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廣譜抗生素Arylomycin類似物的制作方法

文檔序號(hào):909787閱讀:550來源:國知局
專利名稱:廣譜抗生素Arylomycin類似物的制作方法
廣譜抗生素Ary I omyc i η類似物政府支持聲明本發(fā)明在海軍研究部(Office of Naval Research)授予的基金批準(zhǔn)號(hào)N00014-08-0478的政府支持下完成。美國政府對(duì)本發(fā)明擁有某些權(quán)利。相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求于2010年9月15日提交的標(biāo)題為“BROAD SPECTRUM ANTIBIOTICARYLOMYCIN ANALOGS (廣譜抗生素Arylomycin類似物)”的美國專利申請(qǐng)系列號(hào)61/382,988的優(yōu)先權(quán)權(quán)益,其通過引用整體并入本文。
背景技術(shù)
Arylomycin類天然產(chǎn)物(其包括arylomycin A和B系列)最初由Hans-PeterFrielder的研究組發(fā)現(xiàn),并描述在Journal of Antibiotics的2002年出版物中(J.Schimana,等人,J.Antibiotics (2002),55 (6),565-570 和 571-577)。如在該出版物中所表征的,arylomycins包含一類具有獨(dú)特結(jié)構(gòu)的由六肽組成的天然產(chǎn)物,其具有在N-甲基-4-羥基苯基甘氨酸5 (MeHpg5)和酪氨酸7之間的獨(dú)特聯(lián)芳基橋和不同長(zhǎng)度的N-端酰基尾。參見

圖1,該圖顯示了由Frielder研究組確定的arylomycin A和B類天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。描述arylomycins的初始報(bào)告提供了描述這些化合物針對(duì)下述生物的抗生素活性的數(shù)據(jù):土壤細(xì)菌、球形節(jié)桿菌(Arthrobacter globiformis) DSM20124、氧化節(jié)桿菌(Arthrobacter oxygans)DSM6612、滋養(yǎng)節(jié)桿菌(Arthrobacter pascens)DSM20545、紅串紅球菌(Rhodococcus erythropolis)DSM1069 (目前表征為混池紅球菌(Rhodococcusopacus))、綠色產(chǎn)色鏈霉 菌(Streptomyces viridochromogenes)Tu57 和短短芽抱桿菌(Brevibacillus brevis)DSM30,以及真菌凍土毛霉(Mucor hiemalis)Tu179/180 所述數(shù)據(jù)似乎提示,并且所述作者得出結(jié)論:arylomycins對(duì)除了混濁紅球菌和短短芽孢桿菌以外的試驗(yàn)細(xì)菌具有有限活性至無活性。此外,盡管沒有提供數(shù)據(jù),所述作者聲稱,arylomycin不缺乏針對(duì)下述生物的活性:革蘭氏陰性細(xì)菌大腸桿菌(Escherichiacoli) K12、奇異變形桿菌(Proteus mirabilis) ATCC35501、突光假單胞菌(Pseudomonasfluorescens)DSM50090,和真核生物釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)ATCC9080、灰葡萄抱霉(Botrytis cinerea)Tul57,以及綠藻 Chlorella fusca 和浮萍青萍(Lemnaminor)。在2004年,Kulanthaivel等人獨(dú)立地發(fā)現(xiàn)了 arylomycins的一個(gè)亞類,即脂糖肽類(Iipoglycopeptides),其與arylomycin A和B系列的差別在于:輕基苯基甘氨酸殘基的糖基化和芳族羥基化,以及N-端?;驳拈L(zhǎng)度。提供了動(dòng)力學(xué)證據(jù)來支持下述結(jié)論:月旨糖肽類在體外會(huì)抑制必需細(xì)菌酶(essential bacterial enzyme) I型信號(hào)肽酶。但是,月旨糖肽類的大多數(shù)有活性的成員對(duì)人病原體肺炎鏈球菌(Streptococcus pnemoniae)R6僅表現(xiàn)出中等的全細(xì)胞活性,并表現(xiàn)出對(duì)人病原體金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)ATCC13709、流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae)ATCC49247和大腸桿菌K12極微小的活性至無活性。此外,基于遺傳數(shù)據(jù),將大腸桿菌K12對(duì)arylomycins的脂糖肽亞類的固有抗性歸因于藥物流出的外膜穿透,這提示,arylomycins不適合作為針對(duì)革蘭氏陰性細(xì)菌的抗微生物劑。參見2005年10月4日授權(quán)的美國專利號(hào)6,951,840 ;也參見P.Kulanthaivel,等人,J.Biol.Chem.(2004),279 (35),36250-36258。由Frielder和Kulanthaivel描述的天然產(chǎn)物顯不在圖1中;Frielder的研究組將所述化合物稱作“arylomycins”, Lilly研究人員(包括Kulanthaivel)將所述化合物稱作“脂糖肽類”。本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)報(bào)道了 arylomycin A2的整個(gè)合成,參見T.Roberts,等人(2007),J.Am.Chem.Soc.129,15830-15838。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及天然產(chǎn)物arylomycin的類似物用于治療微生物感染,例如用于治療細(xì)菌感染的用途。在不同的實(shí)施方案中,本發(fā)明提供了用于治療細(xì)菌感染的在結(jié)構(gòu)上與arylomycin有關(guān)的化學(xué)化合物的類別和亞類。在不同的實(shí)施方案中,所述細(xì)菌感染對(duì)天然產(chǎn)物arylomycin的治療具有抗性,但是對(duì)本發(fā)明的arylomycin類似物的治療敏感。在不同的實(shí)施方案中,本發(fā)明提供了式(I)的化合物或其鹽
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或其鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I的化合物,其中當(dāng)G1是H或6-脫氧己吡喃糖基殘基,G2是H,R1具有式(IIA),R2是氫或羥基,R3是氫或硝基,Rai和Ra2和Ra4是H,Ra3和Ra5是甲基,且B是CO2H時(shí),那么R5不是未取代的(C1-C22)烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽,其中所述化合物具有式(IA)
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽,其中R1是式(IIAS)或(IIBS)的基團(tuán)
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中R5是(C1-C22)直鏈或支鏈烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中R3是(C1-C22)直鏈或支鏈烷基,所述(C1-C22)直鏈或支鏈烷基包含權(quán)利要求1中的基團(tuán)(A)、(B)、(C)或(D)中的一個(gè)或多個(gè)。
7.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的化合物,其中R3是(C1-C22)直鏈或支鏈烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的化合物,其中R5是(C1-C22)直鏈或支鏈烷基,所述(C1-C22)直鏈或支鏈烷基包含權(quán)利要求1中的基團(tuán)(A)、(B)、(C)或⑶中的一個(gè)或多個(gè)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中R5是下述基團(tuán)中的任一個(gè)
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中R5是下述中的任一個(gè):甲基、乙基、(C3-C22)-正烷基、(C3-C22)-異烷基、(C4-C22)-反異烷基、萘基、(C2-Cltl)萘基、萘基甲基、(C2-Cltl)萘基甲基、聯(lián)苯基、(C2-Cltl)烷基聯(lián)苯基、聯(lián)苯基甲基、(C2-Cltl)烷基聯(lián)苯基甲基、(C4-C12)苯基、(C4-C12)芐基、(C2-Cltl)-1, 2-二苯基乙炔基,或(Z)-或(E)-(C2-Cltl)-1, 2-二苯基乙烯基,其中波形線指示R5與式(IIA)、(IIB)或(IIC)中與R5鍵合的原子的連接點(diǎn)。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中帶有一個(gè)或多個(gè)X1或X2的環(huán)分別是苯基、批啶基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基,任選地,其中R2和R3均為氫。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中R2和R3中的至少一個(gè)是氫。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中R2和R3中的至少一個(gè)是硝基、齒代、氰基、羥基、糖氧基、氨基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基,并且η2或η3分別是I,或同時(shí)為I。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中2個(gè)G均為氫。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中RA1、Ra2和Ra4中的任一個(gè)是氫,Ra3和Ra5中的任一個(gè)是甲基,或它們的任意組合。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中Ra3是氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、3-輕基丙基、4-輕基丁基或2, 2, 2- 二氣乙基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中所有的R4和R6獨(dú)立地選自氫或甲基。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽,其中所述化合物是下述式(III)化合物中的任一種
19.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或其鹽,其中所述化合物是下述式(IV)化合物中的任一種
20.—種化合物,其包含權(quán)利要求1所述的化合物的水合物、溶劑化物、前藥或代謝物。
21.—種藥物組合物,其包含權(quán)利要求1所述的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
22.權(quán)利要求1所述的化合物用于制備藥物的用途,所述藥物用于治療患者的細(xì)菌感染。
23.—種治療動(dòng)物的細(xì)菌感染的方法,所述方法包括:以足以給所述動(dòng)物提供有益效果的頻率和持續(xù)時(shí)間,給所述動(dòng)物施用有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法,其中所述細(xì)菌感染的致病菌種具有對(duì)arylomycinA2治療的抗性的基因型。
25.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法,其中所述細(xì)菌感染是涉及白喉棒狀桿菌(Corynebacterium diphtheriae)、谷氨酸棒桿菌(Corynebacterium glutamicum)、空腸彎曲桿菌(Campylobacter jejuni)、沙眼衣原體(Chlamydia trachomatis)、肺炎衣原體(Chlamydophila pneumoniae)、土拉熱弗朗西斯氏菌(Francisella tularensis)、幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)、乳酸乳球菌乳脂亞種(Lactococcus Iactissubsp.Cremoris)、乳酸乳球菌乳酸亞種(Lactococcus lactis subsp.1actis)、瘡皰丙酸桿菌(Propionibacterium acnes)、馬紅球菌(Rhodococcus equi)、混池紅球菌(Rhodococcus opacus)、頭狀葡萄球菌(Staphylococcus capitis)、山羊葡萄球菌(Staphylococcus caprae)、肉葡萄球菌(Staphylococcus carnosus)、科氏葡萄球菌(Staphylococcus cohnii)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、溶血葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus)、人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)、人葡萄球菌人亞種(Staphylococcus hominis subsp.hominis)、人葡萄球菌耐新霉素?cái)⊙Y亞種(Staphylococcus hominis subsp.novobiosepticus)、路鄧葡萄球菌(Staphylococcuslugdunensis)、無乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae)、停乳鏈球菌(Streptococcusdysgalactiae)、緩癥鏈球菌(Streptococcus mitis)、口腔鏈球菌(Streptococcusoralis)、釀胺鏈球菌(Streptococcus pyogenes)、肺炎鏈球菌(Streptococcuspnemoniae)和/或鼠疫耶爾森氏菌(Yersinia pestis)的感染。
26.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法,其中所述細(xì)菌感染是涉及革蘭氏陰性細(xì)菌的感染。
27.一種治療動(dòng)物的細(xì)菌感染的方法,所述方法包括:給所述動(dòng)物施用arylomycin A和/或arylomycin B和/或權(quán)利要求1所述的化合物,其中所述感染涉及表達(dá)信號(hào)肽酶的微生物物種,所述信號(hào)肽酶在信號(hào)肽酶催化絲氨酸的N-端10個(gè)氨基酸內(nèi)不具有脯氨酸殘基。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法,其中所述細(xì)菌物種編碼或表達(dá)SPase酶,所述SPase酶在SPase催化絲氨酸的N-端5_7個(gè)氨基酸處不具有脯氨酸殘基。
29.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法,其中所述細(xì)菌感染是涉及白喉棒狀桿菌、谷氨酸棒桿菌、空腸彎曲桿菌、沙眼衣原體、肺炎衣原體、土拉熱弗朗西斯氏菌、幽門螺桿菌、乳酸乳球菌乳脂亞種、乳酸乳球菌乳酸亞種、瘡皰丙酸桿菌、馬紅球菌、肉葡萄球菌、科氏葡萄球菌、溶血葡萄球菌、人葡萄球菌、人葡萄球菌人亞種、人葡萄球菌耐新霉素?cái)⊙Y亞種、路鄧葡萄球菌、無乳鏈球菌、停乳鏈球菌、緩癥鏈球菌、口腔鏈球菌、釀膿鏈球菌和/或肺炎鏈球菌的感染。
30.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法,其中所述細(xì)菌感染是涉及革蘭氏陰性細(xì)菌的感染。
31.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法,其中施用包括局部施用。
32.—種治療動(dòng)物的細(xì)菌感染的方法,所述方法包括:給所述動(dòng)物施用權(quán)利要求1所述的化合物中的任一種或任意組合,其中所述細(xì)菌感染包括編碼或表達(dá)SPase酶的細(xì)菌的感染,所述SPase酶在SPase催化絲氨酸的N-端約10個(gè)氨基酸內(nèi)具有脯氨酸。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所 述的方法,其中所述細(xì)菌編碼或表達(dá)SPase酶,所述SPase酶在SPase催化絲氨酸的N-端5_7個(gè)氨基酸處不具有脯氨酸。
34.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法,其中所述細(xì)菌感染涉及頭狀葡萄球菌、山羊葡萄球菌和/或鼠疫耶爾森氏菌。
35.一種治療動(dòng)物的細(xì)菌感染的方法,所述方法包括:給所述動(dòng)物施用arylomycin A或arylomycin B,其中所述微生物感染是涉及白喉棒狀桿菌、谷氨酸棒桿菌、空腸彎曲桿菌、沙眼衣原體、肺炎衣原體、土拉熱弗朗西斯氏菌、幽門螺桿菌、乳酸乳球菌乳脂亞種、乳酸乳球菌乳酸亞種、瘡皰丙酸桿菌、馬紅球菌、頭狀葡萄球菌、山羊葡萄球菌、肉葡萄球菌、科氏葡萄球菌、溶血葡萄球菌、人葡萄球菌、人葡萄球菌人亞種、人葡萄球菌耐新霉素?cái)⊙Y亞種、路鄧葡萄球菌、無乳鏈球菌、停乳鏈球菌、緩癥鏈球菌、口腔鏈球菌、釀膿鏈球菌、肺炎鏈球菌和/或鼠疫耶爾森氏菌的感染。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法,其中施用包括局部施用。
37.根據(jù)權(quán)利要求23或權(quán)利要求35所述的方法,所述方法還包括:施用第二種治療劑。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法,其中所述第二種治療劑是非arylomycin抗生素。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法,其中所述非arylomycin抗生素是氨基糖苷類抗生素、氟喹諾酮類抗生素、青霉素類抗生素、頭孢菌素類抗生素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、糖肽類抗生素、利福平、氯霉素、f Iuoramphenicol、多粘菌素E、莫匹羅星、桿菌肽、達(dá)托霉素或利奈唑 胺。
40.一種檢測(cè)測(cè)試樣品是否含有對(duì)arylomycin抗生素敏感的細(xì)菌的方法,所述方法包括:檢測(cè)細(xì)菌信號(hào)肽酶是否存在于所述測(cè)試樣品中,其中所述細(xì)菌信號(hào)肽酶在細(xì)菌信號(hào)肽酶的催化絲氨酸的N-端約10個(gè)氨基酸內(nèi)不具有脯氨酸。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法,所述方法還包括:檢測(cè)測(cè)試樣品是否含有鼠疫耶爾森氏囷。
42.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法,其中檢測(cè)所述細(xì)菌信號(hào)肽酶核酸或所述細(xì)菌信號(hào)肽酶多肽。
43.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法,所述方法還包括:使所述測(cè)試樣品與抗-信號(hào)肽酶抗體接觸,并檢測(cè)所述抗體是否與所述測(cè)試樣品中的細(xì)菌信號(hào)肽酶形成復(fù)合物。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法,其中所述抗體選擇性地結(jié)合信號(hào)肽酶,所述信號(hào)肽酶在細(xì)菌信號(hào)肽酶的催化絲氨酸的N-端約10個(gè)氨基酸內(nèi)不含有脯氨酸。
45.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法,所述方法還包括:使所述測(cè)試樣品與選擇性地結(jié)合信號(hào)肽酶的抗-信號(hào)肽酶抗體接觸,所述信號(hào)肽酶在細(xì)菌信號(hào)肽酶的催化絲氨酸的N-端約10個(gè)氨基酸內(nèi)不含有脯氨酸,并檢測(cè)所述抗體是否與所述測(cè)試樣品中的細(xì)菌信號(hào)肽酶形成復(fù)合物。
46.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法,所述方法還包括:使分離自所述測(cè)試樣品的核酸與探針或引物接觸,所述探針或引物選擇性地與編碼細(xì)菌信號(hào)肽酶的DNA雜交,所述細(xì)菌信號(hào)肽酶在細(xì)菌信號(hào)肽酶的催化絲氨酸的N-端約10個(gè)氨基酸內(nèi)不含有脯氨酸。
47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法,其中所述探針或所述引物在嚴(yán)謹(jǐn)雜交條件下與所述DNA雜交。
48.根據(jù)權(quán)利要求46所述的方法,其中所述探針或引物與所述信號(hào)肽酶DNA雜交,所述信號(hào)肽酶DNA編碼包含所述細(xì)菌信號(hào)肽酶的約4至約15個(gè)氨基酸的區(qū)域,所述細(xì)菌信號(hào)肽酶包含所述催化絲氨酸。
49.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法,其中檢測(cè)包括核酸擴(kuò)增、核酸測(cè)序或單核苷酸多態(tài)性檢測(cè)。
50.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法,其中所述信號(hào)肽酶在細(xì)菌信號(hào)肽酶的催化絲氨酸的N-端7個(gè)氨基酸內(nèi)不具有脯氨酸。
51.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法,其中所述信號(hào)肽酶在細(xì)菌信號(hào)肽酶的催化絲氨酸的N-端5個(gè)氨基酸內(nèi)不具有脯氨酸。
52.根據(jù)權(quán)利要求40所述的方法,其中所述細(xì)菌是真細(xì)菌,和/或所述抗體選擇性地結(jié)合得自真細(xì)菌的選定物種的信號(hào)肽酶,和/或所述探針或引物選擇性地與編碼得自真細(xì)菌的選定物種的信號(hào)肽酶的DNA雜交。
53.一種細(xì)菌,其被基因工程改造成編碼和/或表達(dá)信號(hào)肽酶,所述信號(hào)肽酶在信號(hào)肽酶的催化絲氨酸的N-端5-7個(gè)氨基酸處具有脯氨酸,其中所述細(xì)菌選自:白喉棒狀桿菌、谷氨酸棒桿菌、空腸彎曲桿菌、沙眼衣原體、肺炎衣原體、土拉熱弗朗西斯氏菌、幽門螺桿菌、乳酸乳球菌乳脂亞種、乳酸乳球菌乳酸亞種、瘡皰丙酸桿菌、馬紅球菌、混濁紅球菌、肉葡萄球菌、科氏葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌、人葡萄球菌、人葡萄球菌人亞種、人葡萄球菌耐新霉素?cái)⊙Y亞種、路鄧葡萄球菌、無乳鏈球菌、停乳鏈球菌、緩癥鏈球菌、口腔鏈球菌、釀膿鏈球菌和肺炎鏈球菌。
54.一種細(xì)菌,其被基因工程改造成編碼和/或表達(dá)信號(hào)肽酶,所述信號(hào)肽酶在信號(hào)肽酶的催化絲氨酸的N-端5-7個(gè)氨基酸處不具有脯氨酸,其中所述細(xì)菌是大腸桿菌(Escherichia coli)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoma)、腸沙門氏菌(Salmonellaentericia)、霍亂弧菌(Vibrio cholera)、銅綠假單抱菌(Pseudomonas aerugmosa)、鮑氏不動(dòng)桿菌(Acinetobacter baumanii)、腦膜炎奈瑟氏球菌(Neiserria meningitides)、流感嗜血桿菌(Haemophilus influenza)、柯氏朽1樣酸桿菌(Citrobacter koseri)、弗氏志賀氏菌(Shigella flexneri)、百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)、結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aurues)、炭疽芽抱桿菌(Bacillus anthracis)、變異鏈球菌(Streptococcus mutans)、艱難梭菌(Clostridium diff icile)、幾腸球菌(Enterococcus faecalis)和 / 或單核細(xì)胞增生利斯特氏菌(Listeria monocytogenes)。
55.一種突變型信號(hào)肽酶,其具有白喉棒狀桿菌、谷氨酸棒桿菌、空腸彎曲桿菌、沙眼衣原體、肺炎衣原體、土拉熱弗朗西斯氏菌、幽門螺桿菌、乳酸乳球菌乳脂亞種、乳酸乳球菌乳酸亞種、瘡皰丙酸桿菌、馬紅球菌、混濁紅球菌、肉葡萄球菌、科氏葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌、人葡萄球菌、人葡萄球菌人亞種、人葡萄球菌耐新霉素?cái)⊙Y亞種、路鄧葡萄球菌、無乳鏈球菌、停乳鏈球菌、緩癥鏈球菌、口腔鏈球菌、釀膿鏈球菌或肺炎鏈球菌信號(hào)肽酶氨基酸序列,所述信號(hào)肽酶氨基酸序列被修飾成在信號(hào)肽酶的催化絲氨酸的N-端5位或7位氨基酸處具有脯氨酸置換。
56.一種突變型信號(hào)肽酶,其具有大腸桿菌、肺炎克雷伯氏菌、腸沙門氏菌、霍亂弧菌、銅綠假單孢菌、鮑氏不動(dòng)桿菌、腦膜炎奈瑟氏球菌、流感嗜血桿菌、柯氏檸檬酸桿菌、弗氏志賀氏菌、百日咳博德特氏菌、結(jié)核分枝桿菌、金黃色葡萄球菌、炭疽芽孢桿菌、變異鏈球菌、艱難梭菌、糞腸球菌或單 核細(xì)胞增生利斯特氏菌信號(hào)肽酶氨基酸序列,所述信號(hào)肽酶氨基酸序列通過用選定的氨基酸置換脯氨酸而被修飾,其中所述脯氨酸是在信號(hào)肽酶的催化絲氨酸的N-端5-7個(gè)氨基酸處。
57.根據(jù)權(quán)利要求56所述的突變型信號(hào)肽酶,其中所述選定的氨基酸是絲氨酸。
58.—種鑒定可有效地治療涉及arylomycin-抗性細(xì)菌物種的細(xì)菌感染的抗生素的方法,所述方法包括:使所述arylomycin-抗性細(xì)菌與測(cè)試劑接觸,并觀察所述測(cè)試劑是否抑制所述arylomycin-抗性細(xì)菌的生長(zhǎng),其中所述arylomycin-抗性細(xì)菌編碼或表達(dá)信號(hào)肽酶,所述信號(hào)肽酶在信號(hào)肽酶催化絲氨酸的N-端5-7個(gè)氨基酸處具有脯氨酸殘基。
59.—種鑒定具有對(duì)抗細(xì)菌的抗生素活性的化合物的方法,所述方法包括:使細(xì)菌的培養(yǎng)物與測(cè)試化合物接觸,并鑒定所述測(cè)試化合物是否抑制所述細(xì)菌的生長(zhǎng),其中所述培養(yǎng)物中的細(xì)菌表達(dá)修飾的SPase,所述修飾的SPase具有天然的細(xì)菌SPase氨基酸序列,所述細(xì)菌SPase氨基酸序列通過置換或替換在相對(duì)于催化絲氨酸的-5至_7位處的氨基酸而在所述位置處被修飾。
60.根據(jù)權(quán)利要求59所述的方法,其中用脯氨酸替換在相對(duì)于催化絲氨酸的-5位和/或-7位處的氨基酸。
61.根據(jù)權(quán)利要求59所述的方法,其中所述在相對(duì)于催化絲氨酸的-5位和/或-7位處的氨基酸是被選定的氨基酸替換的脯氨酸。
62.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法,其中所述選定的氨基酸是絲氨酸。
63.根據(jù)權(quán)利要求58-62所述的方法,其中所述抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的測(cè)試化合物具有抗生素活性 。
全文摘要
提供了arylomycin類似物,其中所述類似物可以具有廣譜生物活性。已經(jīng)發(fā)現(xiàn),在多種致病性菌種中對(duì)天然產(chǎn)物arylomycin的抗生素生物活性的抗性依賴于在細(xì)菌信號(hào)肽酶(SPase)的確定位置處的單氨基酸突變,其中脯氨酸殘基的存在會(huì)賦予arylomycin抗性。本文提供了arylomycin類似物,所述類似物可以克服所述抗性,并提供比天然產(chǎn)物arylomycin諸如arylomycinA2更廣譜的抗生素生物活性。提供了用于確定細(xì)菌菌株是否對(duì)窄譜arylomycin抗生素敏感的方法,或者用于確定是否需要廣譜類似物用于治療的方法。提供了用于治療細(xì)菌感染的藥物組合物和方法,以及合成arylomycin類似物的方法。
文檔編號(hào)A61K38/04GK103209700SQ201180055018
公開日2013年7月17日 申請(qǐng)日期2011年8月31日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月15日
發(fā)明者弗洛伊德·E·羅梅斯伯格, 彼得·A·史密斯, 塔克·C·羅伯茨 申請(qǐng)人:斯克里普斯研究所
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