專利名稱：用于治療癌癥的三環(huán)內(nèi)酯的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的三環(huán)類化合物、包含這類化合物的藥物組合物以及通過使用這類化合物治療或緩解病況尤其是癌癥的方法。
背景技術(shù)：
IL-6是在免疫調(diào)節(jié)、血細(xì)胞生成、炎癥和腫瘤生成領(lǐng)域具有多種生物學(xué)活性的多效細(xì)胞因子。其通過多種細(xì)胞類型產(chǎn)生并且對(duì)大量并且不同的細(xì)胞群和組織起作用。將IL-6與IL-6受體結(jié)合導(dǎo)致位于細(xì)胞膜的兩種gpl30分子的募集和復(fù)合物形成。兩種gpl30蛋白的細(xì)胞內(nèi)二聚化將酪氨酸激酶的Janus家族(JAK)成員募集至絡(luò)合物，使得能夠進(jìn)行轉(zhuǎn)磷酸作用。JAK隨后將包括gpl30受體的另外的靶磷酸化，其磷酸化對(duì)于信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)主要是STAT3和STATl的磷酸化和活化來(lái)說(shuō)是必需的。STAT的激活導(dǎo)致歸因于同源或異源二聚化的穩(wěn)定的STAT復(fù)合物的形成。STAT-蛋白的磷酸化和二聚化同樣暴露了其核定位信號(hào)區(qū)，導(dǎo)致復(fù)合物易位至核上以便與靶基因的啟動(dòng)子區(qū)(包括周期素D、c-myc、p21、p27、Bcl-2 和 VEGF)結(jié)合。在健康的生命體中，IL-6以受到包含例如糖皮質(zhì)激素和兒茶酚胺類的復(fù)雜合網(wǎng)絡(luò)控制的低水平表達(dá)。然而，越來(lái)越多的證據(jù)表明IL-6在各種疾病病況包括自身免疫性、炎性和惡性疾病中的病理學(xué)作用。這些病況與增強(qiáng)的IL-6信號(hào)通路活化偶聯(lián)，并且來(lái)自IL-6靶基因的不受抑制的產(chǎn)物可由于 通路中一個(gè)或幾個(gè)不同步驟/蛋白中的突變而產(chǎn)生。正常地，STAT3活化是被嚴(yán)格調(diào)控的而活化的STAT3蛋白通過磷酸酶去磷酸化并且轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞核。不正常和解除調(diào)控的STAT3在實(shí)體和血液腫瘤包括乳腺腫瘤、肺部腫瘤、腦部腫瘤、結(jié)腸腫瘤、前列腺腫瘤、淋巴瘤和白血球過多癥中都促進(jìn)細(xì)胞增殖和細(xì)胞生存。同樣，IL-6信號(hào)通路與Ras/MAPK-和PI3K信號(hào)通路偶聯(lián)。這些是調(diào)節(jié)例如細(xì)胞的增殖、存活和分化的主要信號(hào)通路并且它們?cè)诟鞣N人類疾病包括癌癥和炎性疾病中頻繁突變。例如，PI3K-通路中的轉(zhuǎn)錄因子NF-κ B的不正常調(diào)節(jié)于是癌癥發(fā)育和進(jìn)行以及化療中的抗性有關(guān)。而且在NF-K B和STAT3之間有顯著的相互作用(相互干擾)，包括重疊基因、共轉(zhuǎn)錄和共定位，并且由此NF- κ B和STAT3合作促進(jìn)幾種癌癥的發(fā)育。(-)-肉盤菌內(nèi)酯(Galiellalactone)是從具有IL-6/STAT3信號(hào)的亞微摩爾抑制的木腐真菌分離的天然產(chǎn)物。Eur.J.0rg.Chem.2004, 2783-2790 中 Nussbaum 等人報(bào)道(-)-肉盤菌內(nèi)酯的單個(gè)功能基團(tuán)的修飾。然而，所獲得的類似物中的大多數(shù)變?yōu)闊o(wú)活性或者比(-)_肉盤菌內(nèi)酯活性更低。FEBS Letters2000, 484, 1-6中Weidler等人報(bào)道(_)_肉盤菌內(nèi)酯的生物學(xué)作用表面上歸因于對(duì)STAT3 二聚物與它們的調(diào)控元件的結(jié)合的直接抑制。US6, 512，007描述了使用肉盤菌內(nèi)酯作為治療例如炎性過程的藥物。用于死亡例如癌癥的預(yù)防、終止和減少額治療在很多方面都是不足的。因此，調(diào)節(jié)或抑制上文描述的IL-6/STAT信號(hào)和/或PI3K/NF- κ B信號(hào)的有效的化合物是所期望的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明尋求緩和、減輕、克服或消除上文鑒定的缺陷中的至少一種例如一種或多種。因此，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了一種化合物，其可由(I)或(II)的通式表示
權(quán)利要求
1.根據(jù)式⑴或(II)的化合物:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物的R1, R2’、R2,R2'R3,R3'R4,R4'R5以及5a和7a位置的氫原子的相對(duì)或絕對(duì)立體化學(xué)為
3.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中&、1 1’、1 2、1 2’、1 3、1 3’、1 4和1 4’中的至少一個(gè)選自由H、C1-5烷基、芳基、CH2芳基、雜芳基和CH2雜芳基組成的組。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中民、1 2’、1 3、1 3’、1 4和1 4’中的至少一個(gè)選自由H、C1-5烷基、芳基、CH2芳基、雜芳基和CH2雜芳基組成的組。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2、R2’R3、R3’、RjPR4’中的至少一個(gè)選自由C1-5烷基、芳基、CH2芳基、雜芳基和CH2雜芳基組成的組。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的化合物，其中R3、R3’、R4和R/中的至少一個(gè)選自由C1-5烷基、芳基、CH2芳基、雜芳基和CH2雜芳基組成的組。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中R4和R/中的至少一個(gè)選自由C1-5烷基、芳基、CH2芳基、雜芳基和CH2雜芳基組成的組。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4和R/中的一個(gè)或兩者是H。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中義和&’兩者是H或義和&’中的一個(gè)是H而R1和R/中的另一個(gè)是甲基。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R6是C1-5烷基并且R5是OH、OC1-5、OC1-5 氟烷基或 OC (O) C1-5 烷基。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3、R3’、RjPR4’獨(dú)立地選自由H、C1-5烷基、芳基、CH2芳基、雜芳基和CH2雜芳基組成的組； R5是OH、NHC0-5烷基、NH芳基或NH雜芳基；并且 R6是C1-5燒基。
12.根據(jù)前述權(quán)利要 求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R5是0H。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R6是C1-5烷基。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物選自由下列組成的組:
15.關(guān)于結(jié)晶形式的根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的化合物。
16.包含根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的藥物組合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其中所述組合物還包含至少一種另外的治療劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中所述至少一種另外的治療劑選自由下列組成的組:白蛋白結(jié)合型紫杉醇、阿地白介素、阿侖單抗、氨基乙酰丙酸、阿那曲唑、阿瑞吡坦、三氧化二砷、阿扎胞苷、鹽酸苯達(dá)莫司汀、貝伐單抗、貝沙羅汀、硼替佐米、博萊霉素、卡巴他賽、卡培他濱、卡鉬、西妥昔單抗、順鉬、氯苯吩嗪、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、達(dá)卡巴嗪、達(dá)沙替尼、鹽酸柔紅霉素、地西他濱、地加瑞克、地尼白介素、鹽酸右丙亞胺、多西他賽、鹽酸阿霉素、鹽酸阿霉素脂質(zhì)體、艾曲波帕、鹽酸表柔比星、鹽酸厄洛替尼、依托泊苷、磷酸依托泊苷、依維莫司、依西美坦、非格司亭、磷酸氟達(dá)拉濱、氟脲嘧啶、氟維司群、吉非替尼、鹽酸吉西他濱、替伊莫單抗、甲磺酸伊馬替尼、咪喹莫特、鹽酸伊立替康、伊沙匹隆、二甲苯磺酸拉帕替尼、來(lái)那度胺、來(lái)曲唑、亞葉酸鈣、醋酸亮丙瑞林、脂質(zhì)體阿糖胞苷、甲氨蝶呤、奈拉濱、尼洛替尼、Ofatumumab、奧沙利鉬、紫杉醇、帕利夫明、鹽酸帕洛司瓊、帕尼單抗、鹽酸帕唑帕尼、培門冬酶、培美曲塞二鈉、普樂沙福(Plerixafor)、普拉曲沙、鹽酸雷洛昔芬、拉布立酶、重組HPV雙價(jià)疫苗、重組HPV四價(jià)疫苗、利妥昔單抗、羅米地辛、羅米司亭、Sipuleucel-T、甲苯磺酸索拉非尼、蘋果酸舒尼替尼、滑石、檸檬酸他莫昔芬、替莫唑胺、替西羅莫司、沙利度胺、鹽酸拓泊替康、托瑞米芬、托西莫單抗和1131碘托西莫單抗、曲妥單抗、硫酸長(zhǎng)春新堿、伏立諾他和唑來(lái)膦酸。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求14-16中任一項(xiàng)所述的組合物在治療中的用途。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求16-18中任一項(xiàng)所述的組合物在IL-6/STAT信號(hào)相關(guān)的病癥或PI3K/NF- κ B信號(hào)相關(guān)的病癥的治療中的用途。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物或組合物，其中所述病癥是實(shí)體癌、血液癌、良性腫瘤、過度增生疾病、炎癥、自身免疫性疾病、移植物或移植體排斥反應(yīng)、移植物或移植體的延遲的生理功能、神經(jīng)退行性疾病 或病毒感染。
22.根據(jù)權(quán)利要求20或21所述的化合物或組合物，其中所述病癥可以是肉瘤、乳腺癌、前列腺癌、頭頸部癌、腦腫瘤、結(jié)腸直腸癌、肺癌、胰腺癌、宮頸癌、卵巢癌、黑色素瘤、胃癌、腎細(xì)胞癌、子宮內(nèi)膜癌、肉瘤、肝細(xì)胞癌、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、皮膚T淋巴細(xì)胞瘤、霍奇金病、間變性大細(xì)胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、心臟粘液瘤、卡斯?fàn)柭?、?dòng)脈粥樣硬化、2型糖尿病、癡呆、骨質(zhì)疏松、高血壓、冠狀動(dòng)脈疾病、關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、哮喘、過敏癥、特應(yīng)性皮炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、葡萄膜炎、C0PD、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、多發(fā)性硬化、中風(fēng)和缺血再灌注損傷、C型肝炎、皰疹、卡波氏肉瘤相關(guān)皰疹病毒(KSHV)引起的感染、Epstein-Barr病毒相關(guān)的感染和銀屑病中的任一種。
23.一種治療或預(yù)防IL-6/STAT信號(hào)相關(guān)的病癥或PI3K/NF-KB信號(hào)相關(guān)的病癥的方法，其中有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的化合物或有效量的根據(jù)權(quán)利要求16-18中任一項(xiàng)所述的藥物組合物被施用于需要這些治療的受治療者。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于在相關(guān)疾病或病癥例如癌癥的治療中抑制IL-6/STAT信號(hào)和/或PI3K/NF-κB信號(hào)的新型化合物。還公開了包含這些新型化合物的藥物組合物，其用途和其方法。
文檔編號(hào)A61K31/336GK103097368SQ201180035500
公開日2013年5月8日 申請(qǐng)日期2011年7月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月19日
發(fā)明者立他·伊德勒夫, 馬丁·約翰松, 奧洛夫·斯特納, 愛德華多·穆諾茨 申請(qǐng)人:格雷克頓發(fā)展制藥公司