專利名稱：作為激酶抑制劑的喹啉和喹喔啉衍生物的制作方法
作為激酶抑制劑的喹啉和喹喔啉衍生物
本發(fā)明涉及一類喹啉和喹喔啉衍生物，并且涉及其在治療中的用途。更特別地，本發(fā)明提供包含氟化乙基側(cè)鏈的喹啉和喹喔啉衍生物。這些化合物是磷酸肌醇3-激酶(P 13K)酶的選擇性抑制劑，并且相應(yīng)地作為藥物試劑，特別是在治療不利的炎性病癥、自身免疫病癥、心血管病癥、神經(jīng)變性病癥、代謝性病癥、腫瘤學(xué)病癥、傷害感受性病癥(nociceptive condition)和眼病癥中具有益處。
PI3K途徑牽涉于各種生理學(xué)和病理學(xué)功能中，所述功能據(jù)信是一系列人類疾病中工作。從而，PI3Ks向細胞增殖、細胞存活、膜運輸、葡萄糖運輸、軸突向外生長、膜邊緣波動、超氧化物產(chǎn)生、肌動蛋白再組織和趨化作用提供關(guān)鍵信號(參考S.Wardet al., Chemistry&Biology, 2003, 10, 207-213;and S.G.ffard&P.Finan, CurrentOpinion in Pharmacology, 2003, 3, 426-434);并且已知牽涉于癌癥以及代謝性、炎性和心血管疾病的病理學(xué)狀態(tài)之中(參見M.P.Wymann et al., Trends in Pharmacol.Sc1., 2003, 24, 366-376) 0 PI3K途徑的異常上調(diào)牽涉于各式各樣的人類癌癥中(參見S.Brader&S.A.Eccles, Tumori, 2004, 90, 2-8)。
根據(jù)本發(fā)明的化合物是有效的且選擇性的PI3K抑制劑，因此在治療和/或預(yù)防各種人類病恙中有益。它們包括自身免疫和炎性病癥比如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，多發(fā)性硬化，哮喘，炎性腸病，銀屑病和移植排斥；心血管障礙，包括血栓形成，心臟肥大，高血壓，和心臟無規(guī)律收縮(例如在心力衰竭期間)；神經(jīng)變性疾病比如阿爾茨海默氏病，帕金森病，亨廷頓舞蹈病，卒中，肌萎縮性側(cè)索硬化，脊髓損傷，頭創(chuàng)傷和癲癇發(fā)作；代謝性疾病比如肥胖和II型糖尿??；腫瘤學(xué)病癥，包括白血病，成膠質(zhì)細胞瘤，淋巴瘤，黑色素瘤，和肝、骨、皮膚、腦、胰、肺、乳腺、胃、結(jié)腸、直腸、前列腺、卵巢和宮頸的人類癌癥；疼痛和傷害感受性障礙；和眼障礙，包括年齡相關(guān)性黃斑變性(ARMD)。
此外，根據(jù)本發(fā)明的化合物可以有益地作為藥理學(xué)標準，用于新生物學(xué)測試的研發(fā)和新藥理學(xué)試劑的尋找。因此，本發(fā)明化合物可以在測試中用作放射性配體以檢測能夠結(jié)合至人類PI3K酶的化合物。
W02008/118454,W02008/118455 和 W02008/118468 描述不同系列的喹啉和喹喔啉衍生物，其結(jié)構(gòu)上相互牽涉，并且據(jù)稱用以抑制人類PI3K δ的生物學(xué)活性且用于ΡΙ3Κ-介導(dǎo)的病癥或障礙的治療中。
2011 年 5 月 19 日公開的 W02009/081105、W02010/046639 和共同未決的W02011/058108(要求英國專利申請0919829.2和1012102.8的優(yōu)先權(quán))描述不同類別的稠合雙環(huán)雜芳基衍生物，其是PI3K酶選擇性抑制劑，并且在治療不利的炎性病癥、自身免疫病癥、心血管病癥、神經(jīng)變性病癥、代謝性病癥、腫瘤學(xué)病癥、傷害感受性病癥或眼病癥中具備益處。
然而，現(xiàn)有技術(shù)中均未公開或表明本發(fā)明提供的精確結(jié)構(gòu)類別的包含氟化乙基側(cè)鏈的喹啉和喹喔啉衍生物。
本發(fā)明化合物是有效的且選擇性的PI3K抑制劑，其所具有的對人類PI3K α和/或ΡΙ3Κβ和/或ΡΙ3ΚΥ和/或Ρ Ι3Κδ同種型的結(jié)合親和力(IC5tl)為50 μ M或更低，一般為20 μ M或更低,通常為5 μ M或更低,一般為I μ M或更低,適宜為500ηΜ或更低,理想為IOOnM或更低，并且優(yōu)選20ηΜ或更低(技術(shù)人員將理解更低的IC5tl數(shù)值表示更具活性的化合物)。相對其它人類激酶類，本發(fā)明化合物可以具有對于人類ΡΙ3Κα和/或ΡΙ3Κβ和/或ΡΙ3Κ Y和/或ΡΙ3Κ δ同種型的至少10-倍選擇性的親和力，一般至少20-倍選擇性的親和力，適宜地至少50-倍選擇性的親和力，和理想地至少100-倍選擇性的親和力。在高效能和選擇性、可證實的效力和有價值的藥代動力學(xué)特性(包括清除率和生物利用度)方面，本發(fā)明化合物具有顯著優(yōu)勢。本發(fā)明提供式(I)化合物或其N-氧化物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物:
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其N-氧化物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物:
2.如權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物的N-氧化物衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
3.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2要求保護的化合物，其中U代表-CF3。
4.如權(quán)利要求3要求保護的化合物，其中-Q-Z和-CF3部分所直接連接的碳原子為(R)構(gòu)型。
5.如前述權(quán)利要求中任一項要求保護的化合物，其中Q代表N-R4。
6.如權(quán)利要求5要求保護的化合物，其中R4代表氫或甲基。
7.如前述權(quán)利要求中任一項要求保護的化合物，其中Z代表喹啉基，異喹啉基，噌啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，酞嗪基，萘啶基，吡啶并嘧啶基或蝶啶基，所述基團全部通過碳原子連接至分子剩余部分，并且所述基團中的任意基團可以任選由獨立選自下述的一個或多個取代基取代滷素，氰基，硝基，C^6烷基，三氟甲基，羥基，氧代，CV6烷氧基，二氟甲氧基，二氣甲氧基，C^6燒硫基，C^6燒基亞橫酸基，C^6燒基橫酸基，氣基，C^6燒基氣基，_.(CV6)烷基氨基，芳基氨基，CV6烷氧基芳基(Cu)烷基氨基，c2_6烷基羰基氨基，c2_6烷氧羰基氨基，C^6燒基橫酸基氣基，甲酸基，C2_6燒基擬基，C3_6環(huán)燒基擬基，C3_6雜環(huán)燒基擬基，(CV6)燒基-(C3_6)雜環(huán)燒基擬基，竣基，C2_6燒氧擬基,氣基擬基,Cp6燒基氣基擬基,_.(C^6)燒基氣基擬基，氣基橫酸基，Cu燒基氣基橫酸基和_.(C^6)燒基氣基橫酸基。
8.如權(quán)利要求7要求保護的化合物，其中Z代表吡啶并[3，2-d]-嘧啶-4-基。
9.如前述權(quán)利要求中任一項要求保護的化合物，其中M代表苯基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，吡唑基，三唑基，噁二唑基，噻二唑基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，吡嗪基，四唑基或三嗪基，所述基團中的任意基團可以任選由一個或多個選自下述的取代基取代滷素，氰基，硝基，C1^6烷基，三氟甲基，羥基，Ch6烷氧基，二氣甲氧基，二氣甲氧基，C^6燒硫基，C1^燒基亞橫酸基，C1^燒基橫酸基，氣基，Cu燒基氣基，_■ (C^6)燒基氣基，C2_6燒基擬基氣基，C2_6燒氧擬基氣基，C^6燒基橫酸基氣基，甲酸基，C2_6燒基擬基，竣基，C2_6燒氧擬基，氣基擬基，Cu燒基氣基擬基，_.(C^6)燒基氣基擬基，氣基磺酰基，C1^6烷基氨基磺?；?，二(C1J烷基氨基-磺?；?，C3_7環(huán)烷基，C3_6雜環(huán)烷基，(C1^6)燒基(C3_6)雜環(huán)燒基，單環(huán)芳基和單環(huán)雜芳基。
10.如權(quán)利要求9要求保護的化合物，其中M代表苯基，吡啶基或吡嗪基，所述基團中的任意基團可以任選由獨立選自下述的一個或多個取代基取代:鹵素，CV6烷基和Cu烷氧基。
11.如權(quán)利要求10要求保護的化合物，其中M代表吡啶基。
12.如權(quán)利要求10要求保護的化合物，其中M代表甲基吡啶基。
13.如前述權(quán)利要求中任一項要求保護的化合物，其中W代表C-R5。
14.如權(quán)利要求13要求保護的化合物，其中R5代表氫。
15.如前述權(quán)利要求中任一項要求保護的化合物，其中R3代表氫。
16.由式(IIA)所 代表的如權(quán)利要求1要求保護的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物:
17.如權(quán)利要求16要求保護的化合物，其中R19代表氫。
18.由式(IIB)所代表的如權(quán)利要求17要求保護的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物:
19.如權(quán)利要求16至18中任一項要求保護的化合物，其中X代表N。
20.如權(quán)利要求16至19中任一項要求保護的化合物，其中R16代表氫。
21.如權(quán)利要求16至20中任一項要求保護的化合物，其中R17代表氫。
22.如權(quán)利要求16至21中任一項要求保護的化合物，其中R18代表氫或CV6烷基。
23.如權(quán)利要求22要求保護的化合物，其中R18代表氫。
24.如權(quán)利要求22要求保護的化合物，其中R18代表甲基。
25.如前述權(quán)利要求中任一項要求保護的化合物，其中R1代表氫，齒素，C1^6烷基，三氟甲基或Cu燒基橫酸基。
26.如權(quán)利要求25要求保護的化合物，其中R1代表氯。
27.如權(quán)利要求25要求保護的化合物，其中R1代表三氟甲基。
28.如前述權(quán)利要求中任一項要求保護的化合物，其中R2代表氫，鹵素或Cu烷基。
29.如權(quán)利要求28要求保護的化合物，其中R2代表氫。
30.化合物，其在本文中于任一個實施例中所具體公開。
31.如權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物或其N-氧化物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，用于治療。
32.如權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物或其N-氧化物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，用于治療和/或預(yù)防對其指示給藥選擇性PI3K抑制劑的障礙。
33.藥物組合物，包含與藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合的如權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物或其N-氧化物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
34.如權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物或其N-氧化物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療和/或預(yù)防對其指示給藥選擇性PI3K抑制劑的障礙。
35.用于治療和/或預(yù)防對其指示給藥選擇性PI3K抑制劑的障礙的方法，其包括向需要所述治療的患者給予有效量的如權(quán)利要求1所定義的式(I)化合物或其N-氧化物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
36.N- {(R) -1-[8_氣-2-(1-氧基卩比卩定-3-基)喧琳-3-基]-2, 2, 2- 二氣乙基}-卩比唳并[3，2-d]嘧啶-4-基胺。
37.N- {(R) -1-[8_氣-2-(1-氧基卩比唳-3-基)喧琳-3-基]-2, 2, 2- 二氣乙基}-卩比唳并[3，2-d]嘧啶-4-基胺，用于治療和/或預(yù)防炎性病癥、自身免疫病癥、心血管病癥、神經(jīng)變性病癥、代謝性病癥、腫瘤學(xué)病癥、傷害感受性病癥或眼病癥。
38.藥物組合物，包含與藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合的N-{(R)-1-[8-氯-2-(1-氧基-吡唆-3-基)喹啉-3-基]_2，2, 2- 二氟乙基}卩比唳并[3, 2-d]卩密唳~4~基胺。
39.N-{(R)-1-[8_氣_2_ (1-氧基卩比唳_3_基)喧琳-3-基]-2，2，2-二氣乙基}卩比唳并[3，2-d]嘧啶-4-基胺用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療和/或預(yù)防炎性病癥、自身免疫病癥、心血管病癥、神經(jīng)變性病癥、代謝性病癥、腫瘤學(xué)病癥、傷害感受性病癥或眼病癥。
40.用于治療和/或預(yù)防炎性病癥、自身免疫病癥、心血管病癥、神經(jīng)變性病癥、代謝性病癥、腫瘤學(xué)病癥、傷害感受性病癥或眼病癥的方法，其包括向需要所述治療的患者給予有效量的N-{(R)-1-[8-氯-2-(1-氧基吡啶-3-基)喹啉-3-基]-2，2，2-三氟乙基}吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-基胺。
全文摘要
一系列的包含氟化乙基側(cè)鏈的喹啉和喹喔啉衍生物是PI3激酶的選擇性抑制劑，其相應(yīng)地在醫(yī)藥領(lǐng)域例如在炎性病癥、自身免疫病癥、心血管病癥、神經(jīng)變性病癥、代謝性病癥、腫瘤學(xué)病癥、傷害感受性病癥或眼病癥的治療中具備益處。
文檔編號A61P25/28GK103153996SQ201180049091
公開日2013年6月12日 申請日期2011年9月2日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月8日
發(fā)明者A·H·帕東, M·H·阿里, D·C·布魯金斯, J·A·布朗, D·J·福特, R·J·富蘭克林, B·J·蘭厄姆, J·C·紐斯, J·R·魁恩西 申請人:Ucb醫(yī)藥有限公司