專利名稱：用于治療抑郁癥和其他非感染性疾病的聯(lián)合療法的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及炎癥的控制，以治療或預防非感染性疾病，特別是精神疾病(psychiatric disorders)。更具體地講,本發(fā)明涉及用于治療或預防非感染性疾病特別是精神疾病的方法、用途及營養(yǎng)補劑的組合物，所述營養(yǎng)補劑包含治療有效量的甲磺?；淄?、葡糖胺、L-甘氨酸和維生素B12 (或其任何一種的衍生物)。
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背景技術：
促炎細胞因子腫瘤壞死因子- a (TNF-a)、白細胞介素_1 (IL-1)和白細胞介素-6(IL_6)是炎癥反應中的重要參與者。機體具有一套系統(tǒng)，其用于:啟動炎癥，即所謂的促炎癥反應，以及當其工作完成時關掉炎癥，即抗炎癥反應。細胞因子TNF、IL-1和IL-6是一些主要的促炎細胞因子。如果抗炎癥反應不能有效地終止炎癥，炎癥反應能夠并確實能引起重大疾病表現(xiàn)。最近的證據(jù)已表明促炎細胞因子應對世界范圍內(nèi)越來越多的非感染性疾病的出現(xiàn)負責。非感染性疾病例如類風濕性關節(jié)炎(rheumatoid arthritis)、腦癱、貝爾(Bell)麻痹、重性抑郁(major depression)、克羅恩氏病、焦慮、自殺觀念、雙相障礙(bipolar diseases)、成癮行為、早老癥、心臟疾病、帕金森病、糖尿病、注意力缺陷伴多動癥(ADHD)、自閉癥、阿爾茨海默病，以及其他所述過程引起的相關疾病。大量的數(shù)據(jù)表明暴露于應激(stress)(眾所周知的心境障礙沉淀劑)下，還可激活外周和腦中的炎癥反應。

盡管疾病過程中的促炎癥反應的作用的證據(jù)是強有力的，但是其還未轉化為治療方案。已用于降低促炎癥反應水平的少數(shù)治療涉及抗TNF和IL-6的單克隆抗體的生產(chǎn)和應用。結果是令人鼓舞的，但是治療方法本身是侵入性的，需要注射抗體，并且已鑒定嚴重不良反應，這使得其用于非威脅生命的疾病的廣泛應用未成為被認真考慮的選項。因此，需要有效的、非侵入性的治療(其能預防、延緩、終止和/逆轉促炎癥反應)，特別是幾乎沒有消極的副作用的療法。發(fā)明簡沭廣泛來講，本發(fā)明涉及用于治療或預防由促炎癥反應引起的非感染性疾病特別是精神疾病的方法和營養(yǎng)補劑的組合物，所述營養(yǎng)補劑包含治療有效量的甲磺?；淄椤⑵咸前?、L-甘氨酸和維生素B12 (或其任何一種的衍生物)。甲磺酰基甲烷、葡糖胺、L-甘氨酸和維生素B12的治療組合還稱作GMGBl。第一方面，本發(fā)明提供在有需要的個體中治療非感染性疾病的方法，所述方法包括施用治療有效量的藥物組合物至個體的步驟，該藥物組合物包含(a)甲磺酰基甲烷或其衍生物，(b)葡糖胺或其衍生物，(c) L-甘氨酸或其衍生物和(d)維生素B12或其衍生物。在一實施方案中，本發(fā)明提供在有需要的個體中治療心境障礙、焦慮性障礙、注意缺陷障礙、癡呆或應激(stress)的方法，所述方法包括施用治療有效量的藥物組合物至個體的步驟，該藥物組合物包含(a)甲磺?；淄榛蚱溲苌?，(b)葡糖胺或其衍生物，(C)L-甘氨酸或其衍生物和(d)維生素B12或其衍生物。適應地，根據(jù)上述方面，藥物組合物包含甲磺?；淄?、葡糖胺、L-甘氨酸和維生素 B 12。
適應地，根據(jù)上述實施方案，在有需要的個體中治療心境障礙、焦慮性障礙、注意缺陷障礙、癡呆或應激包括在個體中降低心境障礙、焦慮性障礙、注意缺陷障礙、癡呆或應激的嚴重性。在上述方面的一些實施方案中，所述方法還包括施用一種或多種其他活性物質例如去甲腎上腺素再攝取抑制劑、選擇性血清素再攝取抑制劑、三環(huán)抗抑郁藥和/或單胺氧化酶抑制劑至個體。第二方面,本發(fā)明提供改善個體認知性能(cognitive performance)的方法,所述方法包括將治療有效量的藥物組合物施用至個體的步驟，所述藥物組合物包含(a)甲磺?；淄榛蚱溲苌?，(b)葡糖胺或其衍生物，(c)L-甘氨酸或其衍生物和(d)維生素B12或其衍生物。適應地，根據(jù)上述方面，藥物組合物包含甲磺?；淄?、葡糖胺、L-甘氨酸和維生素 b12。適應地，根據(jù)上述方面，個體是人。第三方面，本發(fā)明提供甲磺?；淄榛蚱溲苌?、葡糖胺或其衍生物、L-甘氨酸或其衍生物和維生素B12或其衍生物在制備用于治療個體非感染性疾病的藥物中的用途。適應地，根據(jù)上述方面，使用甲磺酰基甲烷、葡糖胺、L-甘氨酸和維生素B12。

適應地，根據(jù)上述方面，個體是人。第四方面，本發(fā)明提供用于治療非感染性疾病的藥物組合物，其包含甲磺?；淄榛蚱溲苌?、葡糖胺或其衍生物、L-甘氨酸或其衍生物和維生素B12或其衍生物，以及藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。適應地，根據(jù)上述方面，藥物組合物包含甲磺?；淄?、葡糖胺、L-甘氨酸和維生素 b12。第五方面，本發(fā)明提供用于改善認知性能的藥物組合物，其包含甲磺?；淄榛蚱溲苌?、葡糖胺或其衍生物、L-甘氨酸或其衍生物和維生素B12或其衍生物，以及藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。適應地，根據(jù)上述方面，藥物組合物包含甲磺?；淄?、葡糖胺、L-甘氨酸和維生素 b12。


圖1.在GMGBl試驗的第I天、第14天和第28天研究參與者的平均BDI得分。圖2.第I天，BDI測試中四種抑郁程度的每一程度中的參與者的百分數(shù)。圖3.第14天，BDI測試中四種抑郁程度的每一程度中的參與者的百分數(shù)。圖4.第28天，BDI測試中四種抑郁程度的每一程度中的參與者的百分數(shù)。圖5.具有已報道的所述作用的研究參與者的百分數(shù)。發(fā)明詳沭本發(fā)明涉及由促炎癥反應引起的非感染性疾病，特別是用于控制炎癥以治療或預防非感染性疾病特別是精神疾病、心境障礙、焦慮性障礙、注意缺陷障礙、癡呆和應激的營養(yǎng)補劑的方法和用途，所述營養(yǎng)補劑包含作為活性物質的治療有效量的甲磺?；淄椤⑵咸前?、L-甘氨酸和維生素B12 (或其任何一種的衍生物)。
在整個說明書中，除非上下文另外要求，詞“包含”應理解為意指包含所述的整體(integers)或整體的組,但是不排除任何其他的整體或整體的組。在一方面，本發(fā)明提供在有需要的個體中治療和/或預防非感染性疾病的方法，所述方法包括施用治療有效量的藥物組合物至個體的步驟，該藥物組合物包含(a)甲磺酰基甲烷或其衍生物，(b)葡糖胺或其衍生物，(c)L-甘氨酸或其衍生物和(d)維生素B12或其衍生物。各種非感染性疾病和病患以促炎細胞因子作為其表現(xiàn)(presentation)的主要誘因，所述非感染性疾病和病患包括例如精神疾病(例如雙相抑郁癥、精神分裂癥和自殺觀念)；心境障礙(例如抑郁癥)；焦慮性障礙；注意缺陷障礙；癡呆(例如阿爾茨海默病)；成癮行為及相關的戒斷問題；應激；焦慮；腦癱；貝爾麻痹；早老癥；類風濕性關節(jié)炎；心臟?。慌两鹕?；1型和2型糖尿??；脫髓鞘疾病；纖維肌痛；炎性腸病(例如克羅恩氏病)；哮喘；變應性鼻炎；深靜脈血栓形成；和血小板聚集。非感染性疾病可通過抗促炎細胞因子治療而得到控制。GMGBl具有主要對于細胞因子TNF、IL-1和IL-6的抗炎作用，使其可用于治療文中所述的非感染性疾病。如文中所用，“治療”指在其開始出現(xiàn)之后，改善不希望的身體或精神/情緒狀態(tài)的征兆或癥狀或者病理情況的治療介入。所述術語包括積極治療(active treatment),也就是說特別涉及改善個體的身體或精神/情緒狀態(tài)或者病理情況的治療，并且所述術語還包括病因治療(causal treatment),也就是說涉及消除個體的不希望的身體或精神/情緒狀態(tài)或者病理情況的治療。此外，所述術語包括姑息治療，也就是說，設計用于減輕癥狀而不是治愈個體的不希望的身體或精神/情緒狀態(tài)或者病理情況的治療；預防治療，也就是說，涉及預防個體的不希望的身體或精神/情緒狀態(tài)或者病理情況的治療；和支持性療法，也就是說，用于補充另一種旨在改善進個體身體或精神/情緒狀態(tài)或者病理情況的具體治療的治療。關于不希望的身體或精神/情緒狀態(tài)或者病理情況，術語“改善”指治療的任何可觀察到的有益效果。所述有益效果可例如通過下述證實:敏感個體中不希望的身體或精神/情緒狀態(tài)或者病理情況的癥狀的延遲發(fā)作，不希望的身體或精神/情緒狀態(tài)或者病理情況的一些或所有癥狀的嚴重性的減輕，個體整體健康或幸福狀態(tài)的改善，或者對于特定狀態(tài)或情況特異的本領域眾所周知的其他參數(shù)。應該理解:所述治療不需對個體是絕對有益的。如文中所用，“預防”指在不希望的身體或精神/情緒狀態(tài)或者病理情況的癥狀、夕卜觀(aspect)或特征出現(xiàn)之前，啟動作用過程(例如施用治療有效量的甲磺酰基甲烷、葡糖胺、L-甘氨酸和維生素B12)，以便預防或減輕癥狀、外觀或特征。應該理解:所述預防不需對個體是絕對有利的?！邦A防”治療是施用至未顯示不希望的身體或精神/情緒狀態(tài)或者病理情況的征兆或者僅顯示早期征兆的個體的治療，用于降低形成不希望的身體或精神/情緒狀態(tài)或者病理情況的風險。在一實施方案中，本發(fā)明提供在有需要的個體中治療和/或預防心境障礙(例如抑郁癥)，焦慮性障礙(例 如驚恐障礙、強迫性障礙、創(chuàng)傷后應激障礙、社會恐怖癥、特異恐怖癥和廣泛性焦慮癥)，注意缺陷障礙(例如注意力缺陷伴多動癥和自閉癥)，癡呆(例如阿爾茨海默病)或應激的方法，所述方法包括將治療有效量的藥物組合物施用至個體的步驟，所述藥物組合物包含(a)甲磺酰基甲烷或其衍生物，(b)葡糖胺或其衍生物，(C)L-甘氨酸或其衍生物和(d)維生素B12或其衍生物。當個體顯示所述病癥的某些癥狀時，可診斷為心境障礙例如抑郁癥。心境障礙的癥狀可包括情感淡漠、持久性的悲傷感、感到絕望或無助、低自尊、感覺不適、過度內(nèi)疚、想死的感覺、對慣?；顒踊蛟?jīng)喜歡的活動喪失興趣、聯(lián)系困難、睡眠障礙、食欲或體重變化、精力下降、難以專注、做決定的能力降低、自殺想法或企圖、頻繁的身體抱怨(例如頭痛、胃疼和疲勞)、離家或威脅離家出走、對失敗或拒絕高度敏感、易激惹、敵對和侵犯性。因此，根據(jù)本發(fā)明的心境障礙的治療可包括消除或降低任何所述的癥狀或依賴于診斷心境障礙的個體或醫(yī)療專業(yè)人員的其他癥狀的頻次或嚴重性。因此，在一些實施方案中，本發(fā)明包括通過以有效消除或降低癥狀的頻次或嚴重性的量向個體單獨施用甲磺?；淄?、葡糖胺、L-甘氨酸和維生素B12 (或其任何一種的衍生物)，或者還聯(lián)合施用文中所述的一種或多種其他活性物質，來治療顯示至少一種心境障礙癥狀的個體。在特定實施方案中，心境障礙是抑郁癥。在其他實施方案中，可將本發(fā)明尤其描述為消除或降低上文所述的心境障礙的任何一種具體癥狀的頻次或嚴重性。在一具體實施方案中，所述方法包括消除或降低抑郁癥具體癥狀的頻次或嚴重性。在所述實施方案中，方法可包括向個體單獨施用甲磺?；淄椤⑵咸前?、L-甘氨酸和維生素B12 (或其任何一種的衍生物)或將它們與文中所述的一種或多種其他活性物質聯(lián)合施用。所述方法的功效可通過分析受治療的個體；通過受治療個體的自我報告；或者通過評價受治療的個體后，醫(yī)療專業(yè)人員提供的有效治療的診斷而確定。

在其他實施方案中，本發(fā)明提供治療焦慮性障礙的方法。具體地講，本發(fā)明提供治療任何歸類為焦慮性障礙的病患(包括例如驚恐障礙、強迫性障礙、創(chuàng)傷后應激障礙、社會恐怖癥、特異恐怖癥和廣泛性焦慮癥)的方法。通常，本發(fā)明的方法包括將甲磺?；淄椤⑵咸前?、L-甘氨酸和維生素B12 (或其任何一種的衍生物)單獨施用或將它們與文中所述的一種或多種其他活性物質聯(lián)合施用至患有焦慮性障礙的病患的個體。所述方法的功效可通過分析受治療的個體；通過受治療個體的自我報告；或者通過評價受治療的個體后，醫(yī)療專業(yè)人員提供的有效治療的診斷而確定。在另外的實施方案中，本發(fā)明提供用于治療注意缺陷障礙例如注意力缺陷伴多動癥(ADHD)或自閉癥的方法。對于心境障礙，當個體顯示個體和/或醫(yī)療專業(yè)人員認定的所述障礙的一些癥狀時，可診斷為ADHD和自閉癥。因此，根據(jù)本發(fā)明的ADHD和自閉癥的治療可包括消除或降低任何所述的癥狀或者依賴于診斷ADHD和自閉癥方面的個體或醫(yī)療專業(yè)人員所確定的其他癥狀的頻次或嚴重性。因此，在一些實施方案中，本發(fā)明包括通過以有效消除或降低癥狀的頻次或嚴重性的量向個體單獨施用甲磺酰基甲烷、葡糖胺、L-甘氨酸和維生素B12 (或其任何一種的衍生物)或將它們與文中所述的一種或多種其他活性物質聯(lián)合施用而治療顯示注意缺陷障礙的至少一種癥狀的個 體。在其他實施方案中，本發(fā)明可具體描述為消除或降低ADHD或自閉癥的任何一種具體癥狀的頻次或嚴重性。在此類實施方案中，方法可包括單獨施用甲磺?；淄椤⑵咸前?、L-甘氨酸和維生素B12 (或其任何一種的衍生物)或將它們與文中所述的一種或多種其他活性物質聯(lián)合施用。所述方法的功效可通過分析受治療的個體；通過受治療個體的自我報告；或者通過評價受治療的個體后，醫(yī)療專業(yè)人員提供的有效治療的診斷而確定。還在另外的實施方案中，本發(fā)明提供用于治療癡呆的方法。癡呆是神經(jīng)變性疾病，通常表現(xiàn)為個體學習和認知能力的喪失，并且其一般伴隨行為、心理和活動癥狀。癡呆的關鍵因素是短期和長期記憶的缺失，伴隨有抽象思維困難、錯誤判斷、個性變化和其他高級皮質功能的損害。這些損害通常是嚴重的，以至于個體不能保持正常的社會活動或關系。通常，癡呆的認知技能和記憶的喪失是緩慢的，伴隨有歷經(jīng)數(shù)年的精神衰退。癡呆在老年人中是最常見的，并且隨著發(fā)展中國家人口的老齡化，其正變得越來越普遍。已將許多不同的癡呆進行了列舉，包括例如皮質癡呆、額顳癡呆(fronto-temporal dementia)、阿爾茨海默病癡呆、Iewy體癡呆、進行性癡呆、血管性癡呆、多發(fā)梗塞性癡呆、藥物_或酒精_相關的癡呆和帕金森病相關的癡呆。癡呆還可以由頭損傷、心搏聚停、與癌癥治療相關的放射療法、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、皮克氏(Picki s)病和克雅氏(Creutzfeldt-Jakob)病包括其變體引起。通常根據(jù)其病因學診斷癡呆，兩個最常見病因學是阿爾茨海默病癡呆和血管性癡呆(例如中風引起的)。癡呆通常是進行性的且不可逆轉的，除非病因本身是可治療的。許多個體具有不止一種類型的癡呆。癡呆的診斷通常涉及排除重性抑郁障礙(major depressive disorders)或精神錯亂。在多數(shù)癡呆中，個體通常顯示原發(fā)的(primary)認知癥狀，以及繼發(fā)的行為癥狀。認知癥狀可包括下述情形，例如記憶喪失、方位知覺(orientation perception)喪失、語言能力喪失和受損的判斷力。繼發(fā)或行為癥狀可包括下述情況，如人格和行為的變化，其中個
體是攻擊性或言辭激動的。通常，用抗精神病藥、苯二氮革類、β -阻滯劑、選擇性血清素再
攝取抑制劑、抗抑郁藥、抗驚厥藥和膳食補充劑治療癡呆。因此，根據(jù)本發(fā)明的癡呆治療可包括消除或降低任何所述癥狀或者依賴于進行癡呆診斷的個體或醫(yī)療專業(yè)人員的其他癥狀的頻次或嚴重性。因此，在一些實施方案中，本發(fā)明包括通過以有效消除或降低所述癥狀的頻次或嚴重性的量向個體單獨施用甲磺酰基甲烷、葡糖胺、L-甘氨酸和維生素B12 (或其 任何一種的衍生物)或者將它們與文中所述的一種或多種其他活性物質聯(lián)合施用來治療顯示至少一種癡呆癥狀的個體。在其他實施方案中，可將本發(fā)明具體描述為消除或降低上文所提供的癡呆的任何一種具體癥狀的頻次或嚴重性。在其他實施方案中，本發(fā)明提供治療應激的方法。具體地講，本發(fā)明提供用于治療與具有超負荷感且不能應付(unable to cope)感相關的精神狀態(tài)的方法。本發(fā)明的方法通常包括向遭受應激的個體單獨施用甲磺酰基甲烷、葡糖胺、L-甘氨酸和維生素B12 (或其任何一種的衍生物)，或者還聯(lián)合施用文中所述的一種或多種其他活性物質。所述方法的功效可通過分析受治療的個體；通過受治療個體的自我報告；或者通過評價受治療的個體后，醫(yī)療專業(yè)人員提供的有效治療的診斷而確定。在另一方面，本發(fā)明提供改善個體認知性能的方法，所述方法包括將治療有效量的藥物組合物施用至個體的步驟，所述藥物組合物包含(a)甲磺酰基甲烷或其衍生物，(b)葡糖胺或其衍生物，(c) L-甘氨酸或其衍生物和(d)維生素B12或其衍生物。如文中所用，“改善認知性能”包括提高和/或增強與一種或多種認知能力或技能例如問題解決、記憶、方位知覺、語言和判斷力相關的質量或狀況。術語“個體”包括人個體和獸醫(yī)對象(veterinary subjects)。例如，向個體施用可包括向人個體或獸醫(yī)對象施用。優(yōu)選地，個體是人。“施用”意指通過選擇的途徑將組合物(例如藥物組合物)引入到個體中。術語“治療有效量”描述足夠在被所述物質治療的個體中實現(xiàn)期望效果的指定物質的量。例如，其可以是治療或預防不希望的身體或精神/情緒狀態(tài)或者病理情況或者改善認知性能所必需的藥物組合物的量，所述藥物組合物包含甲磺?；淄?、葡糖胺、L-甘氨酸和維生素B12 (或其任何一種的衍生物)。在一些實施方案中，“治療有效量”是足以減輕或消除由促炎癥反應引起的非感染性疾病的癥狀的量和/或足以實現(xiàn)所期望的生物效應的量。理想地，物質的治療有效量是足以在個體中實現(xiàn)所期望的結果而不引起顯著細胞毒作用的量。用于治療或預防不希望的身體或精神/情緒狀態(tài)或者病理情況的物質的有效量將取決于被治療的個體、所述狀態(tài)或情況的類型和嚴重性，以及治療組合物的施用方式。可通過細胞培養(yǎng)或試驗動物中的標準藥學方法，例如通過測定LD5tl (對50%種群致死的劑量)和/或ED5tl (在50%種群中有治療效力的劑量)，來測定治療例如甲磺?；淄?、葡糖胺、L-甘氨酸和維生素B12的毒性和療效。毒性作用和治療作用間的劑量比是治療指數(shù)，并其可表示為例如比率LD5(i/ED5(i。顯示大的治療指數(shù)的甲磺?；淄椤⑵咸前?、L-甘氨酸和維生素B12 (或其任何一種的衍生物)的組合是有用的?？蓪⒅委熡行Я康陌谆酋；淄?、葡糖胺、L-甘氨酸和維生素B12 (或其任何一種的衍生物)的藥物組合物在一個療程中，例如每天，以單一劑量或幾個劑量施用。然而，施用的頻次取決于所用的制劑、被治療的個體、不希望的身體或精神/情緒狀態(tài)或者病理情況的嚴重性和類型，以及治療或組合物的施用方式。術語“甲磺?；淄椤敝妇哂惺?CH3)2SO2的有機硫化合物。其還稱作二甲基砜、DMSO2、二甲砜、甲磺?；谉突酋；谉?sulfonyIbismethane)。術語“葡糖胺”描述發(fā)現(xiàn)于健康軟骨中的天然化合物。硫酸葡糖胺是軟骨基質和滑液中的葡萄糖胺聚糖的正常組分。術語“L-甘氨酸”常見于蛋白質中的20個氨基酸中最小的一個。其還稱作甘氨
酸、氨基乙烷酸和氨基乙酸。術語“維生素B12”描述鈷胺素或氰鈷胺素，含有鈷的維生素B復合物中的一員。本發(fā)明還特別包括文中公開的作為活性物質的各種化合物的生物活性變體。此類變體應保持原化合物的一般生物活性；然而，其他活性的存在不必然限制其在本發(fā)明中的應用?？刹捎脴藴蕼y試方法和本領域技術人員公認的通?？捎糜诖_定此類活性的生物學測定法來評價所述活性。甲磺?；淄?、葡糖胺、L-甘氨酸或維生素B12的“衍生物”意指與其母體化合物的化學結構不同的分子，例如同系物(通過化學結構增量而不同，例如烷基鏈的長度不同)、分子片段、I個或多個官能團不同的結構或離子化的變化。借助例如Remington:TheScience and Practice of Pharmacy,第19版，第28章,1995中公開的那些技術，利用定量構效關系(QSAR)通?？砂l(fā)現(xiàn)結構類似物。衍生物還可稱作“類似物”。例如，本發(fā)明包含的葡糖胺的類似物包括但不限于硫酸葡糖胺、N-乙?；咸前泛图句@化氨基葡糖胺(quaternized amino glucosamine)。維生素B12的形式可如本領 域普通技術人員已知那樣變化。例如鈷銨素可以至少部分以甲基鈷銨素或羥基鈷銨素而存在。此外，文中公開的作為活性物質的各種化合物中的一種或多種還可以以螯合形式存在。在一實施方案中，使用氨基酸螯合物。螯合形式有助于更有效的吸收和提高生物活性，以及提高貯存期限。文中公開的作為活性物質的化合物還可以為酯、酰胺、鹽、溶劑合物、前藥或代謝物的形式，前提是它們保持本發(fā)明的藥理學活性。本發(fā)明化合物的酯、酰胺、鹽、溶劑合物、前藥和其他衍生物可根據(jù)本領域普遍已知的方法例如J.March, Advanced OrganicChemistry:Reactions, Mechanisms and Structure,第 4 版，(紐約，Wiley-1nterscience,1992)(將其引入文中作為參考)中描述的那些方法制備。根據(jù)本發(fā)明可用的化合物的藥學上可接受的鹽的示例包括酸加成鹽。然而，非藥學上可接受的酸的鹽可用于例如化合物的制備和純化。根據(jù)本發(fā)明的適當?shù)乃峒映甥}包括有機酸和無機酸。優(yōu)選的鹽包括由鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸和羥乙磺酸形成的那些鹽。其他可用的酸加成鹽包括丙酸、羥乙酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水楊酸等。藥學上可接受的鹽的具體示例包括但不限于硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1，4- 二酸鹽、己炔-1，6- 二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯 甲酸鹽、酞酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、Y-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽和扁桃酸鹽。通過用適當?shù)膲A處理，可將酸加成鹽轉化為游離堿?？纱嬖谟诟鶕?jù)本發(fā)明可用的化合物中的酸基團的堿性鹽的制備可用類似的方式利用藥學上可接受的堿例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鈣、三乙胺等來制備?？赏ㄟ^可存在于化合物的分子結構內(nèi)的羥基和/或羧基的官能化制備根據(jù)本發(fā)明的活性物質化合物的酯。還可利用本領域技術人員已知的技術制備酰胺和前藥。例如，可利用適當?shù)陌贩磻?，由酯制備酰胺，或者可通過與氨或低級烷基胺反應由酸酐或酰氯制備酰胺。并且，可通過與羰基化試劑(例如甲酸乙酯、乙酸酐、甲氧基乙酰氯、苯甲酰氯、異氰酸甲酯、氯甲酸乙酯、甲磺酰氯)和適當?shù)膲A(例如4-二甲氨基吡唆、吡唆、三乙胺、碳酸鉀)在適當?shù)挠袡C溶劑(例如四氫呋喃、丙酮、甲醇、吡唆、N，N-二甲基甲酰胺)中于0° C-60° C的溫度下反應，制備本發(fā)明化合物的酯和酰胺。通常，通過基團的共價連接制備前藥，所述共價連接致使化合物無治療活性，直至被個體代謝系統(tǒng)修飾。藥學上可接受的溶劑合物的示例包含但不限于根據(jù)本發(fā)明的化合物以及水、異丙醇、乙醇、甲醇、DMS0、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺。對于固體組合物，應該理解:本發(fā)明方法所用的化合物可以以不同形式存在。例如，化合物可以以穩(wěn)定的和相對穩(wěn)定的晶體形式，以及各向同性形式和無定形形式存在，所有形式意欲包含于本發(fā)明的范圍內(nèi)。如果根據(jù)本發(fā)明的可作為活性物質使用的化合物是堿，那么可通過本領域已知的任何適當方法制備期望的鹽，所述方法包括用無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等或用有機酸例如乙酸、馬來酸、琥珀酸、扁桃酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羥乙酸、水楊酸、批喃糖酸(pyranosidyl acids)例如葡糖醒酸和半乳糖醒酸、α -輕基酸例如朽1檬酸和酒石酸、氨基酸例如天冬氨酸和谷氨酸、芳香酸例如苯甲酸和肉桂酸、磺酸例如對甲苯磺酸和乙磺酸等處理游離堿。 如果本文所述的作為活性物質的化合物是酸，那么可通過本領域已知的任何適當方法制備期望的鹽，所述方法包括用無機堿或有機堿例如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物等處理游離酸。適當?shù)柠}的說明性示例包括衍生自氨基酸例如甘氨酸和精氨酸、氨、伯胺、仲胺和叔胺、以及環(huán)狀胺例如哌唆、嗎啉和哌嗪的有機鹽，和衍生自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁和鋰的無機鹽。 本發(fā)明還包括文中所述的活性物質化合物的前藥和活性代謝物?？蓪⑽闹兴龅娜魏位衔镒鳛榍八幨┯茫蕴岣呋衔锏幕钚?、生物利用度或穩(wěn)定性或者以便在其他方面改變化合物的性質。前藥的典型示例包括在活性化合物的官能團上具有生物學上不穩(wěn)定保護基的化合物。前藥包括可被氧化、還原、胺化、脫氨、羥基化、脫羥基、水解、脫水、烷基化、脫烷基化、?；⒚擋；⒘姿峄?脫磷酸化而產(chǎn)生活性化合物的化合物。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物具有針對異常增殖細胞的抗增殖活性或者可代謝成顯示所述活性的化合物。許多前藥配體是已知的。一般來講，化合物的一個或多個雜原子例如游離胺或羧酸基的烷基化、?；蚱渌H脂修飾降低極性并允許進入細胞?？商鎿Q游離胺和/或羧酸基團上的一個或多個氫原子的取代基的示例包括但不限于下述:芳基；留類；碳水化合物類(包括糖類)；1，2- 二?；视停淮?；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯(包括烷基或芳 基烷基磺?；?，例如甲磺?；推S基，其中苯基任選地被I個或多個文中給出的芳基定義中所提供的取代基取代)；任選取代的芳基磺?；恢?包括磷脂類)；磷脂酰膽堿；磷酸膽堿；氨基酸殘基或衍生物；氨基酸?；鶜埢蜓苌?；肽類；膽固醇類；或其他藥學上可接受的離去基團，當體內(nèi)施用時，所述離去基團提供游離胺和/或羧酸基團。可將上述中的任一種與公開的活性物質聯(lián)合使用，以獲得期望的效果。除了治療有效量的甲磺?；淄椤⑵咸前?、L-甘氨酸和維生素Β12(或其任何一種的衍生物)，可將本領域技術人員已知的用于治療和/或預防非感染性疾病和病患的一種或多種其他活性物質的各種組合施用至有其需要的個體。也就是說，除了治療有效量的甲磺酰基甲烷、葡糖胺、L-甘氨酸和維生素B12(或其任何一種的衍生物)外，可將傳統(tǒng)上用于治療和/或預防精神疾病、心境障礙、焦慮性障礙、注意缺陷障礙、癡呆、成癮行為及相關的戒斷問題、應激、焦慮、腦癱、貝爾麻痹、早老癥、類風濕性關節(jié)炎、心臟病、帕金森病、I型和2型糖尿病、脫髓鞘疾病、纖維肌痛、炎性腸病、哮喘、變應性鼻炎、深靜脈血栓形成和血小板聚集的一種或多種其他活性物質施用至個體。例如，在一些實施方案中，可將去甲腎上腺素再攝取抑制劑、選擇性血清素再攝取抑制劑、三環(huán)抗抑郁藥和/或單胺氧化酶抑制劑與甲磺?；淄?、葡糖胺、L-甘氨酸和維生素B12 (或其任何一種的衍生物)一起施用，用于治療和/或預防心境障礙、焦慮性障礙、注意缺陷障礙、癡呆或應激或者用于改善認知性能。在一些實施方案中，一種或多種其他活性物質對甲磺?；淄?、葡糖胺、L-甘氨酸和維生素B12提供保存(conserving)作用。在另外的實施方案中，甲磺?；淄?、葡糖胺、L-甘氨酸和維生素B12對一種或多種其他活性物質提供保存作用。在其他實施方案中，一種或多種其他活性物質對于甲磺?；淄?、葡糖胺、L-甘氨酸和維生素B12的作用提供補充(complimentary)作用，優(yōu)選消除或降低與非感染性疾病相關的一種或多種癥狀的頻次或
嚴重性。在降低與非感染性疾病相關的一種或多種癥狀(包括具體(specific)癥狀)的頻次或嚴重性中的“降低”意指減輕或縮短與非感染性疾病相關的癥狀、外觀或特征，或者減少或縮短個體經(jīng)歷與非感染性疾病相關的癥狀、外觀或特征的時長。應該理解:所述降低不必對患者是絕對有利的。去甲腎上腺素再攝取抑制劑也稱作正甲腎上腺素再攝取抑制劑，通常通過抑制去甲腎上腺素從突觸間隙向突觸前神經(jīng)末端的再攝取而起升高中樞神經(jīng)系統(tǒng)去甲腎上腺素水平的作用。去甲腎上腺素是起神經(jīng)遞質作用的兒茶酚胺和苯乙胺，并已知影響多種病患。術語“去甲腎上腺素再攝取抑制劑”包括通常認為抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)去甲腎上腺素再攝取的任何化合物。根據(jù)本發(fā)明可用的去甲腎上腺素再攝取抑制劑的非限制
性示例包括托莫西汀(STRATTERA )、瑞波西汀(EDRONAX ，VESTRA 或 NOREBOX )、維洛沙秦 <EMOVIT , VIV AL AN , VIVARINT 或V1V1LAN,、馬普替林(DEPR1LEPT ，LUDlOMll/或 PSYMIOIV’、
安非他酮(WEIXBUTRIN 或ZYBAN >和雷達法辛。根據(jù)本發(fā)明可使用的特異選擇性血清素再攝取抑制劑的非限制性示例包括氟西汀(PROZAC )、帕羅西汀(P AXIL )、西酞普蘭(CELEXA )、依他普侖
(LEXAPRO )、氟伏沙明(LUVOX )和舍曲林.(ZOLOFT )。三環(huán)抗抑郁藥是一類抗抑郁化合物，其可用于描述包括顯示抗抑郁活性并具有包含稠合三環(huán)結構的化學式的任何化合物。根據(jù)本發(fā)明可用的示例性三環(huán)抗抑郁藥包
括但不限于阿米替林(ELAVIL )、阿莫沙平、布替林、氯米帕明(ANAFRANIL. )、地昔帕明(NORPRAMIN )、二苯西平、度硫平、多塞平(SINEQUAN )、丙米嗪(TOFRANIL ),洛非帕明、去甲替林(PAMELOR 或AVENTYL )、普羅替林(VIVACTYL )和曲米帕明(SURMONTIL )。單胺氧化酶抑制劑包括理解為通過抑制單胺氧化酶(一種廣泛見于大腦和肝臟的酶)活性而起作用的一類化合物，單胺氧化酶通常通過脫氨基而起裂解單胺化合物的作用。 有兩種亞型的抑制單胺氧化酶的化合物MAO-A和ΜΑ0-Β。MAO-A亞型優(yōu)選使通常作為神經(jīng)遞質出現(xiàn)的單胺(例如血清素、褪黑激素、腎上腺素、去甲腎上腺素和多巴胺)脫氨基。因此，單胺氧化酶抑制劑 歷史上作為抗抑郁藥使用，并用于社交障礙例如廣場恐怖癥和社交焦慮的治療。MAO-B亞型優(yōu)選使苯乙胺和微量胺脫氨基。兩種亞型同樣地使多巴胺脫氨基。單胺氧化酶抑制劑可以是可逆的或不可逆的，并且對特定亞型可以是選擇性的。例如，已知單胺氧化酶抑制劑嗎氯貝胺(還稱作Manerix或Aurorix)對MAO-A的選擇性大約比對MAO-B強三倍。通常認為是單胺氧化酶抑制劑的任何化合物可根據(jù)本發(fā)明使用?？膳c用于制備根據(jù)本發(fā)明組合物的甲磺?；淄椤⑵咸前?、L-甘氨酸和維生素B12 (或其任何一種的衍生物)聯(lián)合使用的單胺氧化酶抑制劑的非限制性示例包括下述:異卡波肼
(MARPLAN )、嗎氯貝胺(Aurorix、Manerix 或 Moclodura)、苯乙肼(NARDIL )、
反苯環(huán)丙胺(PARNATE )、司來吉蘭(ELDEPRYL 、EMSAM 或卜地
普雷尼爾)、拉扎貝胺、尼亞拉胺、異丙煙肼(異煙酰異丙肼、iprozid、異丙異煙肼、rivivol 或 propilniazida)、異丙氯肼、托洛沙酮、harmala、溴法羅明(Consonar)、苯莫辛(Neuralex)，以及某些色胺類例如5-MeO_DMT (5-甲氧基-N，N- 二甲色胺)或5-MeO-AMT (5-甲氧基-α -甲基色胺)。在一些實施方案中，甲磺?；淄椤⑵咸前?、L-甘氨酸和維生素Β12(或其任何一種的衍生物)與一種或多種其他活性物質的組合在非感染性疾病的治療和/或預防中產(chǎn)生協(xié)同作用。因此，本發(fā)明還包括提高活性物質在治療使用所述活性物質的任何病患中的療效的方法。在一實施方案中，將甲磺?；淄?、葡糖胺、L-甘氨酸和維生素Β12(或其任何一種的衍生物)在一種或多種其他活性物質施用之前施用。在另一實施方案中，將甲磺?；淄椤⑵咸前?、L-甘氨酸和維生素B12在一種或多種其他活性物質施用之后施用。在另一實施方案中，將甲磺?；淄?、葡糖胺、L-甘氨酸和維生素B12與一種或多種其他活性物質同時施用。還在另一實施方案中，甲磺?；淄?、葡糖胺、L-甘氨酸和維生素B12的施用和一種或多種其他活性物質的施用(依次或同時)致使不希望的身體或精神/情緒狀態(tài)或病理情況的改善，所述改善大于施用甲磺?；淄?、葡糖胺、L-甘氨酸和維生素B12或者施用一種或多種其他活性物質(而沒有施用其他)所產(chǎn)生的改善?？赏ㄟ^與藥物組合物相關的任何可用的常規(guī)方法將本公開書的活性物質施用?？蓪⒈竟_書的藥物組合物單獨施用，或者如果需要，可將本公開書的藥物組合物與其他活性物質一起施用。可將所述的藥物組合物以藥物制劑形式例如氣霧劑、固體、半固體或液體形式使用，所述藥物制劑含有作為活性成分公開的甲磺?；淄?、葡糖胺、L-甘氨酸和維生素B12 (或其任何一種的衍生物)。此外，可將組合物以與適當?shù)乃帉W上可接受的載體混合在一起使用。所述藥學上可接受的載體包括但不限于適合于藥物應用的有機或無機載體、賦形劑或稀釋劑?？蓪⒒钚猿煞掷缗c用于片劑、丸劑、膠囊劑、吸入劑、栓劑、溶液劑、乳劑、混懸劑、氣霧劑和任何其他適合使用形式的常規(guī)的無毒藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑混合。用于藥物組合物的藥學上可接受的載體是本領域眾所周知的，并描述例如于 Remington:The Science and Practice of Pharmacy Pharmaceutical Sciences,Lippincott Williams and Wilkins (A.R.Gennaro 編，第 20 版)中。在所用的劑量和濃度下，所述物質對受者來說是無毒的，并且包括但不限于水、滑石粉、阿拉伯樹膠、明膠、三硅酸鎂、角蛋白、膠體硅、尿素；緩沖劑例如磷酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽和其他有機酸鹽；抗氧化劑例如抗壞血酸；肽類；低分子量(少于大約10個殘基)肽類例如但不限于聚精氨酸；蛋白質例如但不限于血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白類；親水聚合物例如但不限于聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸類例如但不限于甘氨酸、谷氨酸、天冬氨酸或精氨酸；單糖類、二糖類和其他碳水化合物類，包括纖維素及其衍生物、乳糖、甘露醇、葡萄糖、甘露糖、糊精類、馬鈴薯或玉米淀粉或者淀粉糊；螯合劑例如但不限于EDTA ;糖醇類例如甘露醇或山梨醇；抗衡離子例如但不限于鈉；和非離子表面活性劑例如但不限于吐溫、普流羅尼類(Pluronics)或聚乙二醇。此外，組合物可包輔助劑例如但不限于味道改善劑、穩(wěn)定劑、增稠劑、著色劑等?？赏ㄟ^將活性成分(各成分具有所需要的純度)與生理學上可接受的載體、賦形齊U、穩(wěn)定劑、輔助劑等混合而制備藥物組合物用于貯存或者施用，這在本領域是公知的。所述組合物可以以持續(xù)釋放或延時釋放制劑提供?？蓪⒑谢钚猿煞值乃幬锝M合物以固體劑型例如膠囊、片劑和散劑或者以液體劑型例如酏劑、糖漿劑和混懸劑口服施用。此外，可將含有活性成分的組合物以無菌液體劑型腸胃外施用，以固體、液體或氣霧劑形式通過透粘膜遞送施用，或者經(jīng)貼劑機制或軟膏劑透皮施用。各種類型的透粘膜施用包括呼吸道粘膜施用、鼻腔粘膜施用、口腔透粘膜(例如舌下和含服)施用和直腸透粘膜施用。對于制備固體組合物例如但不限于片劑或膠囊，可將所述的甲磺?；淄?、葡糖胺、L-甘氨酸和維生素B12 (或其任何一種的衍生物)與適當?shù)乃帉W上可接受的載體例如常規(guī)壓片成分(例如乳糖、蔗糖、甘露醇、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、海藻酸、微晶纖維素、阿拉伯膠、明膠、樹膠、膠體二氧化硅、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、滑石粉、山梨醇、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸和磷酸二鈣)、其他賦形劑、著色劑、稀釋劑、緩沖劑、崩解劑、潤濕齊U、防腐劑、調味劑和藥學上可配伍的載體以及稀釋劑(例如水、鹽水或緩沖溶液)混合，以形成基本均勻的組合物?；揪鶆虻慕M合物意指成分均勻分散于組合物中，以致可容易地將組合物再分成等效的單位劑型例如片劑、丸劑和膠囊?？蓪⑺龅墓腆w組合物包衣或另外混 合，以提供具有延長作用優(yōu)點的劑型。例如，片劑或丸劑可包含內(nèi)部劑量和外部劑量組分，后者是包封于前者上的形式。所述兩種組分可通過腸衣層分開，所述腸衣層起防止胃中崩解并保證內(nèi)部組分完整地通過胃或延遲釋放的作用?？蓪⒏鞣N材料用于所述腸衣層或包衣，所述材料包括許多聚合酸和聚合酸與例如蟲膠、鯨蠟醇和醋酸纖維素的物質的混合物。還可將活性成分配制成直腸組合物例如栓劑或保留灌腸劑，其諸如含有常規(guī)栓劑基質如可可脂或其他甘油酯。固體組合物還可包括膠囊，例如硬-或軟-殼明膠型膠囊，其含有例如表面活性劑、潤滑劑和惰性填料如乳糖、蔗糖、磷酸鈣和玉米淀粉。對于鼻內(nèi)施用、肺內(nèi)施用或通過其他吸入方式的施用，可將藥物組合物以溶液或混懸液的形式從泵噴霧容器遞送或者作為氣霧劑噴灑形式利用適當?shù)膾伾鋭?例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氮、丙烷、二氧化碳或其他適當?shù)臍怏w)或以干粉從加壓容器或噴霧器遞送。對于氣霧劑或干粉形式，遞送的組合物的量(劑量)可通過配備計量遞送的閥來確定。液體形式可經(jīng)口服、腸胃外施用或者經(jīng)粘膜施用。用于液體施用的適當形式包括水溶液劑、適當矯味的糖漿劑、水性或油性混懸劑和矯味的乳劑，其含有可食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油，以及酏劑和類似的藥物溶媒。用于水性混懸劑的適當?shù)姆稚┗蛑鞈覄┌ê铣傻奶烊粯淠z諸如黃蓍膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和明膠?？赏ㄟ^常規(guī)方式，用藥學上可接受的添加劑例如助懸劑(諸如山梨醇糖漿、甲基纖維素或氫化可食用脂肪)、乳化劑(諸如卵磷脂或阿拉伯膠)、非水溶媒(諸如杏仁油、油性酯類或乙醇)、防腐劑(諸如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯或者山梨酸)和人工或天然的著色劑和/或甜味劑制備所述液體制劑。液體制劑可包含稀釋劑例如水和醇類(諸如乙醇、芐醇、丙二醇、甘油和聚乙二醇)，添加或者不添加藥學上可接受的表面活性劑、助懸劑或乳化劑。對于含服或舌下施用，藥物組合物可采用以常規(guī)方式制成的片劑或錠劑形式。錠劑形式可含有在矯味劑通常是蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠中的活性成分，以及軟錠劑，其含有在惰性基質例如明膠和甘油或者蔗糖和acadia中的活性成分，乳劑和凝膠劑，除了活性成分，其含有本領域已知的載體?？膳渲朴糜谀c胃外施用的藥物組合物。腸胃外施用包括但不限于靜脈施用、皮下施用、肌內(nèi)施用、皮內(nèi)施用、鞘內(nèi)施用、關節(jié)內(nèi)施用、心內(nèi)施用、眼球后施用和經(jīng)植入物例如緩釋植入物施用。藥物組合物可存在于單位劑量或多劑量密封容器例如安瓿和小瓶中，并可在凍干(冷凍干燥)條件下貯存，僅需要使用前立即加入無菌液體賦形劑例如注射用水?？捎蔁o菌粉末、顆粒劑和片劑制備即時注射溶液劑和混懸劑。對于注射用組合物而言，有效的藥學上可接受的載體的要求是本領域眾所周知的。治療可包括預防或治療不希望的身體或精神/情緒狀態(tài)或病理情況或者改善認知性能所必需的治療有效量的甲磺?；淄椤⑵咸前?、L-甘氨酸和維生素B12 (或其任何一種的衍生物)。理想地，物質的治療有效量是足夠在個體中實現(xiàn)所需要的結果而不引起顯著細胞毒作用的量。用于預防或治療不希望的身體或精神/情緒狀態(tài)或病理情況或者用于改善認知性能的物質的有效量將取決于要治療的個體、狀態(tài)或病患的嚴重性，以及療效組合物的施用方式?？赏ㄟ^標準臨床技術測定有效量 。例如，當施用含有甲磺?；淄?、葡糖胺、L-甘氨酸和維生素B12 (或其任何一種的衍生物)的藥物組合物時，制劑中要使用的精確劑量將取決于施用途徑，并應根據(jù)衛(wèi)生保健醫(yī)生和各個體的情況決定。局部用組合物(例如軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑或洗劑)中的活性成分(例如甲磺?；淄椤⑵咸前?、L-甘氨酸和維生素B12)的濃度通常是大約0.2%-大約1% (相對于局部用組合物總重量的重量含量)；例如大約0.3%-大約0.9%、大約0.4%-大約0.8%和大約0.5%-大約0.7%。在所述范圍內(nèi)，當以較低的量或用較少的頻次施用洗劑、軟膏劑、凝膠劑或乳膏劑時，較高的濃度保證要達到的適當劑量。在其它實施方案中，對于單一劑量或分劑量中的各活性物質而言，含有甲磺?；淄椤⑵咸前?、L-甘氨酸和維生素B12的藥物組合物的非局部施用(例如口服施用或靜脈或腹膜內(nèi)注射)的劑量范圍是大約0.lmg/kg體重-大約200mg/kg體重；例如大約lmg/kg-大約 100mg/kg、大約 2mg/kg-大約 50mg/kg、大約 3mg/kg-大約 25mg/kg 或大約 5mg/kg-大約10mg/kgo本發(fā)明藥物組合物的活性成分(即甲磺?；淄?、葡糖胺、L-甘氨酸和維生素B12)的可接受日劑量包括500mg-6，OOOmg甲磺?；淄?例如800mg、I, OOOmg,1，500mg、2, 000mg、2, 500mg、3, 000mg、3, 500mg、4, 000mg、4, 500mg、5, OOOmg 和 5，500mg)；500mg-6, OOOmg 葡糖胺(例如 800mg、1，OOOmg、1，500mg、2, 000mg、2, 500mg、3, OOOmg、3, 500mg、4, 000mg、4, 500mg、5, OOOmg 和 5, 500mg) ；500mg-2, OOOmg L-甘氨酸(例如 800mg、
I,OOOmg 和 I, 500mg);和 0.02mg-2.0mg 維生素 B12 (例如 0.02mg、0.04mg、0.06mg、0.08mg、
0.2mg、0.4mg、0.6mg、0.8mg、1.0mg、l.2mg 和 1.5mg)?？蓪⒈竟_書的藥物組合物在整個治療期以大約相同的劑量、以升高的劑量方案(escalating dose regimen)、負荷劑量方案(loading-dose regimen)(例如負荷劑量是維持劑量的大約2-5倍)施用。在一些實施方案中，根據(jù)被治療個體的情況、偏頭痛的嚴重度、對治療的明顯反應和/或本領域普通技術人員所判斷的其他因素而在治療期間改變劑量。在一些實施方案中，考慮用所公開的藥物組合物長期治療。

還在另一方面，本發(fā)明提供甲磺酰基甲烷或其衍生物、葡糖胺或其衍生物、L-甘氨酸或其衍生物和維生素B12或其衍生物在制備用于治療個體的非感染性疾病的藥物中的用途。在另一方面，本發(fā)明提供用于治療或預防非感染性疾病或用于改善認知性能的藥物組合物，其包含甲磺酰基甲烷或其衍生物、葡糖胺或其衍生物、L-甘氨酸或其衍生物和維生素B12或其衍生物，以及藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。在一實施方案中，藥物組合物包含500mg-6，OOOmg甲磺酰基甲烷(例如800mg、
1,OOOmg、I, 500mg、2, 000mg、2, 500mg、3, 000mg、3, 500mg、4, 000mg、4, 500mg、5, OOOmg 和5，500mg) ;500mg_6，OOOmg 葡糖胺(例如 800mg、1，OOOmg、1，500mg、2, 000mg、2, 500mg、
3,OOOmg、3，500mg、4, OOOmg、4，500mg、5, OOOmg 和 5, 500mg) ；500mg-2, OOOmg L-甘氛酸(例如 800mg、I, OOOmg 和 I, 500mg);和 0.02mg-2.0mg 維生素 B12 (例如 0.02mg、0.04mg、0.06mg、
0.08mg、0.2mg、0.4mg、0.6mg、0.8mg、1.0mg、l.2mg 和 1.5mg)。本領域技術人員參照下述非限制性實施例，以便可更容易理解本發(fā)明，并將其投入實際應用中。
實施例實施例1:初期研究因為對于與本研究相關的大多數(shù)潛在的非感染性疾病需要復雜的監(jiān)控，認為利用GMGBl改善抑郁癥的評價將是簡單的起點。盡管本研究受限于大小和僅收集定性數(shù)據(jù)的事實，但是在該階段的良好反應將是令人鼓舞的。將利用評價抑郁程度的標準工具Beck抑郁指數(shù)(BDI)的定量數(shù)據(jù)回顧地用于參與者。BDI評分指示四種程度的抑郁:(i)0_9分表示最低程度的抑郁或者無抑郁跡象；10-16分表示輕度抑郁的跡象；(iii) 17-29分表示中度抑郁；和(iv) 30-63表示重度抑郁。本研究的目的是評價精神疾病是否是由大量促炎細胞因子(主要是TNF)的存在引起的。通過評價用GMGBl治療是否可在參與者的表現(xiàn)中產(chǎn)生積極改變來實現(xiàn)所述目的。本研究僅包含幾個人(n=9)，但是是有價值的，因為其顯示了指明更詳細研究是有益的趨向。參與者都欣然同意參與本研究，并表示知情同意。GMGBl中所有的成分是小分子量的，因此，生物利用度是非常好的，并由此，它們可進出所有組織。半衰期表明我們能以一天一次施用化合物進行治療，其將改善順應性?；诜肿恿康谋嚷?，用于研究的配方是1200mg葡糖胺類似物或400mg季銨化氨基葡糖胺、400mgL-甘氨酸、500mg甲磺?；淄楹?50 μ g維生素B12。結果患者1:初始報告說她是難過的、心情沉重且事事受挫；不能做決定、生氣、消極地看待每件事情，且不能繼續(xù)生活。大約10天治療后，她是更高興的、更無憂無慮的、更不容易煩亂、更平靜、放松的，并發(fā)現(xiàn)問題不再是如此重要、更不擔憂的、有能力繼續(xù)前行。開始后，結果仍持續(xù)了 8周?；颊?:是雙相患者，其沒有使用雙相障礙藥物，但使用抗抑郁藥。雙相治療的典型問題是他們使你“乏味”，感覺不好也不壞。他評價用所述方案，他沒有他所習慣的心境不穩(wěn)，但是沒有“乏味”感；他感到正常。患者3:患有貝爾麻痹的女士，自從開始治療后，她每天有改善?；颊?:一位使用抑郁癥藥物但仍然抑郁的抑郁男性。自從開始方案，他已長期以來第一次感覺正常?；颊?:—個抑郁的人，應激、焦慮，且每天哭，并看不見未來。治療后，現(xiàn)在穩(wěn)定了，并有積極的生活觀?；颊?:—個遭受應激并易于抑郁的非常忙的人。他報告治療對他的情緒和精神正常起有益的作用，并且他更少應激，且能應付其忙碌的時間安排?；颊?:—個懷疑的臨床醫(yī)生開始所述方案，并且一周后，報告其心情已顯著改
盡
口 ο從對患有重性抑郁的志愿患者用GMGBl的初步研究的初步結果表明所述治療有積極結果。利用Beck抑郁指數(shù)作為測量工具，在開始治療方案之前，所有患者評分為20-45。這表明中度至嚴重抑郁范圍。用GMGBl治療兩周后，所有患者相應將其得分降低至小于5,表明他們不再抑郁。除三個患者外所述所有患者先前已用精神藥物，且先前從未經(jīng)歷所述程度的益處。最常見的評論是思維清晰，并提高了認知能力。即使在用選擇性血清素再攝取抑制劑藥物的那些患者已顯著改善，并且“發(fā)呆”的頭腦消失了。另一個常見的評論是穩(wěn)定，即使在以前會讓他們感到抑郁的觸因存在下，他們也沒有像先前一樣在燥狂和抑郁之間循環(huán)。如此，從初始研究部分的患者得到的初始結果是令人鼓舞的。與抑郁癥一致，患者遭受了多年表現(xiàn)為脫髓鞘疾病的特征在于高反射性自反性和兩只腳的爪狀趾的疾病。對與纖維肌痛相關的爪狀趾的治療是選擇性血清素再攝取抑制劑藥物治療。這個人已用選擇性血清素再攝取抑制劑治療了超過8年，未解決問題。然而，自從用GMGB1，兩只腳的問題已解決，表明所述化合物在常見的神經(jīng)肌肉疾病和纖維肌痛中的可能用途。研究中的人已用選擇性血清素再攝取抑制劑和地西泮治療多年的，地西泮治療降低了他們對所述藥物的突然攝取。正常地，因為令人擔憂的戒斷效應，停止所述藥物治療應需要幾個月的時間來停止。在停止時服用GMGBl能夠使人停止所述藥物治療，且無任何副作用，表明其在相似藥物或藥物濫用戒斷中的有益作用。實施例2 =GMGBl在患有某些抑郁癥和焦慮性障礙的個體中作為情緒穩(wěn)定劑的效力
由于GMGBl初始小量試驗令人鼓舞的結果，計劃進行更大的和更嚴密的研究。本研究在全科醫(yī)師診所進行，并依據(jù)“所表現(xiàn)(as presenting)”的選擇患者。最初計劃在第一方案中，應有安慰劑組。然而，由于潛在參與者到全科醫(yī)師診所是為了治療，感到不提供潛在有益的治療是不道德的做法。所有參與者表明根據(jù)方案他們適合進入本項研究，他們被告知研究的各個方面并完成了知情同意書。每個參與者占用唯一的號，這將用于鑒別結果和保持保密性。39個參與者參加本研究。其中，四個沒有反應，并且兩個退出研究。主要利用Beck抑郁指數(shù)監(jiān)測療效。在研究的第一天、第14天以及第28天，評價從最初評分的變化。利用患者的日志和效果記錄表評價效力。到研究結束，注意到參與者許多不同的效果。將所有效果匯總在檢查表中，并且除其日志外，參與者完成檢查表。MS在第一天，BDI數(shù)據(jù)分析顯示24.6的平均值，具有9.6的標準偏差。在第14天，平均值是8.3，具有6.3的標準偏差，并且在第28天，平均值是5.8，具有4.4的標準偏差(圖1)。第I天和第28天間的差異的統(tǒng)計學分析得到〈0.001的P值。在研究開始，24%的參與者是嚴重抑郁的，71%是中度抑郁的，5%是輕度抑郁的，并且無人在非抑郁范疇(圖2)。圖3和圖4分別說明在第14天和第28天所看到的變化，并且可以發(fā)現(xiàn)參與者組終止于73%為“無”或最小抑郁跡象，沒有人嚴重受抑郁的影響。研究期間，要求參與者記錄治療可能表明GMGBl療效的任何效果(積極的或消極的)。有許多表明進一步研究領域的出乎意料的效果(圖5 ;表I)。

所述結果表明研究的28天內(nèi)，抑郁癥強度的急劇變化。所述數(shù)據(jù)表明參與本研究的參與者具有68%的BDI結果改善。這是顯著的個體改善，正如所認為的，任何超過50%的改善是顯著的臨床改善。參與者報告的那些效果表明GMGBl在改善情緒和使參與者頭腦清醒方面是非常有用的。表明在與年齡相關的癡呆中的作用。一個參與者(超過80歲)具有明顯改善的注意力和清晰思維。超過60%的參與者報告改善的注意力、更少的焦慮、改善的清晰思維和改善的情緒，使其成為跨越年齡和性別的重要治療。完成28天研究后，12個個體選擇繼續(xù)試驗，持續(xù)至少6個月。在這段時間內(nèi)，個體維持其BDI水平，并報道提高的處理變化的能力，這些變化在過去使他們陷入深度焦慮或抑郁。28天臨床試驗后，其他決定停止治療(由于各種原因)的研究個體報道僅中斷治療幾天后，他們受到的益處終止。一個參與者(一位患有雙相抑郁的女士)陳述一旦停止GMGB1，5天內(nèi)，她的抑郁和纖維肌痛重現(xiàn)。終止藥物治療14天后，另一個參與者(其以嚴重抑郁癥開始，且14天后，記錄無抑郁)變回患有嚴重抑郁癥。一些志愿參加研究以評價改善應激行為能力的情感正常個體報告當服用GMGBl時，有顯著且連續(xù)的益處，持續(xù)至多12個月的一段時間。停止服用GMGBl后2-3天，所述益處消失，并且個體歷經(jīng)情緒波動的復發(fā)，所述個體再次下決心繼續(xù)服用GMGBl。幾種報道的作用僅是與經(jīng)歷首次被緩解的問題的那些個體相關。例如，不是所有的參與者患有皮膚病患，但是所有那些參與者確實因使用GMGBl而得到緩解。一些參與者報告有過度酒精使用和其他成癮行為。例如，一位報告每晚需要2-3杯酒并持續(xù)多年的女性參與者陳述她不再對酒精感興趣。顯示降低與這些成癮行為相關的渴望。報告性欲增加的參與者確認所述增加不是小量的而是非常顯著增加的事實。所有報道的作用與下述一致:GMGB1對各種不同表現(xiàn)(presentations)的一些促成因素(contributing factors)具有顯著的影響。討論根據(jù)用于評價抗抑郁藥的EU指南，如果具有良好反應的參與者百分數(shù)超過50%，認為新藥是有效的，并具有良好的效力。將效力反應定義為基線和治療后的癥狀學評分的差異，但是還應表示為響應者的比率。在重性抑郁中，50%的通常評定量表(usual ratingscale)改善被認為臨床相關的反應。在所述39個人的研究中，相對于無響應者，89%的患者實現(xiàn)了臨床改善。盡管如BDI評分改善所示，抑郁癥有改善，并且焦慮水平降低，但是主要的改善是情緒穩(wěn)定。即使在情感正常的個體中，他們報告試驗期間(多于6個月)，他們沒有爆發(fā)憤怒或情緒負面內(nèi)化的事實是非常顯著的。GMGBl幾乎沒有副作用(體重增加是合理正常的，且少數(shù)人報告頭痛)，因此，是良好耐受的。這種耐受使得其能夠倫理學上可用于經(jīng)歷與在應激環(huán)境生活相關的較小的情緒波動的個體，并且GMGBl可長期使用，甚至預防使用。盡管在研究中在抑郁患者中見到BDI評分顯著降低，但是這可能主要由于他們處理日常應激源的能力的改善。所述化合物在降低焦慮患者的應激源影響方面起有效作用的能力使得所述藥物從其他情緒穩(wěn)定劑中脫穎而出，所述情緒穩(wěn)定劑僅與躁狂狀態(tài)的抑郁患者相關。整個說明書中，目標是描述本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，而不是將本發(fā)明限制于任何一個實施方案中或者特征的具體集合中?？蓪ξ闹兴龊驼f明的實施方案進行各種變化和修改，而不背離本發(fā)明的廣闊精神和范圍。將本說明書中提及的所有計算機程序、算法、專利和科學文獻以其全部內(nèi)容引入文中作為參考。表1.GMGBl試驗的積極作用

權利要求
1.在有需要的個體中治療非感染性疾病的方法，所述方法包括施用治療有效量的藥物組合物至個體的步驟，所述藥物組合物包含: (a)甲磺?；淄榛蚱溲苌?； (b)葡糖胺或其衍生物； (C)L-甘氨酸或其衍生物；和 (d)維生素B12或其衍生物。
2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述藥物組合物包含甲磺?；淄椤⑵咸前?、L-甘氨酸和維生素B12。
3.根據(jù)權利要求1或權利要求2所述的方法，其中所述非感染性疾病是心境障礙。
4.根據(jù)權利要求3所述的方法，其中所述心境障礙是抑郁癥。
5.根據(jù)權利要求4所述的方法，其中所述個體具有抑郁癥的至少一種癥狀，并且所述方法包括消除所述 癥狀、降低癥狀的嚴重性或減少癥狀發(fā)生的頻次。
6.根據(jù)權利要求1或權利要求2所述的方法，其中所述非感染性疾病是焦慮性障礙。
7.根據(jù)權利要求6所述的方法，其中所述焦慮性障礙選自驚恐障礙、強迫性障礙、創(chuàng)傷后應激障礙、社會恐怖癥、特異恐怖癥和廣泛性焦慮癥。
8.根據(jù)權利要求7所述的方法，其中所述個體具有驚恐障礙、強迫性障礙、創(chuàng)傷后應激障礙、社會恐怖癥、特異恐怖癥或廣泛性焦慮癥的至少一種癥狀，并且所述方法包括消除所述癥狀、降低癥狀的嚴重性或減少癥狀發(fā)生的頻次。
9.根據(jù)權利要求1或權利要求2所述的方法，其中所述非感染性疾病是注意缺陷障礙。
10.根據(jù)權利要求9所述的方法，其中所述注意缺陷障礙是注意力缺陷伴多動癥(ADHD)。
11.根據(jù)權利要求10所述的方法，其中所述個體具有ADHD的至少一種癥狀，并且所述方法包括消除所述癥狀、降低癥狀的嚴重性或減少癥狀發(fā)生的頻次。
12.根據(jù)權利要求1或權利要求2所述的方法，其中所述非感染性疾病是癡呆，并且其中所述個體具有癡呆的至少一種癥狀，且所述方法包括消除所述癥狀、降低癥狀的嚴重性或減少癥狀發(fā)生的頻次。
13.在有需要的個體中治療應激的方法，所述方法包括施用治療有效量的藥物組合物至個體的步驟，所述藥物組合物包含: (a)甲磺?；淄榛蚱溲苌?； (b)葡糖胺或其衍生物； (C)L-甘氨酸或其衍生物；和 (d)維生素B12或其衍生物。
14.根據(jù)權利要求13所述的方法，其中所述藥物組合物包含甲磺酰基甲烷、葡糖胺、L-甘氨酸和維生素B12。
15.前面任何一項權利要求所述的方法，其中所述方法還包括施用一種或多種其他活性物質。
16.根據(jù)權利要求15所述的方法，其中在施用所述藥物組合物之前，施用所述的一種或多種其他活性物質。
17.根據(jù)權利要求15所述的方法，其中在施用所述藥物組合物之后，施用所述的一種或多種其他活性物質。
18.根據(jù)權利要求15所述的方法，其中將所述的一種或多種其他活性物質與所述藥物組合物同時施用。
19.根據(jù)權利要求15所述的方法，其中所述的一種或多種其他活性物質選自去甲腎上腺素再攝取抑制劑、選擇性血清素再攝取抑制劑、三環(huán)抗抑郁藥、單胺氧化酶抑制劑及其組合
20.根據(jù)權利要求19所述的方法，其中所述的一種或多種其他活性物質包括去甲腎上腺素再攝取抑制劑。
21.根據(jù)權利要求20所述的方法，其中所述去甲腎上腺素再攝取抑制劑選自托莫西汀、瑞波西汀、維洛沙秦、馬普替林、安非他酮、雷達法辛及其組合。
22.根據(jù)權利要求19所述的方法，其中所述一種或多種其他活性物質包括選擇性血清素再攝取抑制劑。
23.根據(jù)權利要求22所述的方法，其中所述選擇性血清素再攝取抑制劑選自氟西汀、帕羅西汀、西酞普蘭、依他普侖、氟伏沙明、舍曲林及其組合。
24.根據(jù)權利要求19所述的方法，其中所述一種或多種其他活性物質包括三環(huán)抗抑郁 藥。
25.根據(jù)權利要求24所述的方法，其中所述三環(huán)抗抑郁藥選自阿米替林、阿莫沙平、布替林、氯米帕明、地昔帕明、二苯西平、度硫平、多塞平、丙米嗪、洛非帕明、去甲替林、普羅替林、曲米帕明及其組合。
26.根據(jù)權利要求19所述的方法，其中所述一種或多種其他活性物質包括單胺氧化酶抑制劑。
27.根據(jù)權利要求26所述的方法，其中所述單胺氧化酶抑制劑選自異卡波肼、嗎氯貝胺、苯乙肼、反苯環(huán)丙胺、司來吉蘭、拉扎貝胺、尼亞拉胺、異丙煙肼、異丙氯肼、托洛沙酮、Harmala、溴法羅明、苯莫辛、5-甲氧基-N，N-二甲色胺、5-甲氧基-α -甲基色胺及其組合。
28.用于改善個體認知性能的方法，所述方法包括施用治療有效量的藥物組合物至個體的步驟，所述藥物組合物包含: (a)甲磺酰基甲烷或其衍生物； (b)葡糖胺或其衍生物； (C)L-甘氨酸或其衍生物；和 (d)維生素B12或其衍生物。
29.根據(jù)權利要求28所述的方法，其中所述藥物組合物包含甲磺?；淄?、葡糖胺、L-甘氨酸和維生素B12。
30.根據(jù)權利要求28或權利要求29所述的方法，其中所述方法還包括向個體施用一種或多種其他活性物質。
31.根據(jù)前面任何一項權利要求所述的方法，其中所述藥物組合物包含500mg-6, OOOmg 甲磺?；谉?、500mg_6, OOOmg 葡糖胺、500mg_2, OOOmg L-甘氨酸和0.02mg-2.0mg 維生素 B12。
32.根據(jù)前面任何一項權利要求所述的方法，其中所述個體是人。
33.甲磺?；淄榛蚱溲苌铩⑵咸前坊蚱溲苌?、L-甘氨酸或其衍生物和維生素B12或其衍生物在制備用于治療個體的非感染性疾病的藥物中的用途。
34.用于治療非感染性疾病的藥物組合物，其包含甲磺?；淄榛蚱溲苌?，葡糖胺或其衍生物，L-甘氨酸或其衍生物，維生素B12或其衍生物，以及藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
35.根據(jù)權利要求34所述的藥物組合物，其包含甲磺酰基甲烷、葡糖胺、L-甘氨酸和維生素b12。
36.根據(jù)權利要求35所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含500mg-6，OOOmg甲磺酰基甲燒、500mg-6, OOOmg 葡糖胺、500mg_2, OOOmgL-甘氨酸和 0.02mg-2.0mg 維生素 B12。
37.用于改善認知性能的藥物組合物，其含有甲磺酰基甲烷或其衍生物，葡糖胺或其衍生物，L-甘氨酸或其衍生物，維生素B12或其衍生物，以及藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
38.根據(jù)權利要求37所述的藥物組合物，其包含甲磺?；淄?、葡糖胺、L-甘氨酸和維生素b12。
39.根據(jù)權利要求38所述的藥物組 合物，其中所述藥物組合物包含500mg-6，OOOmg甲磺酰基甲燒、500mg-6, OOOmg 葡糖胺、500mg_2, OOOmgL-甘氨酸和 0.02mg-2.0mg 維生素 B12。
全文摘要
本發(fā)明涉及用治療有效量的藥物組合物治療非感染性疾病的方法、用途和組合物，所述藥物組合物包含甲磺?；淄?、葡糖胺、L-甘氨酸和維生素B12(或其任何一種的衍生物)。
文檔編號A61K31/10GK103249407SQ201180058704
公開日2013年8月14日 申請日期2011年10月5日 優(yōu)先權日2010年10月7日
發(fā)明者P·特納 申請人:鷹制藥私人有限公司