塵的供氣或是通過閥板(J)獲得無塵的供氣?；貙?dǎo)管路(9Α，9Β)的被導(dǎo)回的粉末材料和粒料材料通過噴霧干燥噴嘴的特殊構(gòu)造與相應(yīng)的介質(zhì)液體(5)、噴射氣體(6)和熱氣(4)匯聚在一起。相應(yīng)的粉末或粒料被沸騰床接收和如上所述被繼續(xù)傳輸。在通過制粒噴嘴(C)時，可以把另一種介質(zhì)噴射到所形成的粒子上，所述介質(zhì)可以具有與用粉末回導(dǎo)所引入噴射噴嘴內(nèi)的介質(zhì)不同的成分細(xì)成。利用這種方法可以進(jìn)行另一種制粒和重新調(diào)節(jié)粒度分布。從腔室(I)出來的產(chǎn)品通過經(jīng)Conidur板帶入的空氣被于燥至斯望的最終濕度。通過集成在設(shè)備內(nèi)的動態(tài)過濾器(G)阻止粉末顆粒排入環(huán)境。
[0067]代替制粒噴嘴(C)地，如圖2所示，可以在設(shè)備的相應(yīng)位置上安裝一個或多個噴霧噴嘴或噴霧干燥噴嘴或也可以只安裝一個、兩個或三個以上的制粒噴嘴。這些額外的噴嘴可以直接位于沸騰床的開始處或進(jìn)一步向后移。選擇重復(fù)地一次或多次再噴射最初形成的產(chǎn)品的位置，這尤其也取決于所期望的產(chǎn)品應(yīng)具備哪種殘余濕度。不言自明地，在最后的噴射結(jié)束之后，殘余濕度特別低的產(chǎn)品在流化床中所需要的停留時間比殘余濕度較高的產(chǎn)品更長。[0068]可以根據(jù)期望通過不同的噴嘴把不同的組合物施加到已經(jīng)形成的粒子表面上，從而能夠獲得具有層狀結(jié)構(gòu)的粒子。但是，上述方法也可以用于獲得更加均勻的顆粒分布。
[0069]此外，該設(shè)備可以不只是通過空氣作為載體介質(zhì)才運行。也河以在循環(huán)回路中用惰性氣體例如氮氣或二氧化碳來使整套設(shè)備運行。
[0070]如此構(gòu)造該設(shè)備，使得可以各自地調(diào)節(jié)參數(shù)液體量、噴射壓力、回導(dǎo)的粉末量和粒料量、熱氣量、熱氣溫度、溫?zé)峥諝饬俊責(zé)峥諝鉁囟鹊?。因此，可以根?jù)所期望的在最終產(chǎn)品的濕度、粒度和粒度分布方面的特性而有目的地調(diào)節(jié)回導(dǎo)的粉末量和粒料量、供入的液體量和噴射壓力。在所述的設(shè)備中，可以根據(jù)希望制備粒子尺寸為50?1000 μ m的產(chǎn)品。根據(jù)運行方式和所選擇的方法參數(shù)，粒子可以具有層狀結(jié)構(gòu)(洋蔥結(jié)構(gòu))或附聚體結(jié)構(gòu)。
[0071]尤其是，可以通過集成在設(shè)備內(nèi)部的、適用于制備經(jīng)噴霧干燥的粒料的噴霧噴嘴來控制粒子的形成。這種噴霧噴嘴指的是一種噴射寸系統(tǒng)(B)，所述噴射系統(tǒng)由可用熱水加熱的雙料噴嘴[(1)，(2)，(3)]組成，而所述雙料噴嘴又配置有圍繞著該雙料噴嘴布置的粉末和粒料回導(dǎo)系統(tǒng)(4)和熱氣環(huán)流(5)。在特殊情況下，所述粉末和粒料回導(dǎo)系統(tǒng)(4)可以圍繞著雙料噴嘴同軸布置。
[0072]該噴射系統(tǒng)的優(yōu)點是，導(dǎo)回的固體直接地在雙料噴嘴的出口處與通過霧化空氣產(chǎn)生的微小液滴接觸。為了粒子不會粘結(jié)和能夠排出表面水分，噴嘴和粉末和粒料回導(dǎo)系統(tǒng)被包圍在熱氣流中。在沸騰床內(nèi)后干燥至期望的殘余濕度。
[0073]尤其是，通過結(jié)合入該噴霧干燥系統(tǒng)也可以有目的地制備粒子尺寸。
[0074]因此，該噴霧干燥法的一個特殊的優(yōu)勢在于，在一個唯一的設(shè)備內(nèi)無須采取其它的用于后處理產(chǎn)品的方法步驟，根據(jù)所調(diào)節(jié)的方法參數(shù)和用于噴射的液體介質(zhì)即可制備在粉末中的濕度、粒度和粒度分布方面具有特別不同的特性的S-(D)-甘露糖醇。
[0075]為了使經(jīng)噴霧干燥的材料(在這里是甘露糖醇)得到特別出色的DC-特性(DC=可直接壓片)，優(yōu)選使在噴霧 干燥中形成的單個粒子附聚。為此目的，噴射塔(B)垂直地位于流化床上方。
[0076]熱的甘露糖醇水溶液通過一個或多個用熱水(7)加熱的雙料嘖嘴(5) (6)來噴射。生成的射流被圍繞該噴嘴布置的由(9)構(gòu)成的甘露糖醇粉末和粒料回導(dǎo)系統(tǒng)和熱氣(4)環(huán)流。固體在射流中結(jié)晶，形成附聚體并且被沸騰床接收。來自供氣室(I)的熱空氣流過沸騰床并且沸騰床被流化。沸騰床的底部是Conidur板，其負(fù)責(zé)有目的地把固體輸送至排料口，和也產(chǎn)生固體在沸騰床內(nèi)的特定的停留時間。通過床高度、噴射量和回導(dǎo)量可以控制產(chǎn)品在處理器內(nèi)的停留時間。固體被運輸經(jīng)過多個串聯(lián)連接的供氣室(I)并被干燥至〈0.3%的殘余濕度。為了避免產(chǎn)品過熱，通過沸騰床的長度按特定的溫度曲線進(jìn)行干燥過程。
[0077]加載水的和含塵的旋流空氣通過動態(tài)過濾器(G)清潔和通過廢氣室(2)排出。利用壓縮空氣撞擊定期地清潔動態(tài)過濾器。清理掉的粉塵與來自噴射區(qū)域的噴霧粘結(jié)和阻止粘附在壁上。
[0078]經(jīng)干燥的固體通過雙擺閥(F)或其它排料系統(tǒng)落入回導(dǎo)過程的計量加料系統(tǒng)(D)內(nèi)。必要時，可以通過分級系統(tǒng)繼續(xù)處理排出的產(chǎn)品。所形成的篩上粒(和篩下粒)可以經(jīng)由粉末回導(dǎo)過程(9)在通風(fēng)機(jī)(E)內(nèi)得到研磨并且與篩下粒(粒度小于75 μ m、尤其是小于40 μ m的粉塵形式的甘露糖醇粉末)-起導(dǎo)回至噴霧干燥器內(nèi)。
[0079]在排料口處作為成品(8)排出一股分流。可以通過篩子對產(chǎn)品進(jìn)行分級，其中篩上粒(殘留物(Remanenz)或者粗顆粒的粉末部分)可以通過研磨通風(fēng)機(jī)的抽吸側(cè)(9A)回導(dǎo)，被研磨并且重新返回到工藝之中。尤其是產(chǎn)品損失借此實現(xiàn)最小化。
[0080]噴霧干燥單元的通風(fēng)機(jī)(E)既充當(dāng)待導(dǎo)回產(chǎn)品的輸送機(jī)構(gòu)(固體加料，壓力側(cè)(9B))又充當(dāng)已導(dǎo)回的粉末材料的粉碎單元(固體加料，抽吸側(cè)(9A))。通過葉輪閘(10A，10B)的轉(zhuǎn)數(shù)對這兩種固體分流進(jìn)行控制?；貙?dǎo)管路的已經(jīng)導(dǎo)回的粉未和粒料材料(9)，如上所述，通過噴霧干燥噴嘴的特殊構(gòu)造與相應(yīng)的介質(zhì)液體(甘露糖醇溶液)(5)、噴射空氣
(6)和熱空氣(4)匯聚在一起。
[0081]當(dāng)閥板⑶打開和閥板(J)關(guān)閉時，從處理器的產(chǎn)品排出區(qū)向通風(fēng)機(jī)(E)輸送供氣。通過這種方式和方法同時從產(chǎn)品中清除微塵(〈15 μ m)(氣動分級)。同時，清除微塵造成的效果是，在使用這種不含微塵的產(chǎn)品時能夠?qū)崿F(xiàn)較高的片劑硬度。
[0082]在分流9B中，在葉輪閘IOB之后存在一個選項，即，為了能夠更好地控制該方法，把篩上粒(殘留物)從回導(dǎo)過程篩分出來。這種篩上粒(殘留物)在抽吸側(cè)輸送給研磨通風(fēng)機(jī)(E)或另一個粉碎機(jī)，對其研磨并再輸入工藝。
[0083]如上所示，可以通過設(shè)備參數(shù)如濃度、噴射壓力、溫度、噴射量、粉末和粒料的回導(dǎo)量、主要空氣量、粉塵抽吸、床高度等控制附聚體以及因此產(chǎn)品的質(zhì)量。通過降低沸騰床上的噴嘴的高度[(B) — (C)]可以使附聚體的顆粒結(jié)構(gòu)(漿果結(jié)構(gòu))轉(zhuǎn)化為粒料(洋蔥結(jié)構(gòu))。當(dāng)噴嘴(制粒噴嘴(C))安置得盡可能低時，可以通過注入連管(3)進(jìn)行粉末回導(dǎo)
(9)。為了連續(xù)地獲得可直接壓片的產(chǎn)品，必須對顆粒結(jié)構(gòu)，但是還有晶型、粒度分布、水含量、密度等進(jìn)行監(jiān)控。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，如果甘露糖醇以細(xì)微的針狀結(jié)構(gòu)結(jié)晶，則可以得到最佳的可壓片的產(chǎn)品。
[0084]甘露糖醇粒料內(nèi)的由于其它的甘露糖醇晶型導(dǎo)致的雜質(zhì)會使壓片特性變差。尤其發(fā)現(xiàn)，特別是增高的α-甘露糖醇 份額會對可壓片性，可獲得的片劑硬度和片劑的表面特性產(chǎn)生不利影響。在按照本發(fā)明方法制備的產(chǎn)品中，尤其是在δ-型份額越過95重量％、特別是超過98重量％的甘露糖醇中，本身就檢測不到α -甘露糖醇。
[0085]在圖1中顯示的是放大500倍的δ -型份額超過98%的產(chǎn)品的REM-照片。
[0086]通過試驗發(fā)現(xiàn)，為了獲得保持不變的、可壓片性好的純的δ -甘露糖醇，需要遵守所設(shè)定的噴霧干燥工藝的參數(shù)。
[0087]按照本發(fā)明，優(yōu)選使用純度> 90%、尤其優(yōu)選> 95%和完全特別優(yōu)選> 98%的D-甘露糖醇作為離析物。這種離析物作為40-50%的水溶液來使用并且在60°C?95°C的溫度范圍內(nèi)噴射到設(shè)備內(nèi)。優(yōu)選，將溶液在噴射之前加熱到70°C?85°C范圍的溫度，尤其是 75°C?80°C。
[0088]按照本發(fā)明，可以在設(shè)備上的不同的位置使用不同甘露糖醇濃度的溶液。因此已經(jīng)證明合理的是，如果沿產(chǎn)品排出方向向位于沸騰床上方的噴嘴供入比位于沸騰床的起始處的噴嘴具有更高甘露糖醇濃度的溶液。因此，在沸騰床的末端方向可以使用甘露糖醇濃度為以總?cè)芤河嫷拇蠹s60重量％的溶液，而雙料噴嘴則是以粉末回導(dǎo)、優(yōu)選以大約40-50%的水溶液來運行。通過這種方式能夠按意愿再次影響產(chǎn)品特性，其中在這種運行方式中要精確關(guān)注設(shè)備參數(shù)。
[0089]通過改變參數(shù)，噴射壓力，液體量，導(dǎo)回的粉末量，熱空氣流和熱空氣的溫度可以有針時性地把料度調(diào)節(jié)在50?1000 μ m之間。[0090]此外還發(fā)現(xiàn)，必須如下設(shè)定按照本發(fā)明所使用的設(shè)備的參數(shù)以獲得保特恒定的產(chǎn)品:
[0091]雙料噴嘴的噴射壓力設(shè)定在2_4bar范圍，優(yōu)選在2.5-3.5bar范圍內(nèi)工作。
[0092]在設(shè)備的頭部導(dǎo)入熱氣能夠支持δ -甘露糖醇的形成過程。
[0093]調(diào)節(jié)向雙料噴嘴輸送的熱氣量，使得在約80?110°C的溫度范圍內(nèi)輸送大約
1.5?3!113/(小時千克溶液)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)以較低的溫度工作時，熱氣輸送量越高，得到的產(chǎn)品質(zhì)量越好。
[0094]按照本發(fā)明如此調(diào)整固體材料的回導(dǎo)過程，使得在0.2-2.0千克固體/ (小時千克溶液)范圍內(nèi)進(jìn)行回導(dǎo)過程。優(yōu)選，在0.5-1.5千克固體/(小時千克溶液)范圍內(nèi)工作。當(dāng)固體回導(dǎo)過程處于0.5-1.0千克固體/(小時千克溶液)范圍時，特別有利于進(jìn)行該過程。
[0095]為了實施該方法，必須向設(shè)備內(nèi)供入預(yù)熱空氣。當(dāng)向設(shè)備輸入的空氣被預(yù)熱到45?120°C范圍的溫度時，會得到良好的結(jié)果。當(dāng)供氣具有65?110°C范圍內(nèi)的溫度時，這有利于根據(jù)本發(fā)明的方法。當(dāng)供入的供氣的溫度介于70?100°C時，特別有利于形成具有良好成片性能的δ-甘露糖醇粒料。
[0096]按照本發(fā)明如此調(diào)節(jié)輸入的供氣量，使得每小時向設(shè)備供入1000-2000m3/m2、尤其是 1200-1700m3/m2。
[0097]如果能夠使設(shè)備內(nèi)的空氣流如此運行，使得廢氣溫度設(shè)定在30?50°C范圍內(nèi)，則與其它設(shè)定的參數(shù)相結(jié)合會存在有利的方法條件。
`[0098]此外，已經(jīng)證明有利的是，如此調(diào)節(jié)方法條件，使得位于流化床或沸騰床內(nèi)的固體量調(diào)節(jié)在50-150千克/m 2床的床量。尤其有利的是，床量為80-120千克/m 2床。
[0099]也發(fā)現(xiàn)，尤其可以通過有目的地使具有選定粒度的固體回導(dǎo)來控制工藝。
[0100]在噴射試驗中已經(jīng)顯示，只有當(dāng)研磨通風(fēng)機(jī)的供氣是無塵的時，S卩，閥板(H)關(guān)閉和閥板(J)打開時，和供氣可以例如在工藝過濾器上面直接從處理器中抽出時，或使用經(jīng)溫度控制的和處質(zhì)的新鮮空氣時，才能從β_甘露糖醇形成S-甘露糖醇。為了使噴射過程保持穩(wěn)定，必須借助研磨通風(fēng)機(jī)使固體粒料從處理器中回導(dǎo)。既可以在研磨通風(fēng)機(jī)上游也可以在其下游輸送所述粒料，通過調(diào)節(jié)葉輪閘IOA和IOB的轉(zhuǎn)數(shù)可以調(diào)節(jié)已經(jīng)研磨的粉末和未經(jīng)研磨的粒料之間的比例。如果在床內(nèi)已經(jīng)形成的S-甘露糖醇-含量遠(yuǎn)超50%、優(yōu)選60-70 %，則研磨通風(fēng)機(jī)的供氣必須從無塵的調(diào)整到來自處理器的加載粉塵的供氣。在這種情況下閥板(H)打開和閥板(J)關(guān)閉。如果處理時間較長，則S-甘露糖醇-含量可以繼續(xù)提高直到超過90 %;就是說，通過設(shè)定的參數(shù)，含量甚至可以提高到超過95 %和甚至是達(dá)到超過98%的值。
[0101]從設(shè)備示意圖中可以看出，既可以通過從沸騰床中提取固體也可以通過使非常細(xì)粒形式的固體級分回導(dǎo)實現(xiàn)固體材料的回導(dǎo)，其中所述細(xì)粒形式的固體級分是在調(diào)制過程(Konfektionierung)中，即通過篩分使粒子尺寸均質(zhì)化過程中和分裝所制備的產(chǎn)品時產(chǎn)生。
[0102]也可以在回導(dǎo)之前在噴霧干燥單元的通風(fēng)機(jī)(E)內(nèi)把粒于橫截面較大的固體預(yù)先粉碎成粉末。如上所示，可以通過調(diào)節(jié)葉輪閘(10Α，10Β)的轉(zhuǎn)數(shù)控制粉末流。為了在回導(dǎo)之前把待導(dǎo)回的固體材料預(yù)先粉碎到期望的粒于尺寸，可以相應(yīng)地如此調(diào)節(jié)葉輪閘IOA(B)的轉(zhuǎn)數(shù)，使得經(jīng)由通風(fēng)機(jī)在研磨情況下進(jìn)行回導(dǎo)過程。
[0103]試驗已經(jīng)表明，當(dāng)被導(dǎo)回的、在通風(fēng)機(jī)(E)內(nèi)研磨的粉末的平均粒于尺寸小于75μπι時，平衡可以朝著形成δ-甘露糖醇的方向移動。尤其是，當(dāng)回導(dǎo)的粉末的平均微粒尺寸小于40 μ m時，優(yōu)選形成δ-甘露糖醇。吃驚地發(fā)現(xiàn)，通過回導(dǎo)微粒尺寸小于20μπι的粉末，獲得S -級分的含量超過90%的甘露糖醇粉末。尤其令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，尤其是通過回導(dǎo)在處理器的產(chǎn)品排料區(qū)域內(nèi)形成的并且通常是從產(chǎn)品中清除掉的所謂的粉塵成分會導(dǎo)致S-級分的含量特別高的均勻產(chǎn)品。粉塵成分的平均粒子尺寸介于約I?20 μ m、尤其是3?15μπι之間。此外還發(fā)現(xiàn)，來自回導(dǎo)過程的粉塵導(dǎo)致在處理器的噴射區(qū)域內(nèi)的穩(wěn)定的運行方式。
[0104]因為通過在通風(fēng)機(jī)(E)內(nèi)研磨只能以特別高的成本才能獲得上述粒子尺寸，因此尤其在開始實施該方法時，優(yōu)選通過控制葉輪閘IOA的轉(zhuǎn)數(shù)通過研磨把在設(shè)備內(nèi)在管路(9Α)中產(chǎn)生的“粉末狀”產(chǎn)品成分從粉計量加料裝置導(dǎo)回至噴霧干燥過程中。通過同時降低葉輪閘IOB的轉(zhuǎn)數(shù)減少粗粒甘露糖醇成分的回導(dǎo)。
[0105]令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，如果同時使在通風(fēng)機(jī)內(nèi)被粉碎至粒子尺寸小于75 μ m的粉末回導(dǎo)，則在工藝中，在將平衡調(diào)節(jié)為向著在產(chǎn)品中形成份額為90%以上的δ-甘露糖醇的方向之后，可以繼續(xù)穩(wěn)定地運行該工藝。
[0106]令人涼訝的是通過這種方式可以實現(xiàn)，如此地通過單獨地通過調(diào)節(jié)I葉輪閘IOA和IOB的轉(zhuǎn)數(shù)而回導(dǎo)所產(chǎn)生的“粉末成分”來調(diào)節(jié)噴霧干燥過程，使得可以只形成δ -甘露糖醇。隨后，所形成的甘露糖醇粒料的粗粒成分(所謂的篩上粒)也可以被重新回導(dǎo)到工藝之中，而無平衡移動之虞。這樣做的優(yōu)點是，可以避免在持續(xù)運行時特別細(xì)粒的噴霧粘附在設(shè)備的壁上，和防止對工藝造成干擾。
[0107]因此通過適當(dāng)?shù)剡x擇方法參數(shù)可以制備δ -型含量超過90%的產(chǎn)品。通過持續(xù)地控制已制備的產(chǎn)品的質(zhì)量可以很容易地使S -型舍量上升到超過95%。
[0108]在按照本發(fā)明的方法中，尤其是在最佳地設(shè)置上述的設(shè)備參數(shù)和控制其它的方法參數(shù)的過程中可以獲得具有下述性能的甘露糖醇作為產(chǎn)品:
[0109]-可直接壓片的甘露糖醇
[0110]-δ-型的純度 >98%
[0111]-堆積密度350-500克/升
[0112]-殘余溫度<0.3%
[0113]-粒子分布:200μ m 下的 X50:<10% <53ym+<15% >500 μ m
[0114]300 μ m 下的 x5。:<10% <100ym+<10% >850 μ m
[0115]450 μ m 下的 χ5。:<5% <100 μ m+<10% >850 μ m
[0116]因為甘露糖醇的不同的晶型特別相似，所以不能根據(jù)其在分析中通常在DSC中所測得的熔融溫度進(jìn)行區(qū)分。只能例如借助X-射線或NIRS進(jìn)行鑒別。
[0117]但是，根據(jù)以制備得的產(chǎn)品所達(dá)到的片劑硬度可以確定與商業(yè)通用的產(chǎn)品之間的明顯差別。
[0118]與商業(yè)通用的結(jié)晶產(chǎn)品相比，采用按照本發(fā)明的制備的δ-甘露糖醇獲得片劑硬度更高45?70%的片劑。
[0119]表1:使用來自不同制備工藝的甘露糖醇為載體材料的情況下的片劑硬度[0120]
【權(quán)利要求】
1.型含量超過90%的可直接壓片的甘露糖醇的制備方法，其特征在于: a)在第一步驟中，匯聚作為離析物的D-甘露糖醇水溶液、噴射氣體、粉末狀的δ-甘露糖醇和熱氣， b)將形成的粒料狀產(chǎn)品落入流化床或沸騰床內(nèi)、將其接收、流化和進(jìn)一步輸送，和 c)可控地將所形成的產(chǎn)品的一部分，任選地在預(yù)先研磨至較小的粒子尺寸之后回導(dǎo)到工藝中。
2.根據(jù)權(quán)利更求I所述的方法，其特征在于，在建立平衡之后獲得δ-甘露糖醇含量超過95 %、尤其是超過98 %的產(chǎn)品。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的方法，其特征在于，在一個或多個制粒步驟中向形成的粒料噴射另外的液體介質(zhì)，將其干燥和在流化床或沸騰床中進(jìn)一步輸送。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所使用的液體介質(zhì)在設(shè)備的不同位置具有不同的組成。
5.根據(jù)權(quán)利要求1?4中一項或多項所述的方法，其特征在于，使用純度>90%、優(yōu)選> 95%、尤其優(yōu)選> 98%的D-甘露唐醇來制備所用的甘露糖醇溶液。
6.根據(jù)權(quán)利要求1?5中一項或多項所述的方法，其特征在于，通過將作為粉塵成分產(chǎn)生的S-甘露糖醇從處理器的產(chǎn)品排料區(qū)回導(dǎo)至步驟a)，使平衡朝著形成δ-甘露糖醇的方向移動。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，將平均粒子尺寸小于20μ m、尤其是平均粒子尺寸處于大約I?20 μ m范圍、優(yōu)選處于3?15 μ m范圍的δ -甘露糖醇回導(dǎo)。
8.根據(jù)權(quán)利要求6和/或 7所述的方法，其特征在于，將在管路(9Α)內(nèi)產(chǎn)生的粉塵狀的甘露糖醇從粉末計量加料裝置作為粉末狀的S-甘露糖醇通過控制葉輪閘(IOA)的轉(zhuǎn)數(shù)經(jīng)通風(fēng)機(jī)(E)回導(dǎo)到噴霧于燥過程(步驟a))。
9.根據(jù)權(quán)利要求1?8中一項或多項所述的方法，其特征在于，在建立平衡之后，將平均粒子尺寸小于75μπι的δ-甘露糖醇回導(dǎo)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1?8中一項或多項所述的方法，其特征在于，在建立平衡之后將未經(jīng)研磨的δ-甘露糖醇粒料回導(dǎo)。
11.根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的方法，其特征在于，在回導(dǎo)之前通過在同時充當(dāng)固體回導(dǎo)的輸送機(jī)構(gòu)的通風(fēng)機(jī)(E)中研磨，將回導(dǎo)的固體材料粉碎成粉未。
12.根據(jù)權(quán)利要求1?11中一項或多項所述的方法，其特征在于，僅只通過有目的地設(shè)置和調(diào)節(jié)葉輪閘IOA和IOB的轉(zhuǎn)數(shù)和通過在回導(dǎo)到噴霧干燥過程中之前在通風(fēng)機(jī)(E)內(nèi)把產(chǎn)生的粗粒產(chǎn)品粉碎至小于75 μ m的粒子尺寸，形成δ -甘露糖醇。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，為了實施該方法，在開始時預(yù)先置入β-甘露糖醇用于構(gòu)成流化床。
14.根據(jù)權(quán)利要求1?13中一項或多項所述的方法，其特征在于，使用40-50%的D-甘露糖醇水溶液作為離析物并且采用60?95°C范圍內(nèi)的溫度來噴射。
15.根據(jù)權(quán)利要求1?14中一項或多項所述的方法，其特征在于，使用空氣或選自N2和CO2的惰性氣體作為噴射氣體以及作為載氣和熱氣。
16.根據(jù)權(quán)利要求1?15中一項或多項所述的方法，其特征在于，氣體在循環(huán)回路內(nèi)運行并且在循環(huán)回路內(nèi)運行的氣體通過過濾器去除粒子，將其在冷凝器內(nèi)干燥，任選地加熱，和重新輸送給噴嘴和導(dǎo)入到沸騰床內(nèi)。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述氣體借助動態(tài)過濾器去除粒子。
18.根據(jù)權(quán)利要求1?17中一項或多項所述的方法，其特征在于，通過改變參數(shù)，噴射壓力，噴射量，甘露糖醇濃度，回導(dǎo)的粉末量或粒料量，熱空氣流和熱空氣的溫度有針時性地制得在50?1000 μ m之間的粒子尺寸。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，將向設(shè)備輸送的空氣預(yù)熱到45?120°C范圍的溫度和輸送的供氣量在每小時1000?2000m3/m2的范圍，由此廢氣溫度調(diào)節(jié)在30?50°C范圍內(nèi)。
20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，雙料嘖嘴的噴射壓力設(shè)定在2?4bar的范圍內(nèi)和向雙料噴嘴輸入大約1.5?3m 3/(h kg溶液)的溫度為大約80?110°C的熱氣。
21.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，以0.2?2.0kg固體/(h kg溶液)的量進(jìn)行固體回導(dǎo)過程。
22.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，通過設(shè)定參數(shù)，噴射壓力，液體量，甘露糖醇濃度，回導(dǎo)的固體量，熱空氣流和熱空氣的溫度，將位于流化床或沸騰床內(nèi)的粉末量調(diào)節(jié)到50-150kg/nl2床的床 量。
【文檔編號】A61K9/16GK103429229SQ201180060934
【公開日】2013年12月4日 申請日期:2011年11月17日 優(yōu)先權(quán)日:2010年12月17日
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