羅替戈汀、其衍生物或羅替戈汀或其衍生物藥用鹽的組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種組合物，包含羅替戈汀或其藥用鹽；至少一種聚丙交酯乙交酯（PLGA）；和至少一種脂肪酸，其中相對于組合物總重量，該至少一種脂肪酸的含量至少為0.5%。本發(fā)明所述組合物明顯降低了突釋現象。本發(fā)明還提供了一種對需要治療的主體以有效劑量的本發(fā)明所述組合物給藥來治療帕金森氏癥的方法。
【專利說明】羅替戈汀、其衍生物或羅替戈汀或其衍生物藥用鹽的組合物
[0001]本申請以申請?zhí)枮镃N201010576447.5 (申請日2010年11月25日)的中國專利申請為優(yōu)先權。
【技術領域】
[0002]本發(fā)明涉及一種羅替戈汀、其衍生物、或羅替戈汀或其衍生物藥用鹽的組合物。
【背景技術】
[0003]羅替戈汀由于肝首過效應，其口服生物利用度很低(約1%_5%)，所以不適合于口月艮。目前,Schwarz Pharma AG公司研制的羅替戈汀透皮貼劑,商品名為Neupro?，是首個用于治療帕金森綜合癥的透皮貼劑，該透皮貼劑已在德國、英國、澳大利亞等國上市。但是該產品在使用過程中可出現羅替戈汀結晶。為了解決該問題，采用冷鏈貯存和配送(溫度2- 8°C )，每次處方不超過I個月的措施，來避免出現結晶，但是這明顯給患者的使用增加了困難。
[0004]CN1762495A公開了一種微球制劑，包含羅替戈汀及可降解高分子輔料。 CN1762495A公開的羅替戈汀微球雖然能夠達到長效緩釋效果，但卻存在突釋問題。從其說明書附圖中的圖17 (體內試驗，載藥量8%)、圖12 (體內試驗，載藥量20%)、圖20 (體內試驗，載藥量40%)可以看出，當載藥量在20%及40%的時候，突釋現象較明顯。從圖20 (體內試驗，載藥量40%)與圖19 (體外實驗，載藥量40%)可知，體外實驗中羅替戈汀微球I天的釋放量與藥物在體內實驗中的突釋有相關性，相同載藥量時，體外實驗中釋放量越高，藥物在體內的突釋高。
[0005]由于帕金森病是老年退行性疾病，隨著患者年齡的增長而逐漸加重，所以在治療中其給藥量也在逐漸增加。在治療發(fā)展期帕金森病患者時，藥物的日攝入量將有較大的增加。所以在羅替戈汀微球治療發(fā)展期帕金森病患者中，有效成分的載藥量不應過低，否則， 為了達到與高載藥量相同的治療效果，在對患者給藥時，注射低載藥量微球的量過大，會給患者造成疼痛。然而，如果載藥量過大，在對患者給藥時，藥物突釋，容易造成藥物過量。

【發(fā)明內容】

[0006]本發(fā)明提供了一種可明顯降低藥物突釋的藥物組合物，藥物如羅替戈汀、其衍生物、或羅替戈汀藥用鹽或其衍生物的藥用鹽。
[0007]該組合物包含 :
[0008]羅替戈汀、羅替戈汀衍生物、羅替戈汀藥用鹽、或羅替戈汀衍生物藥用鹽；
[0009]至少一種聚丙交酯乙交酯(PLGA);和
[0010]至少一種脂肪酸，其中所述至少一種脂肪酸的含量相對于組合物總重量至少約為 0.5%，例如為，約1-15%。
[0011]在一些實施方式中，所述組合物是以微球形式存在。例如，微球的粒徑可以是在約1-250微米，例如為10-200微米。
[0012]在一些實施方式中，所述化合物是羅替戈汀，或其藥用鹽。
[0013]在一些實施方式中，相對于組合物總重量，羅替戈汀或其藥用鹽的含量約為 20-40%。在一個實施例中，相對于組合物總重量，羅替戈汀或其藥用鹽的含量可約為 25-35%, 25-30%, 20-30%, 20-35%, 25-40%, 30-35%, 30-40%,或 35-40%。在另一個實施例中， 相對于組合物總重量，羅替戈汀或其藥用鹽的含量可約為21%, 22%，23%，24%，25%，26%，28%， 29%,30%,31%,32%,33%,34%,35%,36%,37%,38%,39%,或 40%。
[0014]在一些實施方式中，相對于組合物總重量，所述至少一種PLGA的含量約為 45-79%。所述至少一種PLGA中可含有二、三、四或五種不同類型的PLGA聚合物，其分子量和/或聚合比可不同。在一個實施例中，相對于組合物總重量，所述至少一種PLGA的含量約為 47.5-77.5%, 50-77.5%, 52.5-72.5%, 55-72.5%, 55-69%，57.5-72.5%, 57.5-77.5%, 60-72.5%, 60-70%, 62.5-67.5%, 45-50%, 47.5-60%,或 50-60%。在另一個實施例中，相對于組合物總重量，所述至少一種PLGA的含量約為45%, 47.5%, 50%, 52.5%, 55%, 57.5%, 60%, 62.5%, 65%, 67.5%, 70%, 72.5%,75%,77.5%,78%,或 79%。
[0015]在一些實施方式中，羅替戈汀藥用鹽，是羅替戈汀與無機酸或有機酸形成的鹽。無機酸可選自鹽酸、硫酸、磷酸和硝酸；有機酸選自檸檬酸、延胡索酸、馬來酸、乙酸、苯甲酸、 乳酸、甲磺酸、萘磺酸和對苯甲磺酸。例如，有機酸可以是酸性氨基酸，如谷氨酸和天門冬氨酸。
[0016]在一些實施方式中，所述至少一種PLGA的分子量約為5000-100000道爾頓。例如， 所述至少一種PLGA的分子量可約為5500-99000道爾頓，6000-98000道爾頓，6500-97000 道爾頓，7000-96000 道爾頓，7500-95000 道爾頓，8000-94000 道爾頓，8500-93000 道爾頓，9000-92000 道爾頓，9500-91000 道爾頓，10000-90000 道爾頓，10500-89000 道爾頓， 11000-88000 道爾頓，10500-87000 道爾頓，11000-86000 道爾頓，11500-85000 道爾頓， 12000-84000 道爾頓，12500-83000 道爾頓，13000-82000 道爾頓，13500-81000 道爾頓， 14000-80000 道爾頓，14500-79000 道爾頓，15000-78000 道爾頓，15500-77000 道爾頓， 16000-76000 道爾頓，16500-75000 道爾頓，17000-74000 道爾頓，17500-73000 道爾頓， 18000-72000 道爾頓，18500-71000 道爾頓，19000-70000 道爾頓，19500-69000 道爾頓， 20000-68000 道爾頓，21000-67000 道爾頓，22000-66000 道爾頓，23000-65000 道爾頓， 24000-64000 道爾 頓，25000-63000 道爾頓，26000-62000 道爾頓，27000-61000 道爾頓， 28000-60000 道爾頓，29000-60000 道爾頓，30000-59000 道爾頓，31000-58000 道爾頓， 32000-57000 道爾頓，33000-59000 道爾頓，34000-58000 道爾頓，35000-57000 道爾頓， 36000-56000 道爾頓，37000-55000 道爾頓，38000-54000 道爾頓，39000-53000 道爾頓， 40000-52000 道爾頓，41000-51000 道爾頓，42000-50000 道爾頓，42000-49000 道爾頓， 43000-48000 道爾頓，44000-47000 道爾頓，或 45000-46000 道爾頓。
[0017]在一些實施方式中，所述至少一種PLGA中丙交酯和乙交酯的聚合比為 95:5-5:95。例如，丙交酯和乙交酯的聚合比可以是約90:10-10:90，85:15-15:85， 80:20-20:80,75:25-25:75,70:30-30:70,65:35-35:65,60:40-40:60，或 55:45-45:55。再比如，丙交酯和乙交酯的聚合比可以是約50:50。
[0018]在一些實施方式中，PLGA中丙交酯和乙交酯的聚合比為約75:25-25:75。[0019]在一些實施方式中，所述至少一種脂肪酸選自碳原子數為8-24的脂肪酸。所述至少一種脂肪酸可選自硬脂酸、軟脂酸、油酸、癸酸、辛酸或木蠟酸。例如，所述至少一種脂肪酸可為硬脂酸。
[0020]在一些實施方式中，相對于組合物總重量，所述至少一種脂肪酸的含量至少為 0.5%。例如，所述至少一種脂肪酸的含量可以是約1-15%，2-15%，3-15%，4-15%，5-15%， 6-15%,7-15%,8-15%,9-15%,10-15%,11-15%,12-15%,13-15%,14-15%, 1-12.5%, 2-12.5%,
3-12.5%, 4-12.5%, 5-12.5%, 6-12.5%, 7-12.5%, 8-12.5%, 9-12.5%, 10-12.5%, 11-12.5%, 1-10%,2-10%,3-10%,4-10%,5-10%,6-10%,7-10%,8-10%,9-10%,1-7.5%,2-7.5%,3-7.5%,
4-7.5%, 5-7.5%, 6-7.5%, 1-5%, 2-5%, 3-5%, 4-5%, 1-3%, 2-3%, 2-4%, 3-4%? 在另一個實施例中，所述至少一種脂肪酸的含量可約為1%，1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, 5%, 5.5%, 6%,
6.5%, 7%, 7.5%, 8%, 8.5%, 9%, 10%, 10.5%, 11%，11.5%, 12%, 12.5%, 13%, 13.5%, 14%, 14.5%,或 15%。
[0021]在一些實施方式中，相對于組合物總重量，羅替戈汀或其藥用鹽含量約為20-40%， 所述至少一種PLGA的重量含量約為57.5-72.5%,所述至少一種脂肪酸重量含量約為2.5%-7.5%。
[0022]在一些實施方式中，相對于組合物總重量，羅替戈汀或其藥用鹽重量含量約為 20-40%，所述至少一種PLGA的重量含量約為57.5%_77.5%，所述至少一種脂肪酸重量含量約為2.5%。
[0023]在一些實施方式中，相對于組合物總重量，羅替戈汀或其藥用鹽重量含量約為 30%,所述至少一種PLGA的重量含量約為55.5%-69%，所述至少一種脂肪酸重量含量約為 1-15%。
[0024]在一些實施方式中，相對于組合物總重量，羅替戈汀或其藥用鹽重量含量約為 30%，所述至少一種PLGA的重量含量約為62.5%-67.5%，所述至少一種脂肪酸重量含量約為
2.5-7.5%。
[0025]在一些實施方式中，相對于組合物總重量，羅替戈汀或其藥用鹽重量含量約為 30%，所述至少一種PLGA的重量含量約為67.5%，脂肪酸重量含量約為2.5%。
[0026]在一些實施方式中，所述至少一種PLGA中含有第一種PLGA和第二種PLGA，其中第一種PLGA的分子量約為42000-75000道爾頓，第二種PLGA的分子量約為15000-35000道爾頓，第一種PLGA和第二種PLGA的重量比約為95:5-5:95。
[0027]在一些實施方式中，第一種PLGA的分子量約為15000-30000道爾頓，15000-25000 道爾頓，15000-20000 道爾頓，20000-35000 道爾頓，20000-30000 道爾頓，20000-25000 道爾頓，25000-35000 道爾頓，25000-30000 道爾頓，或 30000-35000 道爾頓。
[0028]在一些實施方式中，第二種PLGA的分子量約為45000-70000道爾頓，50000-65000 道爾頓，55000-60000 道爾頓，45000-65000 道爾頓，45000-60000 道爾頓，45000-55000 道爾頓，45000-50000 道爾頓，50000-70000 道爾頓，50000-55000 道爾頓，60000-65000 道爾頓，60000-70000 道爾頓，45000-75000 道爾頓，50000-75000 道爾頓，55000-75000 道爾頓， 60000-75000 道爾頓，65000-75000 道爾頓，或 70000-75000 道爾頓。
[0029]在一些實施方式中，第一種PLGA和第二種PLGA的重量比可約為90:10-10:90， 85:15-15:85，80:20-20:80,75:25-25:75,70:30-30:70,65:35-35:65,60:40-40:60,或55:45-45:55。
[0030]在一些實施方式中，第一種PLGA選自PLGA (75254A)和PLGA (75255A)，第二種 PLGA 是PLGA (50502.5A)。
[0031]在一些實施方式中，第一種PLGA和第二種PLGA的重量比約為50:50。
[0032]在一些實施方式中，相對于組合物總重量，羅替戈汀或其藥用鹽含量約為20-40%， 第一種PLGA和第二種PLGA的含量約為57.5-72.5%，脂肪酸重量含量約為2.5%_7.5%。
[0033]在一些實施方式中，相對于組合物總重量，羅替戈汀或其藥用鹽含量約為20-40%， 第一種PLGA和第二種PLGA的含量約為57.5-77.5%，脂肪酸重量含量約為2.5%。
[0034]在一些實施方式中，相對于組合物總重量，羅替戈汀或其藥用鹽含量約為30%，第一種PLGA和第二種PLGA的含量約為55-69%，脂肪酸重量含量約為1_15%。
[0035]在一些實施方式中，相對于組合物總重量，羅替戈汀或其藥用鹽含量約為30%，第一種PLGA和第二種PLGA的含量約為62.5-67.5%，脂肪酸重量含量約為2.5-7.5%。
[0036]在一些實施方式中，相對于組合物總重量，羅替戈汀或其藥用鹽含量約為30%，第一種PLGA和第二種PLGA的含量約為67.5%，脂肪酸重量含量約為2.5%。
[0037]本發(fā)明所述組合物中可提供一種化合物(如羅替戈汀)或其藥用鹽的長效緩釋， 例如，一種微球制劑，包含羅替戈汀或其藥用鹽，PLGA，和脂肪酸，該微球具有減少的突釋現象，具有非常好的批間一致性，并且解決了微球在給藥后1-4天釋藥量低的問題。且動物體內血藥濃度個體差異可明顯降低。
[0038]本發(fā)明所述組合物可降低突釋效果，尤其是相對于組合物總重量，化合物(如羅替戈汀)或其藥用鹽的含量大于20%時?；衔?如羅替戈汀)或其藥用鹽相對于組合物總重量的重量百分比在此也稱為“載藥量”。
[0039]本發(fā)明所述組合物可長期穩(wěn)定釋藥，且沒有明顯的突釋現象，因此實現了長效緩釋的目的。
[0040]本發(fā)明中所述PLGA又稱聚丙交酯乙交酯，英文名稱為Poly (lactide-co-glycolide),其為丙交酯/乙交酯共聚物，其中乙交酯和丙交酯的聚合比可以是任意適當的比例，例如，丙交酯和乙交酯的聚合比可約為95:5-5:95，例如約 75:25-25:75。
[0041]PLGA結構可如下:
[0042]
【權利要求】
1.一種組合物，包含:羅替戈汀或其藥用鹽；至少一種聚丙交酯乙交酯(PLGA);和至少一種脂肪酸，其相對于所述組合物總重量的含量約為1_15%。
2.根據權利要求1所述的組合物，其中，所述組合物是微球形式。
3.根據權利要求2所述的組合物，其中，相對于所述組合物的總重量，所述羅替戈汀或其藥用鹽的含量約為20-40%。
4.根據權利要求3所述的組合物，其中，相對于所述組合物的總重量，所述至少一種 PLGA的含量約為45-79%。
5.根據權利要求4所述的組合物，其中，所述藥用鹽是由無機酸或有機酸形成。
6.根據權利要求5所述的組合物，其中，所述無機酸選自鹽酸、硫酸、磷酸和硝酸。
7.根據權利要求5所述的組合物，其中，所述有機酸選自檸檬酸、延胡索酸、馬來酸、乙酸、苯甲酸、乳酸、甲磺酸、萘磺酸和對苯甲磺酸。
8.根據權利要求5所述的組合物，其中，所述有機酸是選自谷氨酸和天門冬氨酸的酸性氨基酸。
9.根據權利要求4所述的組合物，其中，相對于所述組合物的總重量，所述羅替戈汀或其藥用鹽的重量含量約為20-40%，所述至少一種PLGA的重量含量約為57.5-72.5%，所述脂肪酸的重量含量約為2.5%-7.5%。
10.根據權利要求9所述的組合物，其中，相對于所述組合物的總重量，所述羅替戈汀或其藥用鹽的重量含量約為20-40%，所述至少一種PLGA的重量含量約為57.5%_77.5%，所述脂肪酸的重量含量約為2.5%。
11.根據權利要求4所述的組`合物，其中，相對于所述組合物的總重量，所述羅替戈汀或其藥用鹽的重量含量約為30%，所述至少一種PLGA的重量含量約為55%-69%，所述脂肪酸的重量含量約為1_15%。
12.根據權利要求11所述的組合物，其中，相對于所述組合物的總重量，所述羅替戈汀或其藥用鹽的重量含量約為30%，所述至少一種PLGA的重量含量約為62.5%-67.5%，所述脂肪酸的重量含量約為2.5-7.5%。
13.根據權利要求4所述的組合物，其中，所述至少一種PLGA的分子量約為 5000-100000 道爾頓。
14.根據權利要求13所述的組合物，其中，所述至少一種PLGA中丙交酯和乙交酯的聚合比為 95:5-5:95。
15.根據權利要求14所述的組合物，其中，所述丙交酯和乙交酯的聚合比為 75:25-25:75。
16.根據權利要求4所述的組合物，其中，所述至少一種脂肪酸選自碳原子數為8-24的脂肪酸。
17.根據權利要求16所述的組合物，其中，所述至少一種脂肪酸選自硬脂酸、軟脂酸、 油酸、癸酸、辛酸或木蠟酸。
18.根據權利要求4所述的組合物，其中，所述至少一種PLGA中含有第一種PLGA和第二種PLGA，其中所述第一種PLGA的分子量約為42000-75000道爾頓，所述第二種PLGA 的分子量約為15000-35000道爾頓，所述第一種PLGA和所述第二種PLGA的重量比約為95:5-5:95。
19.根據權利要求18所述的組合物，其中所述第一種PLGA選自PLGA(75254A)和PLGA (75255A)，所述第二種 PLGA 是 PLGA (50502.5A)。
20.根據權利要求19所述的組合物，其中所述第一種PLGA和所述第二種PLGA的重量比約為50:50。
21.根據權利要求18所述的組合物，其中相對于所述組合物的總重量，所述羅替戈汀或其藥用鹽的含量約為20-40%，所述第一種PLGA和所述第二種PLGA的含量約為 57.5-72.5%，所述脂肪酸的含量約為2.5%_7.5%。
22.根據權利要求21所述的組合物，其中相對于所述組合物的總重量，所述羅替戈汀或其藥用鹽的含量約為20-40%，所述第一種PLGA和所述第二種PLGA的含量約為 57.5-77.5%，所述脂肪酸的含量約為2.5%。
23.根據權利要求18所述的組合物，其中相對于所述組合物的總重量，所述羅替戈汀或其藥用鹽的含量約為30%，所述第一種PLGA和所述第二種PLGA的含量約為55_69%，所述脂肪酸的含量約為1_15%。
24.根據權利要求23所述的組合物，其中相對于所述組合物的總重量，所述羅替戈汀或其藥用鹽的含量約為30%，所述第一種PLGA和所述第二種PLGA的含量約為62.5-67.5%， 所述脂肪酸的含量約為2.5-7.5%。
25.根據權利要求24所述的組合物，其中相對于所述組合物的總重量，所述羅替戈汀或其藥用鹽的含量約為30%，所述第一種PLGA和所述第二種PLGA的含量約為67.5%，所述脂肪酸的含量約為2.5%。
26.一種治療帕金森氏癥的方法，包括對需要治療的主體以有效劑量的權利要求1所述的組合物給藥。
27.一種治療與多巴胺受體有關的疾病和/或治療帕金森氏癥的方法，包括對有需要治療的主體以有效劑量的權利要求25所述的組合物給藥。
28.根據權利要求2 7所述的方法，其中權利要求25所述的組合物的給藥方式是以非腸道給藥。
【文檔編號】A61K9/50GK103458895SQ201180049447
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2011年11月25日 優(yōu)先權日:2010年11月25日
【發(fā)明者】王愛萍, 李又欣, 劉萬卉, 孫考祥, 李軍, 孫麗芳 申請人:山東綠葉制藥有限公司