專利名稱：用于配制大直徑合成膜囊泡的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總體上涉及藥物科學(xué)領(lǐng)域。更具體地，本發(fā)明涉及包含大直徑合成膜囊泡(例如多囊泡脂質(zhì)體(MVL))的藥物配制品，用于制備這類配制品的方法，以及特定配制品用于治療性治療需要它的受試者的用途。
背景技術(shù)：
下文包括在理解本實(shí)施方式方面可能有用的信息。這并未承認(rèn)在此提供的任何信 息是現(xiàn)有技術(shù)，或與目前說明或要求權(quán)利的實(shí)施方式相關(guān)，或者明確地或暗示地提及的任何公開物或文獻(xiàn)是現(xiàn)有技術(shù)。大規(guī)模制造大直徑合成膜囊泡(例如多囊泡脂質(zhì)體)的方法通常需要大量溶劑、時(shí)間敏感性步驟、以及在無菌條件下對(duì)最終產(chǎn)物進(jìn)行濃度調(diào)節(jié)。另外，目前在工業(yè)規(guī)模上制造大直徑合成膜囊泡(例如多囊泡脂質(zhì)體)的方法需要在制造空間、費(fèi)用、以及時(shí)間方面進(jìn)行大量投入。這樣，以節(jié)省成本和省時(shí)的方式開發(fā)包含治療劑的穩(wěn)定的多囊泡脂質(zhì)體配制品仍然是持續(xù)的挑戰(zhàn)。

發(fā)明內(nèi)容
一些實(shí)施方式提供了包括各自具有至少一個(gè)入口和至少一個(gè)出口的第一流體管道和第二流體管道；具有包括至少一個(gè)入口的頂部，以及具有包括至少一個(gè)出口的底部，并且連接到第一流體管道的至少一個(gè)出口上的流體接觸室；第三液體通道的霧化噴嘴設(shè)備，其中第三流體管道環(huán)狀地包圍流體接觸室的一部分。在一些實(shí)施方式中，流體接觸室連接到第二流體管道的至少一個(gè)出口上。在一些實(shí)施方式中，流體接觸室的至少一個(gè)出口和第三流體管道的至少一個(gè)出口是平齊的。在一些實(shí)施方式中，流體接觸室的至少一個(gè)出口凹陷在第三流體管道的至少一個(gè)出口內(nèi)。在一些實(shí)施方式中，流體接觸室的至少一個(gè)出口延伸超過第三流體管道的至少一個(gè)出口。在一些實(shí)施方式中，第一流體通道和第二流體通道對(duì)于第一流體管道長度的第一部分是同軸的。在一些實(shí)施方式中，第二流體管道環(huán)狀地包圍第一流體管道的第二部分。在一些實(shí)施方式中，流體接觸室的直徑大于第一流體管道的直徑。在一些實(shí)施方式中，流體接觸室的直徑從流體接觸室的頂部至流體接觸室的出口圓錐形地變窄。在一些實(shí)施方式中，流體接觸室的直徑從流體接觸室頂部下方的點(diǎn)至流體接觸室的出口圓錐形地變窄?！?shí)施方式提供了使用如在此公開的霧化噴嘴用于制備液滴的方法，包括將第一液體施加到第一流體管道中；將第二液體施加到第二流體管道中；將氣體施加到第三流體管道中，其中離開第三流體管道出口的氣體碰撞離開流體接觸室的至少一個(gè)出口的液體，從而提供霧化液滴，其中液滴具有約IOOnm至約300 μ m的平均直徑。在一些實(shí)施方式中，第一液體是由第一水相和包括第一有機(jī)溶劑的第一有機(jī)相組成的乳狀液。在一些實(shí)施方式中，第一有機(jī)溶劑是氯仿或二氯甲烷。在一些實(shí)施方式中，第一有機(jī)相進(jìn)一步包括至少一種兩性脂和至少一種中性脂。在一些實(shí)施方式中，所述至少一種兩性脂選自由磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、大豆卵磷脂(黃豆卵磷脂)、蛋卵磷脂、溶血磷脂酰膽堿、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸、心磷脂、丙烷?；谆@、丙烷二?；谆@、硬脂胺、以及乙基磷脂酰膽堿組成的組中。在一些實(shí)施方式中，所述至少一種兩性脂選自由1，2_ 二油?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、1，2- 二月桂?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、1，2- 二肉豆蘧?；鵢sn-甘油-3-磷酸膽堿、1，2- 二棕櫚?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、1，2- 二硬脂?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、1，2- 二花生酰基-sn-甘油-3-磷酸膽堿、1，2- 二山崳?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、1，2- 二棕櫚油?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、1，2- 二( 二十烯?；?-sn-甘油-3-磷酸膽堿、I, 2- 二芥酰-sn-甘油-3-磷酸膽堿、I, 2- 二棕櫚?；?sn-甘油 -3-磷酸甘油、1，2- 二油酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油組成的組中。在一些實(shí)施方式中，所述至少一種中性脂選自由甘油酯、乙二醇酯、生育酚酯、固醇酯、碳?xì)浠衔镆约磅徬┙M成的組中。在一些實(shí)施方式中，所述至少一種中性脂選自由三油精、三棕櫚油精(tripalmitolein)、三肉豆蘧油精(trimyristolein)>(tricaprylin)>Hizlift (tricaproin)> 以及三癸精組成的組中。在一些實(shí)施方式中，第一水相進(jìn)一步包括治療劑。在一些實(shí)施方式中，治療劑是布比卡因。在一些實(shí)施方式中，施加到第二流體管道中的第二液體是第二水相。在一些實(shí)施方式中，液滴包括第一成分芯部和第二水相外殼。在一些實(shí)施方式中，氣體是氮?dú)?。在一些?shí)施方式中，液滴具有約20 μ m至約60 μ m的平均直徑。在一些實(shí)施方式中，液滴具有約35 μ m至約45 μ m的平均直徑。一些實(shí)施方式提供了霧化液滴，包括乳狀液芯部，其中所述乳狀液芯部包括i)第一水相；以及ii)包括第一有機(jī)溶劑的第一有機(jī)相；以及水相外殼，其中通過包括使用如在此公開和說明的霧化噴嘴將第一成分、水相、和氣體結(jié)合的方法來制造所述霧化液滴，所述方法包括將第一成分施加到第一流體管道中，將水相施加到第二流體管道中，以及將氣體施加到第三流體管道中，其中離開第三流體管道出口的氣體碰撞離開流體接觸室的至少一個(gè)出口的液體，從而提供霧化液滴，其中液滴具有約IOOnm至約300 μ m的平均直徑。一些實(shí)施方式提供了霧化噴嘴設(shè)備，包括各自具有至少一個(gè)入口和至少一個(gè)出口的第一流體管道、第二流體管道以及第三流體管道；具有包括至少一個(gè)入口的頂部，以及具有包括至少一個(gè)出口的底部，并且連接到第一流體管道的至少一個(gè)出口上的第一流體接觸室，其中第二流體管道環(huán)狀地包圍第一流體接觸室的一部分；具有包括至少一個(gè)入口的頂部，以及具有包括至少一個(gè)出口的底部，并且連接到第一流體接觸室的至少一個(gè)出口上的第二流體接觸室，其中第三流體管道環(huán)狀地包圍第二流體接觸室的一部分；以及第四流體管道，其中所述第四流體管道環(huán)狀地包圍第二流體接觸室的一部分。在一些實(shí)施方式中，第一流體接觸室連接到第二流體管道的至少一個(gè)出口上。在一些實(shí)施方式中，第二流體接觸室的至少一個(gè)出口和第四流體管道的至少一個(gè)出口是平齊的。在一些實(shí)施方式中，第二流體接觸室的至少一個(gè)出口凹陷在第四流體管道的至少一個(gè)出口內(nèi)。在一些實(shí)施方式中，第二流體接觸室的至少一個(gè)出口延伸超過第四流體管道的至少一個(gè)出口。在一些實(shí)施方式中，第一流體管道和第二流體管道對(duì)于第一流體管道長度的第一部分是同軸的。在一些實(shí)施方式中，第二流體管道環(huán)狀地包圍第一流體管道的第二部分。在一些實(shí)施方式中，第一流體接觸室的直徑從流體接觸室的頂部至流體接觸室的出口圓錐形地變窄。在一些實(shí)施方式中，第二流體管道和第三流體管道對(duì)于第二流體管道長度的第一部分是同軸的。在一些實(shí)施方式中，第三流體管道環(huán)狀地包圍第二流體管道的第二部分。在一些實(shí)施方式中，第一流體接觸室的直徑從流體接觸室的頂部至流體接觸室的出口圓錐形地變窄。一些實(shí)施方式提供了使用如在此公開和說明的霧化噴嘴用于制備液滴的方法，包括將第一液體施加到第一流體管道中；將第二液體施加到第二流體管道中；將第三液體施加到第三流體管道中；將氣體施加到第四流體管道中，其中離開第四流體管道出口的氣體碰撞離開第二流體接觸室的至少一個(gè)出口的液體，從而提供霧化液滴，其中液滴具有約IOOnm至約300μπι的平均直徑。在一些實(shí)施方式中，第一液體是由i)第一水相，和ii)包括第一有機(jī)溶劑的第一有機(jī)相組成的乳狀液，第二液體是第二水相，并且第三液體是第二有機(jī)相。在一些實(shí)施方式中，第一有機(jī)溶劑是氯仿或二氯甲烷。在一些實(shí)施方式中，第一有機(jī)相進(jìn)一步包括至少一種兩性脂和至少一種中性脂。一些實(shí)施方式提供了一種蒸發(fā)設(shè)備，包括權(quán)利要求1所述的至少一個(gè)霧化噴嘴設(shè)備以及用于蒸發(fā)有機(jī)溶劑的裝置。一些實(shí)施方式提供了一種蒸發(fā)設(shè)備，包括具有頂部、底部和圓形壁的溶劑去除容器；連接到圓形壁上的至少一個(gè)霧化噴嘴；連接到圓形壁上的載氣入口 ；中心地連接到頂部上的溶劑去除氣體出口 ；以及連接到容器底部上的產(chǎn)物出口。在一些實(shí)施方式中，溶劑去除容器的至少一部分裝有夾套。在一些實(shí)施方式中，將霧化噴嘴安裝到溶劑去除容器的頂部上并且延伸通過其中。在一些實(shí)施方式中，溶劑去除容器的頂部包括蓋子。在一些實(shí)施方式中，所述設(shè)備進(jìn)一步包括安裝到溶劑去除容器的頂部上并且延伸通過其中的沖洗噴嘴。在一些實(shí)施方式中，圓形壁具有中心軸線，并且溶劑去除氣體出口進(jìn)一步包括延伸進(jìn)入沿著中心軸線停留的溶劑去除容器中的管道。在一些實(shí)施方式中，霧化噴嘴具有離開壁的中心軸線測量的至少5度的角度，并且在平行于最靠近它的壁的平面中。在一些實(shí)施方式中，將載氣入口與霧化噴嘴結(jié)合。在一些實(shí)施方式中，溶劑去除氣體出口進(jìn)一步包括延伸進(jìn)入溶劑去除容器中的管道，其中所述管道裝配有變窄錐體以及環(huán)形圈。在一些實(shí)施方式中，管道延伸約1/3至約4/5的通道進(jìn)入溶劑去除容器中。在一些實(shí)施方式中，管道延伸約2/3的通道進(jìn)入溶劑去除容器中。在一些實(shí)施方式中，溶劑去除氣體出口直徑的收縮錐體的底部尖端是溶劑去除容器內(nèi)徑的約1/1000至約1/5。在一些實(shí)施方式中，溶劑去除氣體出口直徑小于溶劑去除容器內(nèi)徑的1/10。在一些實(shí)施方式中，所述至少一個(gè)霧化噴嘴是如在此公開和說明的霧化噴嘴設(shè)備。在一些實(shí)施方式中，溶劑去除容器的內(nèi)徑與溶劑去除氣體出口的變窄錐體的底部尖端直徑的比率在約5:1至100:1之間。在一些實(shí)施方式中，溶劑去除容器的內(nèi)徑與溶劑去除氣體出口的變窄錐體的底部尖端直徑的比率在約20:1至60:1之間。一些實(shí)施方式提供了使用如在此公開和說明的蒸發(fā)設(shè)備用于制備大直徑合成膜囊泡的方法，包括將大直徑合成膜囊泡前體液滴引入溶劑去除容器中，其中所述大直徑合成膜囊泡前體液滴包括第一成分芯部和水相外殼；在相對(duì)于圓形壁的切向方向上通過載氣入口施加載氣；并且通過溶劑去除氣體出口去除溶劑 去除氣體，從而提供大直徑合成膜囊泡。在一些實(shí)施方式中，第一成分芯部包括第一水相和第一有機(jī)相。在一些實(shí)施方式中，第一有機(jī)相包括連續(xù)的第一有機(jī)溶劑。在一些實(shí)施方式中，第一有機(jī)溶劑是氯仿或二氯甲燒。在一些實(shí)施方式中，第一有機(jī)相進(jìn)一步包括至少一種兩性脂和至少一種中性脂。在一些實(shí)施方式中，第一成分芯部是作為第一有機(jī)相中懸浮液的第一水相液滴。在一些實(shí)施方式中，第一水相液滴具有約IOnm至約10 μ m,約IOOnm至約5 μ m,或約500nm至約2 μ m的平均直徑。在一些實(shí)施方式中，第一水相液滴具有約Ium的平均直徑。在一些實(shí)施方式中，載氣包括氮?dú)?。在一些?shí)施方式中，載氣包括氮?dú)夂退羝?。在一些?shí)施方式中，溶劑去除氣體包括氮?dú)夂陀袡C(jī)溶劑。在一些實(shí)施方式中，載氣和溶劑去除氣體在溶劑去除容器中的渦旋中移動(dòng)。在一些實(shí)施方式中，大直徑合成膜囊泡是具有包括多個(gè)非同心室的結(jié)構(gòu)并且包括至少一種兩性脂和至少一種中性脂的多囊泡脂質(zhì)體。在一些實(shí)施方式中，所述至少一種兩性脂選自由磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、大豆卵磷脂(黃豆卵磷脂)、蛋卵磷脂、溶血磷脂酰膽堿、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸、心磷脂、丙烷?；谆@、丙烷二?；谆@、硬脂胺、以及乙基磷脂酰膽堿組成的組中。在一些實(shí)施方式中，所述至少一種兩性脂選自組由1，2- 二油?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、1，2- 二月桂?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、1，2- 二肉豆蘧?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、I, 2- 二棕櫚?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、I, 2- 二硬 脂?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、1，2- 二花生?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、1，2- 二山崳?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、1，2- 二棕櫚油?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、1，2- 二( 二十烯?；?-sn-甘油-3-磷酸膽堿、I, 2- 二芥酰-sn-甘油-3-磷酸膽堿、I, 2- 二棕櫚?；?sn-甘油-3-磷酸甘油、以及1，2- 二油酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油組成的組中。在一些實(shí)施方式中，得到至少一種中性脂選自由甘油酯、乙二醇酯、生育酚酯、固醇酯、碳?xì)浠衔镆约磅徬┙M成的組中。在一些實(shí)施方式中，所述至少一種中性脂選自由三油精、三棕櫚油精、三肉豆蘧油精、三亞油精、三丁精、三辛精、三己精、以及三癸精組成的組中。在一些實(shí)施方式中，多囊泡脂質(zhì)體進(jìn)一步包括治療劑。在一些實(shí)施方式中，治療劑是布比卡因。在一些實(shí)施方式中，多囊泡脂質(zhì)體包括其構(gòu)成與內(nèi)部結(jié)構(gòu)的構(gòu)成不同的外表面層。一些實(shí)施方式提供了一種蒸發(fā)設(shè)備，包括如在此公開和說明的至少一個(gè)霧化噴嘴設(shè)備以及用于從液滴中去除有機(jī)溶劑的裝置。一些實(shí)施方式提供了使用如在此公開和說明的蒸發(fā)設(shè)備用于制備大直徑合成膜囊泡的方法，包括將大直徑合成膜囊泡前體液滴引入溶劑去除容器中，其中大直徑合成膜囊泡前體液滴包括第一成分芯部和水相外殼；在相對(duì)于圓形壁切向方向上通過載氣入口施加載氣；通過溶劑去除氣體出口去除溶劑去除氣體，從而提供預(yù)先溫度處理大直徑合成膜囊泡；將所述預(yù)先溫度處理大直徑合成膜囊泡引入出口管線中；使所述預(yù)先溫度處理大直徑合成膜囊泡與出口管線中的熱溶液接觸，其中所述熱溶液具有范圍從約30°C至約100°C的溫度，從而提供后溫度處理大直徑合成膜囊泡；將所述后溫度處理大直徑合成膜囊泡傳送至連續(xù)流顆粒濃縮系統(tǒng)或連續(xù)相交換系統(tǒng)；將所述后溫度處理大直徑合成膜囊泡冷卻至第二溫度，從而提供大直徑合成膜囊泡；以及分離所述大直徑合成膜囊泡。在一些實(shí)施方式中，第一成分芯部包括第一水相和第一有機(jī)相。在一些實(shí)施方式中，第一有機(jī)相包括連續(xù)的第一有機(jī)溶劑。在一些實(shí)施方式中，第一有機(jī)溶劑是氯仿或二氯甲烷。在一些實(shí)施方式中，第一有機(jī)相進(jìn)一步包括至少一種兩性脂和至少一種中性脂。在一些實(shí)施方式中，第一成分芯部是第一有機(jī)相中的第一水相液滴的懸浮液。在一些實(shí)施方式中，第一水相液滴具有約IOnm至約10 μ m,約IOOnm至約5 μ m,或約500nm至約2 μ m的平均直徑。在一些實(shí)施方式中，第一水相液滴具有約Iym的平均直徑。在一些實(shí)施方式中，載氣包括氮?dú)?。在一些?shí)施方式中，溶劑去除氣體包括氮?dú)夂陀袡C(jī)溶劑。在一些實(shí)施方式中，載氣和溶劑去除氣體在溶劑去除容器中的渦旋中移動(dòng)。在一些實(shí)施方式中，大直徑合成膜囊泡是具有包括多個(gè)非同心室的結(jié)構(gòu)，并且包括至少一種兩性脂和至少一種中性脂的多囊泡脂質(zhì)體。在一些實(shí)施方式中，所述至少一種兩性脂選自由磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、大豆卵磷脂(黃豆卵磷脂)、蛋卵磷脂、溶血磷脂酰膽堿、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸、心磷脂、丙烷?；谆@、丙烷二?；谆@、硬脂胺、以及乙基磷脂酰膽堿組成的組中。在一些實(shí)施方式中，所述至少一種兩性脂選自由1，2- 二油?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、1，2- 二月桂?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、1，2- 二肉豆蘧?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、I, 2- 二棕櫚酰基-sn-甘油-3-磷酸膽堿、I, 2- 二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸膽堿、1，2- 二花生?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、1，2- 二山崳?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、I, 2- 二棕櫚油?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、1，2- 二( 二十烯?；?-sn-甘油-3-磷酸膽堿、I, 2- 二芥酰-sn-甘油-3-磷酸膽堿、I, 2- 二棕櫚?；?sn-甘油-3-磷酸甘油、以及1，2- 二油?；?sn-甘油-3-磷酸甘油組成的組中。在一些實(shí)施方 式中，所述至少一種中性脂選自由甘油酯、乙二醇酯、生育酚酯、固醇酯、碳?xì)浠衔镆约磅徬┙M成的組中。在一些實(shí)施方式中，所述至少一種中性脂選自由三油精、三棕櫚油精、三肉豆蘧油精、三亞油精、三丁精、三辛精、三己精、以及三癸精組成的組中。在一些實(shí)施方式中，多囊泡脂質(zhì)體進(jìn)一步包括治療劑。在一些實(shí)施方式中，治療劑是布比卡因。一些實(shí)施方式提供了包括具有包括多個(gè)非同心室的結(jié)構(gòu)，并且包括至少一種兩性脂和至少一種中性脂的多囊泡脂質(zhì)體的組合物，其中通過包括使用如在此公開和說明的蒸發(fā)設(shè)備從多囊泡脂質(zhì)體前體液滴中去除有機(jī)溶劑的方法來制造所述多囊泡脂質(zhì)體，所述方法包括將多囊泡脂質(zhì)體前體液滴引入溶劑去除容器中，其中大直徑合成膜囊泡前體液滴包括第一成分芯部和水相外殼；在相對(duì)于圓形壁切向方向上通過載氣入口施加載氣；以及通過溶劑去除氣體出口去除溶劑去除氣體,從而提供大直徑合成膜囊泡。一些實(shí)施方式提供了包括通過在此公開和說明的方法制造的大直徑合成膜囊泡的組合物。在一些實(shí)施方式中，大直徑合成膜囊泡是具有包括多個(gè)非同心室的結(jié)構(gòu)，并且包括至少一種兩性脂和至少一種中性脂的多囊泡脂質(zhì)體。在一些實(shí)施方式中，所述至少一種兩性脂選自由磷酸酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、大豆卵磷脂(黃豆卵磷脂)、蛋卵磷脂、溶血磷脂酰膽堿、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸、心磷脂、丙烷酰基三甲基銨、丙烷二酰基二甲基銨、硬脂胺、以及乙基磷脂酰膽堿組成的組中。在一些實(shí)施方式中，所述至少一種兩性脂選自由1，2_ 二油酰基-sn-甘油-3-磷酸膽堿、1，2- 二月桂?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、1，2- 二肉豆蘧?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、1，2- 二棕櫚?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、1，2- 二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸膽堿、1，2- 二花生酰基-sn-甘油-3-磷酸膽堿、1，2- 二山崳?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、I, 2- 二棕櫚油酰基-sn-甘油-3-磷酸膽堿、1，2- 二( 二十烯酰基)-sn-甘油-3-磷酸膽堿、I, 2- 二芥酰-sn-甘油-3-磷酸膽堿、I, 2- 二棕櫚?；?sn-甘油-3-磷酸甘油、以及1，2- 二油?；?sn-甘油-3-磷酸甘油組成的組中。在一些實(shí)施方式中，所述至少一種中性脂選自由甘油酯、乙二醇酯、生育酚酯、固醇酯、碳?xì)浠衔镆约磅徬┙M成的組中。在一些實(shí)施方式中，所述至少一種中性脂選自由三油精、三棕櫚油精、三肉豆蘧油精、三亞油精、三丁精、三辛精、三己精、以及三癸精組成的組中。在一些實(shí)施方式中，多囊泡脂質(zhì)體進(jìn)一步包括治療劑。在一些實(shí)施方式中，治療劑是布比卡因。一些實(shí)施方式提供了一種連續(xù)流乳化系統(tǒng)，包括由轉(zhuǎn)子和定子組成的混合器；由一個(gè)或多個(gè)再循環(huán)管線組成的再循環(huán)回路；熱交換器；一個(gè)或多個(gè)出口管線；一個(gè)或多個(gè)連續(xù)相入口管線；以及不連續(xù)相入口管線，其中通過一個(gè)或多個(gè)再循環(huán)管線將熱交換器和混合器一起連接在再循環(huán)回路中；進(jìn)一步地其中將一個(gè)或多個(gè)出口管線和一個(gè)或多個(gè)連續(xù)相入口管線連接到再循環(huán)回路上；進(jìn)一步地其中不連續(xù)相入口管線的末端定位在離開所述轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)子直徑的大約1/3內(nèi)以及所述轉(zhuǎn)子的旋轉(zhuǎn)軸線的轉(zhuǎn)子直徑的大約1/3內(nèi)，并且與所述轉(zhuǎn)子流體連通。在一些實(shí)施方式中，將連續(xù)相入口管線連接到混合器上游和熱交換器下游的再循環(huán)回路上，并且將出口管線連接到混合器下游和熱交換器上游的再循環(huán)回路上。在一些實(shí)施方式中，連續(xù)流乳化系統(tǒng)進(jìn)一步包括乳狀液，所述乳狀液平均至少5次或更多次地通過再循環(huán)管線再循環(huán)回到混合器中。在一些實(shí)施方式中，連續(xù)流乳化系統(tǒng)進(jìn)一步包括在混合器中產(chǎn)生的乳狀液液滴，所述乳狀液液滴具有小于IOym的平均直徑。 一些實(shí)施方式提供了一種連續(xù)處理系統(tǒng)，包括一個(gè)或多個(gè)濃縮器單元，每個(gè)單元包括滲余物容器；連接到滲余物容器上的顆粒懸浮液入口管線；連接滲余物容器和顆粒濃縮裝置的第一出口管線；沿著第一出口管線位于滲余物容器與顆粒濃縮裝置之間的泵；以及通向其他濃縮器單元或最終產(chǎn)物收集容器的第二出口管線；以及用于去除或交換溶劑的裝置。在一些實(shí)施方式中，用于去除或交換溶劑的裝置各自獨(dú)立地選自由切向流過濾單元、水力旋流器單元、以及離心分離器組成的組中。在一些實(shí)施方式中，連續(xù)處理系統(tǒng)進(jìn)一步包括連接到滲余物容器上的新懸浮介質(zhì)入口管線。在一些實(shí)施方式中，用于去除或交換溶劑的裝置各自是切向流過濾單元。在一些實(shí)施方式中，用于去除或交換溶劑的裝置各自是離心分離器。在一些實(shí)施方式中，所述系統(tǒng)包括至少一個(gè)切向流過濾單元以及至少一個(gè)離心分離器。在一些實(shí)施方式中，所述連續(xù)處理系統(tǒng)是連續(xù)流顆粒濃縮系統(tǒng)或連續(xù)相交換系統(tǒng)。一些實(shí)施方式提供了使用如在此公開和說明的霧化噴嘴設(shè)備用于制造多囊泡脂質(zhì)體的方法，包括將第一液體施加到第一流體管道中，其中所述第一液體包括有機(jī)溶劑；將第二液體施加到第二流體管道中；將加壓氣體施加到第三流體管道中，從而提供霧化液滴，其中離開第三流體管道出口的加壓氣體碰撞離開流體接觸室出口的液體；以及從霧化液滴中去除有機(jī)溶劑，其中小于4000ppm的有機(jī)溶劑保留在霧化液滴中。在一些實(shí)施方式中，第一液體是由不連續(xù)水相和包括有機(jī)溶劑的連續(xù)有機(jī)相組成的乳狀液。在一些實(shí)施方式中，有機(jī)溶劑是二氯甲烷。在一些實(shí)施方式中，連續(xù)有機(jī)相進(jìn)一步包括治療劑。在一些實(shí)施方式中，治療劑是布比卡因或它的鹽。在一些實(shí)施方式中，施加到第二流體管道中的第二液體是水溶液。在一些實(shí)施方式中，水溶液進(jìn)一步包括右旋糖和賴氨酸。在一些實(shí)施方式中，氣體是無菌氣體。在一些實(shí)施方式中，氣體是氮?dú)?。在一些?shí)施方式中，所述方法進(jìn)一步包括將霧化液滴引入如在此公開和說明的蒸發(fā)設(shè)備中；相對(duì)于圓形壁切向地將加壓載氣通過載氣入口引入溶劑去除容器中；去除溶劑去除氣體，其中溶劑去除氣體去除霧化液滴中大于90%的有機(jī)溶劑，從而形成多囊泡脂質(zhì)體。在一些實(shí)施方式中，將載氣加熱并且加濕。在一些實(shí)施方式中，所述方法進(jìn)一步包括使用沖洗噴嘴將壁沖洗溶液噴入溶劑去除容器中，其中所述壁沖洗溶液防止顆粒堆積在蒸發(fā)設(shè)備中。在一些實(shí)施方式中，霧化液滴包含范圍從約400ppm至約3500ppm的有機(jī)溶劑。一些實(shí)施方式提供了使用如在此公開和說明的乳化系統(tǒng)用于制造乳狀液的方法，包括將不連續(xù)有機(jī)相通過不連續(xù)相入口管線供應(yīng)到乳化系統(tǒng)中，以及通過一個(gè)或多個(gè)連續(xù)相入口管線將連續(xù)水相供應(yīng)到乳化系統(tǒng)中。一些實(shí)施方式提供了使用如在此公開和說明的乳化系統(tǒng)用于制造乳狀·液的方法，包括將不連續(xù)水相通過不連續(xù)相入口管線供應(yīng)到乳化系統(tǒng)中，以及通過一個(gè)或多個(gè)連續(xù)相入口管線將連續(xù)有機(jī)相供應(yīng)到乳化系統(tǒng)中。在一些實(shí)施方式中，連續(xù)有機(jī)相由有機(jī)溶劑和中性脂組成。在一些實(shí)施方式中，有機(jī)溶劑是二氯甲烷。在一些實(shí)施方式中，不連續(xù)水相由酸和治療劑組成。在一些實(shí)施方式中，所述酸是磷酸。在一些實(shí)施方式中，治療劑是布比卡因。在一些實(shí)施方式中，通過一個(gè)或多個(gè)出口管線將乳狀液的一部分供應(yīng)到如在此公開和說明的霧化噴嘴的內(nèi)部流體管道中。在一些實(shí)施方式中，通過一個(gè)或多個(gè)出口管線將乳狀液的一部分供應(yīng)到如在此公開和說明的蒸發(fā)設(shè)備中。一些實(shí)施方式提供了使用如在此公開和說明的蒸發(fā)設(shè)備用于制備大直徑合成膜囊泡的方法。一些實(shí)施方式提供了通過如在此公開和說明的方法制造的大直徑合成膜囊泡。一些實(shí)施方式生產(chǎn)了通過使用利用在此公開的霧化噴嘴的方法制造的多個(gè)MVL顆粒。一些實(shí)施方式生產(chǎn)了通過使用利用在此公開的乳化系統(tǒng)和霧化噴嘴的方法制造的多個(gè)MVL顆粒。—些實(shí)施方式生產(chǎn)了通過使用利用在此公開的蒸發(fā)設(shè)備和霧化噴嘴的方法制造的多個(gè)MVL顆粒。一些實(shí)施方式生產(chǎn)了通過使用利用在此公開的乳化系統(tǒng)、蒸發(fā)設(shè)備和霧化噴嘴的方法制造的多個(gè)MVL顆粒。一些實(shí)施方式生產(chǎn)了通過使用利用在此公開的蒸發(fā)設(shè)備、霧化噴嘴、以及顆粒濃縮系統(tǒng)的方法制造的多個(gè)MVL顆粒。一些實(shí)施方式生產(chǎn)了通過使用利用在此公開的乳化系統(tǒng)、蒸發(fā)設(shè)備、霧化噴嘴、以及顆粒濃縮系統(tǒng)的方法制造的多個(gè)MVL顆粒。一些實(shí)施方式生產(chǎn)了通過上述方法限定產(chǎn)品的實(shí)施方式中任何一種制造的多個(gè)MVL顆粒，其中MVL包含布比卡因或其藥學(xué)上可接受的鹽。


結(jié)合以下附圖，在以下說明書以及所附權(quán)利要求中，本發(fā)明實(shí)施方式的這些和其他目的以及特征將變得更加完全地清楚，其中類似的參考數(shù)字表示相同的或功能相似的元件。圖1A是在用于制造合成膜囊泡的本發(fā)明系統(tǒng)之一中使用的重要部件的示意圖。圖1B是在用于制造合成膜囊泡的另一個(gè)系統(tǒng)中使用的重要部件的示意圖。圖1C是在制造系統(tǒng)(例如圖1A或圖1B的制造系統(tǒng))中使用的包括溫度控制罐和保持盤管的連續(xù)熱處理系統(tǒng)的一個(gè)實(shí)施方式的示意圖。
圖2是在圖1A或圖1B的制造系統(tǒng)中使用的乳化系統(tǒng)的一個(gè)實(shí)施方式的示意圖。圖3A是在制造系統(tǒng)(例如圖1A或圖1B的制造系統(tǒng))中使用的三通道霧化噴嘴的一個(gè)實(shí)施方式的不意圖。圖3B是沿著圖3A的線B截取的圖3A的霧化噴嘴的截面視圖。圖3C是圖3A的霧化噴嘴的圓柱形尖端的放大視圖(如圖3A中位置C所示)。圖3D是通過圖3A的霧化噴嘴產(chǎn)生的霧化液滴的放大視圖(如圖3A中位置D所示)。圖3E是在制造系統(tǒng)(例如圖1A或圖1B的制造系統(tǒng))中使用的四通道霧化噴嘴的一個(gè)實(shí)施方式的不意圖。
圖3F是沿著圖3E的線F截取的圖3E的霧化噴嘴的截面視圖。
圖3G是圖3E的霧化噴嘴的圓柱形尖端的放大視圖(如圖3E中位置G所示)。
圖3H是通過圖3E的霧化噴嘴產(chǎn)生的霧化液滴的放大視圖(如圖3E中位置H所
圖31是在制造系統(tǒng)(例如圖1A或圖1B的制造系統(tǒng))中使用的四通道霧化噴嘴的示)。
另一個(gè)實(shí)施方式的示意圖。示)。
施方式的示意圖。
圖3J是沿著圖31的線J截取的圖31的霧化噴嘴的截面視圖。
圖3K是圖31的霧化噴嘴的圓柱形尖端的放大視圖(如圖31中位置K所示)。
圖3L是通過圖31的霧化噴嘴產(chǎn)生的霧化液滴的放大視圖(如圖31中位置L所
圖4A是在制造系統(tǒng)(例如圖1A或圖1B的制造系統(tǒng))中使用的霧化噴嘴的一個(gè)實(shí)
圖4B是沿著圖4A的線B截取的圖4A的霧化噴嘴的截面視圖。
圖4C是圖4A的霧化噴嘴的圓柱形尖端的放大視圖(如圖4A中位置C所示)。
圖4D是通過圖4A的霧化噴嘴產(chǎn)生的霧化液滴的放大視圖(如圖4A中位置D所示)。圖5是在制造系統(tǒng)(例如圖1A或圖1B的制造系統(tǒng))中使用的霧化噴嘴的一個(gè)實(shí)施方式的詳細(xì)視圖。圖6是圖5的霧化噴嘴的各個(gè)部件的分解視圖。圖7是在制造系統(tǒng)(例如圖1A或圖1B的制造系統(tǒng))中用于從霧化顆粒中蒸發(fā)溶劑的溶劑去除容器的一個(gè)實(shí)施方式的示意圖。圖8是在制造系統(tǒng)(例如圖1A或圖1B的制造系統(tǒng))中使用的顆粒濃縮系統(tǒng)的一個(gè)實(shí)施方式的示意圖。圖9A和圖9B提供了液滴的截面視圖，液滴的更詳細(xì)的視圖，以及大直徑合成膜囊泡顆粒。在一些實(shí)施方式中，大直徑合成膜囊泡顆粒可以是MVL顆粒。可以通過從乳狀液液滴中去除有機(jī)溶劑來形成大直徑合成膜囊泡顆粒。圖10是在制造系統(tǒng)(例如圖1A或圖1B的制造系統(tǒng))中使用的包括多個(gè)過濾單元和至少一個(gè)離心單元的顆粒濃縮系統(tǒng)的一個(gè)實(shí)施方式的示意圖。圖11是在制造系統(tǒng)(例如圖1A或圖1B的制造系統(tǒng))中使用的包括多個(gè)離心單元的顆粒濃縮系統(tǒng)的一個(gè)實(shí)施方式的示意圖。
圖12是多囊泡脂質(zhì)體配制品的體外釋放研究的曲線圖。圖13是多囊泡脂質(zhì)體配制品的體內(nèi)PK研究的曲線圖。圖14是在熱處理和無熱處理的情況下使用本發(fā)明制造系統(tǒng)制造的多囊泡配制品的加速穩(wěn)定性曲線研究的曲線圖。與無熱處理的樣本相比較低摩爾滲透壓更加穩(wěn)定，并且熱處理的樣本最穩(wěn)定。圖15是在熱處理和無熱處理的情況下制造的多囊泡配制品的體內(nèi)釋放曲線研究的曲線圖。
具體實(shí)施例方式大規(guī)模制造大直徑合成膜囊泡(例如多囊泡脂質(zhì)體)的方法通常需要大量溶劑、時(shí)間敏感性步驟、以及在無菌條件下對(duì)最終產(chǎn)物進(jìn)行濃度調(diào)節(jié)(例如，如WO 99/25319中所 述)。另外，目前在工業(yè)規(guī)模上制造大直徑合成膜囊泡(例如多囊泡脂質(zhì)體)的方法需要在制造空間、費(fèi)用、和時(shí)間上進(jìn)行大量投入。這樣，以節(jié)省成本以及省時(shí)的方式開發(fā)包含治療劑的穩(wěn)定的多囊泡脂質(zhì)體配制品仍然是持續(xù)的挑戰(zhàn)。在大規(guī)模制造大直徑合成膜囊泡中，本發(fā)明實(shí)施方式需要更少的注射用水(WFI)、空間、時(shí)間以及能量，用來產(chǎn)生與在前面說明的大規(guī)模制造條件下相比較，相等量的大直徑合成膜囊泡。其結(jié)果是，減少了廢物處理并且降低總成本。例如，本發(fā)明實(shí)施方式提供了可以容納在一層房間(例如，5X5米的房間)中的系統(tǒng)，以前說明的系統(tǒng)將需要具有房屋面積至少增加十倍的多層房間。另外，本發(fā)明實(shí)施方式提供了特別良好地適配以便連續(xù)進(jìn)行更快速地生產(chǎn)大直徑合成膜囊泡并且可以更有效地執(zhí)行原位清洗(CIP)和原位殺菌(SIP)方案的系統(tǒng)?？梢燥@著地減少對(duì)于執(zhí)行CIP和SIP方案的實(shí)用性要求。圖1A和圖1B中所述的裝置特別良好地適合制造多囊泡脂質(zhì)體(MVL)。首先由Kim等人報(bào)導(dǎo)(Biochim，Biophys. Acta, 728:339-348，1983)的多囊泡脂質(zhì)體(MVL)與其他脂基藥物遞送系統(tǒng)截然不同，例如，單層脂質(zhì)體(Huang, Biochemistry,8:334-352,1969 ；Kimet al. , Biochim. Biophys. Acta, 646:1-10,1981)和多層脂質(zhì)體(Bangham, et al. , J. Mol.Bio.，13:238-252，1965)。例如，通過在此所述的方法制造的多囊泡脂質(zhì)體典型地可以具有范圍從約10至100 μ m的直徑，并且更典型地范圍從約20至55 μ m。相反地，多層脂質(zhì)體通常具有0. 2至5 μ m的直徑，而單層脂質(zhì)體通常具有0. 02至0. 5 μ m的直徑。另外，多囊泡脂質(zhì)體(MVL)的每個(gè)顆粒包含多個(gè)水性室，并且多個(gè)水性室是非同心的。相反地，單層脂質(zhì)體(也稱為單層囊泡)和多層脂質(zhì)體(也稱為多層囊泡)的每個(gè)顆粒包含一個(gè)單個(gè)腔室。此外，中性脂是形成多囊泡脂質(zhì)體(MVL)所必需的。相反地，單層脂質(zhì)體(也稱為單層囊泡)和多層脂質(zhì)體(也稱為多層囊泡)不需要包括中性脂來形成。多囊泡脂質(zhì)體(MVL)與單層脂質(zhì)體和多層脂質(zhì)體完全不同。多囊泡脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)和功能特征不能從單層脂質(zhì)體和多層脂質(zhì)體的目前知識(shí)直接地預(yù)測。如Jean R. Philippot和Francis Schuber編著的書(Liposomes asTools in Basic Research and Industy, CRCpress, Boca Raton, Fla.，1995, pagel9)中所述,多囊泡脂質(zhì)體(MVL)是由外部雙層膜殼體限制邊界的，但是具有非常不同的內(nèi)部形態(tài)，這些內(nèi)部形態(tài)可能由于制造中使用的特定方法而產(chǎn)生。在拓?fù)鋵W(xué)上，將多囊泡脂質(zhì)體(MVL)定義為在每個(gè)脂質(zhì)體顆粒內(nèi)包含多個(gè)非同心室的脂質(zhì)體，類似“泡沫樣”基質(zhì)；而多層囊泡在每個(gè)脂質(zhì)體顆粒內(nèi)包含多個(gè)同心室，類似“洋蔥的層”。遍及多囊泡脂質(zhì)體(MVL)存在網(wǎng)絡(luò)形式分布的內(nèi)膜可以用來為所述囊泡提供增加的機(jī)械強(qiáng)度，同時(shí)與多層囊泡相比較，仍然保持較高的體積脂比率。多囊泡脂質(zhì)體(MVL)的多囊泡性質(zhì)還表明，與單層脂質(zhì)體不同，多囊泡脂質(zhì)體(MVL)的外膜中的一個(gè)單個(gè)裂口將不會(huì)導(dǎo)致內(nèi)部水性內(nèi)容物完全釋放。因此，在結(jié)構(gòu)和功能兩者上，多囊泡脂質(zhì)體(MVL)是不常見的，新穎的并且與所有其他類型的脂質(zhì)體截然不同。其結(jié)果是，不能基于與常規(guī)脂質(zhì)體(例如，單層脂質(zhì)體和多層脂質(zhì)體)相關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)來預(yù)測多囊泡脂質(zhì)體(MVL)的功能性特性。在一些實(shí)施方式中，大直徑合成膜囊泡是多囊泡脂質(zhì)體。在一些實(shí)施方式中，多囊泡脂質(zhì)體進(jìn)一步包括布比卡因、DEPC、DPPG、以及三辛精。在一些實(shí)施方式中，多囊泡脂質(zhì)體進(jìn)一步包括磷酸布比卡因、DEPC、DPPG、以及三辛精。在一些實(shí)施方式中，多囊泡脂質(zhì)體進(jìn)一步包括布比卡因、DEPC、DPPG、三辛精以及膽固醇。在一些實(shí)施方式中，多囊泡脂質(zhì)體進(jìn)一步包括磷酸布比卡因、DEPC、DPPG、三辛精以及膽固醇。 在一些實(shí)施方式中，多囊泡脂質(zhì)體進(jìn)一步包括布比卡因、右旋糖、L-賴氨酸、DEPC、DPPG、以及三辛精。在一些實(shí)施方式中，多囊泡脂質(zhì)體進(jìn)一步包括磷酸布比卡因、右旋糖、L-賴氨酸、DEPC、DPPG、以及三辛精。在一些實(shí)施方式中，多囊泡脂質(zhì)體進(jìn)一步包括布比卡因、右旋糖、L-賴氨酸、DEPC、DPPG、三辛精以及膽固醇。在一些實(shí)施方式中，多囊泡脂質(zhì)體進(jìn)一步包括磷酸布比卡因、右旋糖、L-賴氨酸、DEPC、DPPG、三辛精以及膽固醇。在一些實(shí)施方式中，多囊泡脂質(zhì)體進(jìn)一步包括布比卡因、右旋糖、DEPC、DPPG、以及三辛精。在一些實(shí)施方式中，多囊泡脂質(zhì)體進(jìn)一步包括磷酸布比卡因、右旋糖、DEPC、DPPG、以及三辛精。在一些實(shí)施方式中，多囊泡脂質(zhì)體進(jìn)一步包括布比卡因、右旋糖、DEPC、DPPG、三辛精以及膽固醇。在一些實(shí)施方式中，多囊泡脂質(zhì)體進(jìn)一步包括磷酸布比卡因、右旋糖、DEPC、DPPG、三辛精以及膽固醇。在一些實(shí)施方式中，多囊泡脂質(zhì)體進(jìn)一步包括布比卡因、L-賴氨酸、DEPC、DPPG、以及三辛精。在一些實(shí)施方式中，多囊泡脂質(zhì)體進(jìn)一步包括磷酸布比卡因、L-賴氨酸、DEPC,DPPG、以及三辛精。在一些實(shí)施方式中，多囊泡脂質(zhì)體進(jìn)一步包括布比卡因、L-賴氨酸、DEPC、DPPG、三辛精以及膽固醇。在一些實(shí)施方式中，多囊泡脂質(zhì)體進(jìn)一步包括磷酸布比卡因、L-賴氨酸、DEPC、DPPG、三辛精以及膽固醇。在一些實(shí)施方式中，多囊泡脂質(zhì)體進(jìn)一步包括布比卡因、嗎啡、阿糖胞苷，或它們的藥學(xué)上可接受的鹽(作為治療劑)。在一些實(shí)施方式中，多囊泡脂質(zhì)體進(jìn)一步包括磷酸布比卡因、硫酸嗎啡，或鹽酸阿糖胞苷。在另一個(gè)實(shí)施方式中，任何一個(gè)上述實(shí)施方式可以單獨(dú)使用，或與任何一個(gè)或多個(gè)上述實(shí)施方式結(jié)合地使用。例如，任何上述霧化噴嘴、蒸發(fā)設(shè)備、連續(xù)流乳化系統(tǒng)、連續(xù)流滲濾系統(tǒng)，進(jìn)一步地包括一個(gè)或多個(gè)離心機(jī)的連續(xù)流滲濾系統(tǒng)、連續(xù)流離心系統(tǒng)、或連續(xù)處理系統(tǒng)可以單獨(dú)地或組合地使用。因此，蒸發(fā)設(shè)備可以與三流體霧化噴嘴結(jié)合地使用。這種蒸發(fā)系統(tǒng)/霧化噴嘴可以與連續(xù)流乳化系統(tǒng)一起使用(如圖1A，圖1B以及圖1C中所示)。所述三流體霧化噴嘴/蒸發(fā)設(shè)備組合可以與連續(xù)流系統(tǒng)結(jié)合地使用(如圖8，圖10以及圖11中所示)?？梢允褂眠@些組合中任何一種來制造多囊泡脂質(zhì)體。具體地，可以使用這些組合中任意一種來制造包含布比卡因或它的鹽的多囊泡脂質(zhì)體(作為治療劑)。
優(yōu)選實(shí)施方式的詳細(xì)描述結(jié)合附圖，從以下說明和所附權(quán)利要求中，本公開的特征將變得更加充分地清楚。應(yīng)當(dāng)理解的是，這些附圖僅說明了根據(jù)本公開的某些實(shí)施方式，因此不應(yīng)認(rèn)為限制其范圍；通過使用附圖將額外清楚地并且詳細(xì)地說明本公開內(nèi)容。根據(jù)一些所述實(shí)施方式的設(shè)備、系統(tǒng)或方法可以具有幾個(gè)方面，這些方面中沒有單獨(dú)一個(gè)必須單獨(dú)地為所述設(shè)備、系統(tǒng)或方法的令人希望的屬性負(fù)責(zé)。在考慮了這個(gè)討論之后，并且特別地在閱讀標(biāo)題為“優(yōu)選實(shí)施方式的詳細(xì)描述”的章節(jié)之后，人們應(yīng)當(dāng)理解所示特征如何用來說明本公開的某些原理。在以下詳細(xì)說明中，僅簡單地通過圖示說明，顯示并且說明了某些示例性實(shí)施方式。如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的，能夠以多種不同方式修改所述的實(shí)施方式，所有這些并不偏離本公開的精神或范圍。因此，在本質(zhì)上將這 些附圖和說明認(rèn)為是說明性的而不是限制性的。另外，當(dāng)提及一個(gè)元件在另一元件“之上”時(shí)，它可以直接位于另一元件之上，或通過插入其間的一個(gè)或多個(gè)插入元件間接地位于另一元件之上。而且，當(dāng)提及一個(gè)元件“連接到”另一元件上時(shí)，它可以直接地連接到另一元件上，或通過插入其間的一個(gè)或多個(gè)插入元件間接地連接到另一元件上。在下文中,類似的參考數(shù)字表示類似的元件。因?yàn)楸竟_能夠以多種方式改進(jìn)，并且具有多種實(shí)施方式，參考附圖可以詳細(xì)地說明本公開內(nèi)容。然而，應(yīng)當(dāng)理解的是，本公開并不限于具體實(shí)施方式
，而是包括包含在本公開的精神和范圍內(nèi)的所有改變以及等效安排和取代。在以下說明中，如果已知結(jié)構(gòu)和操作的詳細(xì)說明可能使本公開的主題不清楚，可以將其詳細(xì)說明省去。雖然可以使用這類術(shù)語例如“第一”、“第二”等來說明不同部件，這類部件不應(yīng)限于以上術(shù)語。以上術(shù)語僅用于將一個(gè)部件與其他部件區(qū)分開。在以下說明中使用的術(shù)語是用于說明具體實(shí)施方式
，而并非用于限制本公開內(nèi)容。單數(shù)的表達(dá)包括復(fù)數(shù)含義，除非在上下文中單數(shù)表達(dá)是明確地不同的。應(yīng)當(dāng)理解的是，術(shù)語“包括”、“具有”、“包括了”、以及“包含”用來表示特征、數(shù)量、步驟、操作、元件、零件，和/或組合，但是并不排除一個(gè)或多個(gè)特征、數(shù)量、步驟、操作、元件、零件，和/或組合或另外的可能性。一些實(shí)施方式提供了用于制造多囊泡脂質(zhì)體的連續(xù)方法。制造多囊泡脂質(zhì)體的現(xiàn)有方法需要分批處理。這種分批處理需要通過鼓泡(冒泡)氣體通過水相或通過將氣體吹過包含連續(xù)水相的燒瓶通過使連續(xù)水相中的第一乳狀液液滴的懸浮液與不連續(xù)氣相接觸從被第二水相包圍的第一乳狀液的液滴中去除溶劑。這種分批處理耗時(shí)數(shù)十分鐘用來去除溶劑。出人意料地發(fā)現(xiàn)，形成液滴形式的被水性外殼包圍的第一乳狀液并且使其與連續(xù)氣相接觸，可以將去除有機(jī)溶劑所需要的時(shí)間減少至幾秒鐘，并且有可能是幾分之一秒(遠(yuǎn)小于以上對(duì)于分批處理所述的幾十分鐘)。這是由于霧化液滴的極大的氣體接觸表面積；與水相比較，在氣體中溶劑快得多的擴(kuò)散；以及溶劑必須擴(kuò)散通過水相以達(dá)到氣體的非常短的距離(現(xiàn)在僅幾微米，而不是鼓泡氣泡之間的距離)。這種非?？焖俚娜軇┤コ沟媚軌蜻M(jìn)行連續(xù)處理。與霧化液滴到達(dá)溶劑去除容器的底部所花費(fèi)的時(shí)間(最多幾秒鐘)相比較，在更短的時(shí)間內(nèi)去除溶劑。定義如在此使用的，縮寫定義如下
aq.水溶液CIP原位清洗處理°C溫度(攝氏度)dlO直徑，其中10質(zhì)量％ (體積％)(顆粒的)的顆粒具有更小的當(dāng)量直徑,而另外90質(zhì)量％ (體積％)具有更大的當(dāng)量直徑(μ m)d50直徑，其中50質(zhì)量％ (體積％)(顆粒的)的顆粒具有更小的當(dāng)量直徑,而另外50質(zhì)量％ (體積％)具有更大的當(dāng)量直徑(μ m) d90直徑，其中90質(zhì)量％ (體積％)(顆粒的)的顆粒具有更小的當(dāng)量直徑,而另外10質(zhì)量％ (體積％)具有更大的當(dāng)量直徑(μ m)DCM 二氯甲烷g 克h 小時(shí)mL 毫升mg 毫克mOsm/kg 摩爾滲透壓 /kgpH使用pH計(jì)或pH指示劑液體的酸度或堿度的測量值PPV 堆積顆粒體積(packed particle volume)PSD粒度分布RT，rt 室溫SIP原位殺菌處理Tert, t 第三，叔μ L 微升μ g 微克WFI注射用水一些實(shí)施方式涉及用于制備大直徑合成膜囊泡組合物的方法，包括通過將第一水相與有機(jī)相混合來制備第一成分，所述有機(jī)相包括有機(jī)溶劑，至少一種兩性脂和至少一種中性脂；通過將所述第一成分與第二水相混合來制備一個(gè)或多個(gè)液滴，所述一個(gè)或多個(gè)液滴包括水相；通過從所述一個(gè)或多個(gè)液滴中去除有機(jī)溶劑來制備大直徑合成膜囊泡，其中所述去除包括使所述一個(gè)或多個(gè)液滴與氣體接觸；以及收集所述大直徑合成膜囊泡顆粒，其中使所述大直徑合成膜囊泡懸浮在連續(xù)水相中。一些實(shí)施方式涉及用于制備多囊泡脂質(zhì)體組合物的方法，包括通過將第一水相與有機(jī)相混合來制備第一成分，所述有機(jī)相包括有機(jī)溶劑，至少一種兩性脂和至少一種中性脂，其中所述第一成分包括治療劑；通過將所述第一成分與第二水相混合來制備一個(gè)或多個(gè)液滴，所述乳狀液一個(gè)或多個(gè)液滴包括水相；通過從所述乳狀液液滴中去除有機(jī)溶劑來制備多囊泡脂質(zhì)體顆粒，其中所述去除包括使乳狀液液滴與氣體接觸；以及通過收集多囊泡脂質(zhì)體顆粒來制備多囊泡脂質(zhì)體組合物，其中使該多囊泡脂質(zhì)體組合物懸浮在連續(xù)水相中。一些實(shí)施方式涉及用于制備多囊泡脂質(zhì)體組合物的方法，包括通過將第一水相與有機(jī)相混合來制備第一成分，所述有機(jī)相包括有機(jī)溶劑，至少一種兩性脂和至少一種中性脂，其中所述第一成分包括治療劑；通過將所述第一成分與第二水相混合來制備第一成分液滴、第二成分液滴的乳狀液，所述第二成分液滴包括水相，其中使用如在此所述的裝置來制備第二成分液滴；通過從第二成分液滴中去除有機(jī)溶劑來制備多囊泡脂質(zhì)體顆粒，其中所述去除包括使第二成分液滴與氣體接觸；以及通過收集多囊泡脂質(zhì)體顆粒來制備多囊泡脂質(zhì)體組合物，其中使所述多囊泡脂質(zhì)體組合物懸浮在連續(xù)水相中。如在此使用的，術(shù)語“兩性脂”是指包括親水性區(qū)域和疏水性區(qū)域的物質(zhì)，例如磷脂。兩性脂可以是兩性離子磷脂、兩性離子脂、具有凈負(fù)電荷的脂，以及具有凈正電荷的脂。例如，兩性脂包括，但不限于，磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、大豆卵磷脂(黃豆卵磷脂)、蛋卵磷脂、溶血磷脂酰膽堿、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸、心磷脂、丙烷酰基三甲基銨、丙烷二?；谆@、硬脂胺、乙基磷脂酰膽堿，等等。在此所述的方法中使用的磷脂可以是一個(gè)單一類別或多個(gè)類別的混合物。一些實(shí)施方式包括磷脂的粗制品，例如，大豆卵磷脂(黃豆卵 磷脂)和蛋卵磷脂。黃豆卵磷脂主要地是天然形成的磷脂；磷脂酰膽堿(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)以及磷脂酰肌醇(PI)的組合。磷脂酰膽堿和磷脂酰甘油的實(shí)例包括，但不限于，1，2- 二油?；?Sn-甘油-3-磷酸膽堿、1，2- 二月桂?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、1，2- 二肉豆蘧酰基-sn-甘油-3-磷酸膽堿、I, 2- 二棕櫚酰基-sn-甘油-3-磷酸膽堿、I, 2- 二硬脂?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、1，2- 二花生?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、1，2- 二山崳?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、I, 2- 二棕櫚油?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、1，2- 二( 二十烯?；?-sn-甘油-3-磷酸膽堿、I, 2- 二芥酰-sn-甘油-3-磷酸膽堿、I, 2- 二棕櫚酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油、1，2- 二油?；?sn-甘油-3-磷酸甘油，以及它們的混合物。如這里使用的，術(shù)語“中性脂”是指缺少帶電荷的或親水性頭部基團(tuán)的油、臘或脂肪酸酯。中性脂包括，但不限于，甘油酯、乙二醇酯、生育酚酯、固醇酯、碳?xì)浠衔镆约磅徬?。如這里使用的，術(shù)語“甘油酯”、“甘油三酸酯”和“三酰基甘油酯”是指由甘油和脂肪酸形成的三酯。甘油酯包括，但不限于，三油精、三棕櫚油精、三肉豆蘧油精、三亞油精、三丁精、三辛精、三己精、以及三癸精。如在此使用的，術(shù)語“有機(jī)溶劑”是指醚、酯、鹵代醚、芳香族烴或脂肪族烴、芳香族鹵代烴或脂肪族鹵代烴，或氟利昂。有機(jī)溶劑包括，但不限于，二乙醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃、七氟烷、地氟烷、異氟烷、安氟烷、氟烷、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、己烷、己烷類、環(huán)己烷、戊烷、環(huán)戊烷、石油醚、甲苯，以及它們的任何組合。如在此使用的，術(shù)語“水相”是指以水作為主要成分的任何溶液或混合物。水相可以包括多種成分，例如PH緩沖劑、鹽、滲透劑、單糖、氨基酸、電解質(zhì)、防腐劑、其他水溶性賦形劑，等等。水相成分可以包括，但不限于，氯化鈉、鹽酸、磷酸、賴氨酸、右旋糖、葡萄糖，等
坐寸ο如在此使用的，術(shù)語“流體”是指具有流動(dòng)能力的物質(zhì)。流體可以是氣體、液體、具有遍及液體懸浮的一種或多種物質(zhì)的液體、乳狀液、蒸汽，或氣體/蒸汽混合物。如在此使用的，術(shù)語“治療劑”和“藥物”是指化合物，化合物的混合物，或生物分子，例如生物大分子，或可以具有治療特性的肽。治療劑可以是純化的、基本上純化的或部分純化的。在一些實(shí)施方式中，所述治療劑可以選自包括抗心絞痛藥、抗心律失常藥、抗咳喘劑、抗生素、抗糖尿病藥、抗真菌劑、抗組胺、抗高血壓藥、抗寄生蟲藥、抗新生物藥、抗腫瘤藥、抗病毒藥、強(qiáng)心苷、激素、免疫調(diào)節(jié)藥、單克隆抗體、神經(jīng)遞質(zhì)、核酸、蛋白質(zhì)、放射性造影劑、放射性核素、鎮(zhèn)靜劑、鎮(zhèn)痛藥、類固醇、鎮(zhèn)定劑、疫苗、血管加壓藥、麻醉劑、肽，等等的組中。特定治療劑的任何藥學(xué)上可接受的鹽也可以考慮用于本發(fā)明實(shí)施方式中。在一些實(shí)施方式中，可以將治療劑引入水相或溶劑相中，這取決于它們?cè)谶@些相中的溶解度。在一個(gè)典型實(shí)施方式中，所述治療劑可以選自包括半合成氨基糖苷抗生素(例如阿米卡星)；抗糖尿病藥；肽(例如胰島素);抗腫瘤藥(例如紫杉醇);抗新生物藥(包括阿糖胞苷、5-氟脲嘧啶以及氟尿苷);生物堿阿片鎮(zhèn)痛藥(包括嗎啡和氫嗎啡);局部麻醉劑(包括布比卡因);合成的消炎腎上腺皮質(zhì)類固醇(包括地塞米松)；抗代謝物(包括氨甲蝶呤)；糖肽抗生素(包括博來霉素)；長春堿和分裂靜止腫瘤溶解劑(stathmokineticoncolytic agent)(包括長春新堿和長春堿)；激素，血漿蛋白質(zhì)，細(xì)胞因子，生長因子，來自多種生物體的DNA和RNA，以及反義寡核苷酸的組中。在一些實(shí)施方式中，治療劑可以是酰胺麻醉劑。酰胺麻醉劑包括，但不限于，布比卡因、甲哌卡因(mepivacaine)、羅哌卡因、利多卡因、卩比咯卡因、丙胺卡因、它們的立體異構(gòu)體，以及它們的組合，以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽。如在此使用的，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指不會(huì)使服用它的生物體產(chǎn)生顯著刺激并且不會(huì)消除化合物的生物活性和特性的化合物的鹽。在一些實(shí)施方式中，所述鹽是所述化合物的酸加成鹽。可以通過使化合物與無機(jī)酸(例如，氫鹵酸(例如鹽酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸，等等)進(jìn)行反應(yīng)來獲得藥物鹽。還可以通過使化合物與有機(jī)酸(例如，脂肪族或芳香族羧酸或磺酸，例如乙酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、煙酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸或萘磺酸)進(jìn)行反應(yīng)來獲得藥物鹽。還可以通過使化合物與堿進(jìn)行反應(yīng)從而形成鹽(例如銨鹽，堿金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽，堿土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽，有機(jī)堿的鹽，例如二環(huán)己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羥甲基)甲胺、C1-C7烷基胺、環(huán)己胺、三乙醇胺、乙二胺，以及與氨基酸的鹽，例如精氨酸、賴氨酸，等等)來獲得藥物鹽。在一些實(shí)施方式中，治療劑在中性形式下可以具有較低的水溶解性。在一些實(shí)施方式中，與中性形式的治療劑相比較，治療劑的藥學(xué)上可接受的鹽可以具有更高的水溶解性。可以通過封裝在合成膜囊泡內(nèi)來結(jié)合許多不同的治療劑。治療劑種類的非限制性列表包括，但不限于，抗心絞痛藥、抗心律失常藥、抗咳喘劑、抗生素、抗糖尿病藥、抗真菌劑、抗組胺劑、抗高血壓藥、抗寄生蟲藥、抗新生物藥、抗肥胖劑、抗病毒劑、耳科用藥、強(qiáng)心苷、激素、免疫調(diào)節(jié)藥、單克隆抗體、神經(jīng)遞質(zhì)、鎮(zhèn)靜劑、疫苗、血管加壓藥、麻醉劑、酰胺麻醉劑、皮質(zhì)激素類藥物、三環(huán)抗抑郁藥、四環(huán)抗抑郁藥、選擇性血清素再攝取抑制劑、類固醇受體調(diào)節(jié)劑、抗精神病藥、抗原蟲藥、阿片類藥物、抗增殖劑、水楊酰苯胺、驅(qū)蠕蟲藥、長春花生物堿、消炎藥、抗抑郁藥、前列腺素、磷酸二酯酶IV抑制劑；類維生素A、類固醇、β -腎上腺素受體配體、抗有絲分裂劑、微管抑制劑、微管穩(wěn)定劑、血清素去甲腎上腺素再攝取抑制劑、去甲腎上腺素再吸收抑制劑、非留體類親免素依賴性免疫抑制劑、非留體類親免素依賴性免疫抑制劑增強(qiáng)劑；抗瘧疾劑、鎮(zhèn)痛藥、免疫抑制劑、祛痰藥、磺胺類藥、心血管藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)抑制劑、Η2阻滯藥、抗血小板藥物、抗驚厥劑、α阻滯藥、β阻滯藥、膽堿酯酶抑制劑、鈣通道阻滯藥、Hl受體拮抗藥，以及蛋白質(zhì)物質(zhì)。在此列出的治療劑可以用于制備用于治療本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的所述治療劑對(duì)其有效的疾病的藥物?？梢酝ㄟ^參考例如The Physican’ s Desk Reference來識(shí)別治療劑以及所 述治療劑對(duì)其有效的疾病，其內(nèi)容整體結(jié)合于此以供參考?？梢越Y(jié)合在合成膜囊泡中的蛋白質(zhì)物質(zhì)的實(shí)例包括，但不限于，DNA、RNA、各種類型的蛋白質(zhì)、通過在人體內(nèi)有效的重組DNA技術(shù)生產(chǎn)的蛋白激素、造血生長因子、單核因子、淋巴因子、腫瘤壞死因子、抑制素、腫瘤生長因子α和β、穆勒抑制物(Mullerianinhibitory substance)、神經(jīng)生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子、血小板衍生生長因子、垂體和垂體激素(包括LH和其他釋放激素)。抗心律失常藥的實(shí)例包括，但不限于，奎尼丁、普魯卡因胺、達(dá)舒平、阿馬林、利多卡因、妥卡尼、美西律、氟卡尼、普羅帕酮、莫雷西嗪、普萘洛爾、艾司洛爾、噻嗎咯爾、美托洛爾、阿替洛爾、胺碘達(dá)隆、索他洛爾、伊布利特、多非利特、維拉帕米、地爾硫卓，以及地高辛?？箍却瓌┑膶?shí)例包括，但不限于，舒喘寧、左旋沙丁胺醇、特布他林、比托特羅、腎上腺素、異丙托溴銨、沙美特羅、福莫特羅、班布特羅，以及舒喘靈?？股氐膶?shí)例包括，但不限于，阿米卡星、慶大霉素、卡那霉素、新霉素、乙基西梭 霉素、鏈霉素、托普霉素、巴龍霉素、格爾德霉素、除莠霉素、勞拉卡比、厄他培南、多尼培南、亞胺培南、美羅培南、頭孢羥胺芐、頭孢唑林、頭孢噻吩、頭孢氨芐、頭孢氯、頭孢孟多、頭孢西丁、頭孢丙烯、頭孢呋新、頭孢克肟、頭孢地尼、頭孢妥侖、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢泊肟、頭孢噻甲羧肟、頭孢布烯、頭孢唑肟、頭孢三氧酮、頭孢吡肟、頭孢比普、替考拉寧、萬古霉素、阿奇霉素、克拉霉素、地紅霉素、紅霉素、羅紅霉素、醋竹桃霉素、泰利霉素、奇放線菌素、噻肟單酰胺菌素、阿莫西林、氨比西林、阿洛西林、羧芐青霉素、氯灑西林、雙氯青霉素、氟氯西林、美洛西林、甲氧西林、萘青霉素、新青霉素二、青霉素、哌拉西林、替卡西林、桿菌肽、黏菌素、多粘菌素b、環(huán)丙沙星、依諾沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、曲伐沙星、司帕沙星、格帕沙星、磺胺米隆、百浪多息、磺胺醋酰、磺胺甲二唑、磺胺二甲異惡唑、柳氮磺胺吡唆、磺胺異惡唑、三甲氧芐二氨嘧唆、甲氧芐氨嘧啶-磺胺甲基異惡唑、地美環(huán)素、強(qiáng)力霉素、二甲胺四環(huán)素、土霉素、四環(huán)素、胂凡納明、氯霉素、氯林肯霉素、林肯霉素、乙胺丁醇、磷霉素、梭鏈孢酸、呋喃唑酮、異煙肼、利奈唑胺、滅滴靈、莫匹羅星、呋喃妥英、平板霉素、吡嗪酰胺、奎奴普丁、利福平、甲砜氯霉素，以及替硝唑?？固悄蛩幍膶?shí)例包括，但不限于，甲苯磺丁脲、乙酰苯磺酰環(huán)己脲、甲磺氮草脲、氯磺丙脲、格列甲嗪、格列本脲、格列美脲、格列齊特、瑞格列奈、那格列奈、甲福明二甲雙胍、羅格列酮、吡格列酮、特洛格列氮酮、米格列醇、阿卡波斯、艾塞那肽、利拉魯肽、taspoglatide、維格列汀、西他列汀、GLP-1，以及GLP-1的類似物。抗真菌劑的實(shí)例包括，但不限于，游霉素、裂霉素、菲律賓菌素、制霉菌素、結(jié)節(jié)性鏈霉素B、坎底辛、咪康唑、甲酮康唑、克霉唑、益康唑、聯(lián)苯芐唑、布康唑、芬替康唑、異康唑、奧昔康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑、氟康唑、伊曲康唑、艾沙康唑、雷夫康唑、泊沙康唑、伏立康唑、特康唑、阿巴芬凈、特比萘芬、阿莫羅芬、萘替芬、布替萘芬、阿尼芬凈、卡泊芬凈、米卡芬凈、環(huán)匹羅司、托萘酯、十一碳烯酸、5-氟胞嘧啶，以及灰黃霉素?？菇M胺的實(shí)例包括，但不限于，醋異丙嗪、阿利馬嗪、阿司咪唑、阿扎他定、氮卓斯汀、苯那君、貝他斯汀、bisulepine、溴苯那敏、氯環(huán)嗪、氯吡拉敏、氯森、氯苯那敏、桂利嗪、克立馬丁、克立咪唑、氯苯西泮、氯苯托品、氯桂嗪、賽克利嗪、賽庚啶、達(dá)西馬噙、右溴苯那敏、右氯苯那敏、苯海拉明、抗敏安、drixoral、依巴斯汀、恩布拉敏、依美斯汀、依匹斯汀、乙異丁嗪、非索非那定、高氯環(huán)、羥嗪、異丙海汀、異丙美沙嗪、酮替芬、左卡巴斯汀、美海屈林、美吡拉敏、美沙呋林、噻吡二胺、甲地拉嗪、莫沙斯丁、對(duì)甲基苯海拉明、吡嘧司特、非尼拉敏、苯托沙敏、resporal、rondec、阿伐斯汀、司他斯汀、sominex、他拉斯丁、特非那定、西尼二胺、噻丙胺，以及曲普立啶?？垢哐獕核幍膶?shí)例包括,但不限于,布美他尼、利尿酸、速尿靈、torsemidet、依匹噻嗪、二氫氯噻、氯噻嗪、芐氟噻嗪、吲達(dá)帕胺、氯噻酮、美托拉宗、阿米洛利、氨苯蝶啶、安體舒通、阿替洛爾、美托洛爾、納多洛爾、氧烯洛爾、心得樂、普萘洛爾、噻嗎咯爾、多沙唑嗪、芬妥胺、吲哚拉明、苯氧芐胺、哌唑唪、特拉唑嗪、妥拉蘇林、布新洛爾、卡維地洛、拉貝洛爾、氯壓定、甲基多巴、胍法新、氨氯地平、非洛地平、伊拉地平、樂卡地平、尼卡地平、硝苯啶、尼莫地平、尼群地平、地爾硫卓、維拉帕米、卡普多普瑞爾、依那普利、福辛普利、賴諾普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群多普利、貝那普利、坎地沙坦、依普沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、奧美沙坦、替米沙坦、纈沙坦、依普利酮、安體舒通、硝普鈉、氯壓定、胍那芐、甲基多巴、莫索尼定、狐乙唳，以及利血平。抗寄生蟲藥的實(shí)例包括，但不限于，甲苯咪唑、噻吩嘧啶、噻苯咪唑、二乙基卡巴嗪 (diethycarbazine)、氯硝柳胺、卩比喹酮、利福平、結(jié)節(jié)性鏈霉素B,以及米拉索普。
抗腫瘤藥的實(shí)例包括，但不限于，阿柔比星、六甲蜜胺、氨蝶呤、氨柔比星、阿扎胞苷、硫唑嘌呤、貝洛替康、白消安、喜樹堿、卡培他濱、卡鉬、卡莫氟、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、順鉬、克拉屈濱、氯法拉濱、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、柔紅霉素、地西他濱、阿霉素、表阿霉素、依托泊苷、氟尿苷、氟達(dá)拉濱、氟尿嘧啶、氟尿嘧啶、吉西他濱、伊達(dá)比星、異環(huán)磷酰胺、伊立替康、雙氯乙基甲胺、美法侖、巰基嘌呤、氨甲蝶呤、米托蒽醌、奈達(dá)鉬、奧沙利鉬、培美曲塞、噴司他丁、卩比柔比星、pixantrone、甲基節(jié)肼、乙胺卩密唳雷替曲塞、魯卩比替康、賽特鉬、鏈脲佐菌素、硫鳥嘌呤、triplatin四硝酸酯、替尼泊苷、托泊替康、替加氟、甲氧芐啶、尿嘧啶氮芥、戊柔比星、長春堿、長春新堿、長春地辛、長春氟寧、長春瑞濱，以及佐柔比星。抗病毒藥的實(shí)例包括，但不限于，阿巴卡韋、阿昔洛韋、阿昔洛韋、阿德福韋、金剛烷胺、安潑那韋、阿比朵爾、阿扎那韋、atripla、波西普韋、西多福韋、雙汰芝、地瑞納韋、地拉韋啶、丹諾辛、依度尿苷、依非韋倫、恩曲他濱、恩夫韋地、恩替卡韋、泛昔洛韋、福米韋生、福沙那韋、膦甲酸、膦乙酸鹽、更昔洛韋、伊巴他濱、異丙肌苷、皰疹凈、咪喹莫特、茚地那韋、肌苷、拉米夫定、洛匹那韋、洛韋胺、馬拉維若、嗎啉胍、奈非那韋、奈韋拉平、索拉非尼、奧司他韋、噴昔洛韋、帕拉米韋、普來可那立、拉替拉韋、利巴韋林、金剛乙胺、利托那韋、沙奎那韋、司他夫定、替諾福韋、替諾福韋、替拉那韋、三氟尿苷、trizivir,曲金剛胺、伐昔洛韋、纈更昔洛韋、vicriviroc、阿糖腺苷、viramidine、扎西他濱、扎那米韋，以及齊多夫定。耳科用藥的實(shí)例包括，但不限于，倍他米松、氯霉素、洗必泰、氯碘羥喹、地塞米松、慶大霉素、氫化可的松、利多卡因、咪康唑、新霉素、呋喃西林、多粘菌素、強(qiáng)的松、利福霉素，以及四環(huán)素。強(qiáng)心苷的實(shí)例包括，但不限于，洋地黃毒苷、地高辛，以及去乙酰毛花甙丙。激素的實(shí)例包括，但不限于，脂聯(lián)素、促腎上腺皮質(zhì)激素、醛固酮、雄烯二酮、血管緊張素原、血管緊張素、抗利尿激素、抗苗勒管激素、心房鈉尿肽、腦利鈉肽、25-羥基維生素D3、降鈣素、1，25-二羥基維生素D3、膽囊泡收縮素、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素、皮質(zhì)醇、脫氫表雄酮、雙氫睪酮、多巴胺、內(nèi)皮素、腦啡肽、腎上腺素、促紅細(xì)胞生成素、雌二醇、雌三醇、雌酮、卵泡刺激素、胃泌素、生長素、胰高血糖素、促性腺激素釋放激素、生長激素、生長激素釋放激素、組胺、人絨毛膜促性腺激素、人胎盤催乳激素、抑制素、胰島素、胰島素樣生長因子、瘦素、白三烯、脂解激素、促黃體激素、促黑激素、褪黑激素、神經(jīng)肽、去甲腎上腺素、食欲素、催產(chǎn)素、胰多肽、甲狀旁腺激素、孕酮、催乳素、催乳素釋放激素、前列環(huán)素、前列腺素、松弛肽、腎素、分泌素、血清素、生長抑素、睪酮、血小板生成素、血栓素、促甲狀腺激素、促甲狀腺激素釋放激素、甲狀腺素，以及三碘甲狀腺原氨酸。免疫調(diào)節(jié)藥的實(shí)例包括，但不限于，abatacept、阿貝莫司、阿達(dá)木單抗、阿非莫單抗、阿柏西普、阿夫土珠、阿法賽特、阿那白滯素、阿塞珠單抗、atlizumab、阿托木單抗、硫唑嘌呤、巴利昔單抗、belatacept、貝利木單抗、柏替木單抗、西利珠單抗、克立昔單抗、阿達(dá)木單抗、環(huán)孢素、賽尼哌、弗洛里瑪斯、阿托度單抗、dorlixizumab、efalizumab、厄利珠單抗、伊斯利莫、依那西普、依維莫司、法拉莫單抗、芳妥珠單抗、加利昔單抗、gantenerumab、加維莫單抗、戈利木單抗、魯昔單抗、胍立莫司、英利昔單抗、伊諾莫單抗、易普利姆瑪、凱利昔單抗、IebriIizumab、來氟米特、來那度胺、樂德木單抗、魯昔單抗、馬司莫單抗、美泊利單抗、美替木單抗、氨甲蝶呤、莫羅木單抗、莫羅單抗-cd3、霉酚酸、那他珠單抗、奈瑞莫單抗、 ocrelizumab、奧度莫單抗、奧馬珠單抗、otelixizumab、帕考珠單抗、pexelizumab、批美莫司、瑞利珠單抗、列洛西普、羅維珠單抗、盧利珠單抗、西利珠單抗、西羅莫司、他克莫司、他利珠單抗、阿替莫單抗、坦西莫司、替奈昔單抗、teplizumab、特立氟胺、沙利度胺、托珠單抗、托利珠單抗、tremelimumab、ustekinumab、伐利昔單抗、維帕莫單抗、維西珠單抗、扎木單抗、齊拉木單抗、阿佐莫單抗、zotarolimus,以及蛋白水解酶。單克隆抗體的實(shí)例包括，但不限于，abagovomab、abatacept、阿昔單抗、阿達(dá)木單抗、阿德木單抗、阿柏西普、阿夫土珠、培阿珠單抗、阿侖珠單抗、阿妥莫單抗、阿非莫單抗、麻安莫單抗、anrukinzumab、阿泊珠單抗、阿西莫單抗、阿塞珠單抗、atlizumab、阿托木單抗、bapineuzumab、巴利昔單抗、bavituximab、貝妥莫單抗、belatacept、貝利木單抗、柏替木單抗、besilesomab、貝伐珠單抗、比西單抗溴烯比妥、比伐珠單抗mertansine、blinatumomab、briakinumab、canakinumab、cantuzumabmertansine、卡羅單抗噴地月太、抗上皮細(xì)胞黏附分子單抗、西利珠單抗、賽妥珠單抗、西妥昔單抗、citatuzumab bogatox、西妥木單抗、克立昔單抗、戈利木單抗、ustekinumab、西他土珠、dacetuzumab、達(dá)克珠單抗、達(dá)克珠單抗、狄諾塞麥、地莫單抗、阿托度單抗、dorlixizumab、依美昔單抗、依庫珠單抗、埃巴單抗、依決洛單抗、依法珠單抗、依芬古單抗、伊斯利莫、培戈賴莫單抗、西艾匹莫單抗、依帕珠單抗、厄利珠單抗、ertumaxomab、依那西普、伊瑞西珠、艾韋單抗、fanolesomab、法拉莫單抗、泛維珠單抗、fezakinumab、figitumumab、芳妥珠單抗、夫瑞韋如、加利昔單抗、gantenerumab、加維莫單抗、吉妥珠單抗、吉妥珠單抗、魯昔單抗、ibalizumab、替伊莫單抗、伊戈伏單抗、英西單抗、英利昔單抗、intetumumab、伊諾莫單抗、inotuzumabozogamicin、ibalizumab、易普利姆瑪、iratumumab、凱利昔單抗、拉貝珠單抗、來馬索單抗、lebrilizumab、樂德木單抗、來沙木單抗、利韋單抗、林妥珠單抗、lucatumumab、魯昔單抗、mapatumumab、馬司莫單抗、馬妥珠單抗、美泊珠單抗、美泊珠單抗、milatuzumab、明瑞莫單抗、米妥莫單抗、莫羅木單抗、motavizumab、莫羅莫那、司他莫魯、他那可單抗、他那莫單抗、那他珠單抗、奈巴庫單抗、necitumumab、奈瑞莫單抗、nimotuzumab、巰諾莫單抗、ocrelizumab、奧度莫單抗、ofatumumab、奧度莫單抗、oportuzumab monatox、奧戈伏單抗、otelixizumab、pagibaximab、帕利珠單抗、帕木單抗、panobacumab、帕考珠單抗、pemtumomab、培妥珠單抗、培克珠單抗、平妥單抗、普立昔單抗、普林木單抗、瑞非韋魯、ramucirumab、雷珠單抗、瑞西巴庫、瑞加韋單抗、瑞利珠單抗、列洛西普、riIotumumab>利妥昔單抗、robatumumab、羅維珠單抗、rozrolimupab、盧利珠單抗、沙妥莫單抗、司韋單抗、西羅珠單抗、siltuximab、西利珠單抗、solanezumab、磷酸鞘氨醇抗體、索土珠單抗、司他莫魯、硫索單抗、tacatuzumab tetraxetan、tadoc izumab、他利珠單抗、tanezumab、taplitumomab paptox、tefibazumab、阿替莫單抗、tenatumomab、替奈昔單抗、teplizumab、ticilimumab、tigatuzumab、托珠單抗、托利珠單抗、托西莫單抗、曲司珠單抗、tremelimumab、tucotuzumab celmoleukin、妥韋單抗、烏珠單抗、ustekinumab、伐利昔單抗、vedoI izumab > veltuzumab、維帕莫單抗、維西珠單抗、volociximab、伏妥莫單抗、zalutumumab、扎木單抗、齊拉木單抗，以及阿佐莫單抗。神經(jīng)遞質(zhì)的實(shí)例包括，但不限于，乙酰膽堿、腺苷、腺苷-5’-三磷酸、天門冬氨酸、去甲腎上腺素、多巴胺、甘氨酸、5-羥色胺、褪黑激素、組胺、谷氨酸、伽馬氨基丁酸，以及鳥苷_5’ - 二憐酸。
鎮(zhèn)靜劑的實(shí)例包括，但不限于，阿普唑侖、異戊巴比妥、卡立普多、利眠寧、氯美噻唑、氯硝西泮、安定、苯海拉明、舒樂、佐匹克隆、乙氯維諾、氟硝西泮、Y-羥基丁酸酯、格魯米特、氯氨酮、勞拉西泮、安眠酮、甲乙哌酮、咪達(dá)唑侖、硝西泮、奧沙西泮、苯巴比妥、phenobarbitoltriazolam、雷美爾通、司可巴比妥、替馬西泮、沙利度胺、扎來普隆、唑卩比坦,以及佐匹克隆。疫苗的實(shí)例包括，但不限于，麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、風(fēng)疹疫苗、水痘疫苗、滅活脊髓灰質(zhì)炎疫苗、滅活流感疫苗、甲型HlNl流感疫苗、白喉類毒素疫苗、破傷風(fēng)類毒素疫苗、B型流感嗜血桿菌疫苗、乙肝疫苗、甲肝疫苗，以及肺炎球菌結(jié)合疫苗。血管加壓藥的實(shí)例包括，但不限于，腎上腺素、苯腎上腺素、多巴酚丁胺、異丙腎上腺素、去甲腎上腺素、醋異丙嗪、阿利馬嗪、阿司咪唑、阿扎他定、氮卓斯汀、苯海拉明、貝他斯汀、bisulepine、溴苯那敏、氯環(huán)嗪、氯批拉敏、氯森、氯苯那敏、桂利嗪、氯馬斯汀、克立咪唑、氯苯西泮、氯苯托品、氯桂嗪、賽克利嗪、賽庚唳、達(dá)西馬噙、右溴苯那敏、右氯苯那敏、苯海拉明、抗敏安、drixoral (硫酸偽麻黃堿和馬來酸溴苯那敏片劑)、依巴斯汀、恩布拉敏、依美斯汀、依匹斯汀、乙異丁嗪、非索非那定、高氯環(huán)、安泰樂、異丙海汀、異異丙嗪、酮替芬、左卡巴斯汀、美海屈林、吡拉明、美沙呋林、美沙明、假麻黃堿、莫沙斯丁、對(duì)甲基苯海拉明、吡11密司特、非尼拉敏、苯托沙敏、resporal、rondec、阿伐斯汀、司他斯汀、sominex (鹽酸苯海拉明片劑)、他拉斯丁、特非那定、西尼二胺、噻丙胺，以及曲普立啶。麻醉劑的實(shí)例包括，但不限于，異丙酚、依托咪酯、美索比妥和硫噴妥鈉、咪唑安定、地西泮、氯胺酮、苯佐卡因、氯普魯卡因、可卡因、環(huán)美卡因、二甲卡因、丙氧卡因、普魯卡因、丙美卡因、丁卡因、阿替卡因、布比卡因、卡鐵卡因、地布卡因、依替卡因、左旋布比卡因、利多卡因、甲哌卡因、哌羅卡因、丙胺卡因、羅哌卡因、三甲卡因、蛤蛘毒素，以及河豚毒素。酰胺麻醉劑的實(shí)例包括，但不限于，阿替卡因、布比卡因、卡鐵卡因、地布卡因、依替卡因、左旋布比卡因、利多卡因、甲哌卡因、哌羅卡因、丙胺卡因、羅哌卡因，以及三甲卡因。皮質(zhì)激素類藥物的實(shí)例包括，但不限于，氫化可的松、醋酸氫化可的松、醋酸可的松、可的松、強(qiáng)的松、甲基強(qiáng)的松龍、潑尼松、曲安奈德、曲安奈德酒精、莫米松、安西縮松、布地奈德、地奈德、膚輕松、膚輕松、哈西奈德、倍他米松、倍他米松磷酸鈉、地塞米松、地塞米松磷酸鈉、氟可龍、17 丁酸氫化可的松，氫化可的松17-戊酸酯、acIometasone雙丙酸酯、戊酸倍他米松、二丙酸倍他米松、潑尼卡酯、氯倍他松-17- 丁酸、丙酸氯倍他索-17-丙酸酯、己酸氟可龍、特戊酸氟可龍，以及醋酸氟潑尼定。三環(huán)抗抑郁藥的實(shí)例包括，但不限于，阿米替林、丙胺、氯米帕明、度硫平、多塞平、米帕明、洛非帕明、三甲丙咪嗪、西帕明、甲替林，以及普羅替林。四環(huán)抗抑郁藥的實(shí)例包括，但不限于，阿莫沙平、馬普替林、米安色林、米氮平、以及司普替林。選擇性血清素再攝取抑制劑的實(shí)例包括，但不限于，西酞普蘭、達(dá)泊西汀、依他普侖、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、維拉佐酮，以及苯吡烯胺。
抗精神病藥的實(shí)例包括，但不限于，氟哌啶醇、氟哌利多、氯丙嗪、氟非那嗪、奮乃靜、丙氯拉嗪、甲硫噠嗪、三氟啦嗪、美索達(dá)嗪、哌氰嗪、異丙嗪、三氟丙嗪、肉堿、異丙嗪、匹莫齊特、泰爾登、氟哌噻噸、替沃噻噸、珠氯噻醇、氯氮平、奧氮平、利培酮、喹硫平、齊拉西酮、阿米舒必利、阿塞那平、帕潘立酮、阿立哌唑，以及聯(lián)苯蘆諾?？乖x藥的實(shí)例包括，但不限于，依氟鳥氨酸、呋喃唑酮、胺酸、甲硝唑、奧硝唑、硫酸巴龍霉素、噴他脒、乙胺嘧啶，以及替硝唑。催眠藥的實(shí)例包括，但不限于，內(nèi)啡肽，腦啡肽、強(qiáng)啡肽、內(nèi)嗎啡肽、可待因、嗎啡、
蒂巴因、東罌粟堿、二乙醢嗎啡、雙氫可待因、氫可酮、氫嗎啡酮、尼可嗎啡、羥考酮、羥嗎啡酮、芬太尼、阿法甲基芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、卡吩坦尼、羥甲芬太尼、哌替啶、凱托米酮、烯丙苯哌啶、安那度爾、丙氧芬、右旋丙氧吩、右旋嗎酰胺、貝齊米特、哌腈米特、美沙酮、地匹哌酮、左醋美沙朵、洛哌丁胺、地芬諾酯、地佐辛、噴他佐辛、苯唑星、丁丙諾啡、二氫埃托啡、埃托啡、布托啡諾、納布啡、輕甲左嗎喃、左甲嗎喃、來苯胺、消痛定、替利定、曲馬多、他噴他多、納美芬、納洛酮，以及納曲酮?？癸L(fēng)濕藥的實(shí)例包括，但不限于，阿柔比星、六甲蜜胺、氨蝶呤、氨柔比星、阿扎胞苷、硫唑嘌呤、貝洛替康、白消安、喜樹堿、卡培他濱、卡鉬、卡莫氟、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、順鉬、克拉屈濱、氯法拉濱、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、柔紅霉素、地西他濱、阿霉素、表阿霉素、依托泊苷、氟尿苷、氟達(dá)拉濱、氟尿嘧啶、氟尿嘧啶、吉西他濱、伊達(dá)比星、異環(huán)磷酰胺、伊立替康、雙氯乙基甲胺、美法侖、巰基嘌呤、氨甲蝶呤、米托蒽醌、奈達(dá)鉬、奧沙利鉬、培美曲塞、噴司他丁、卩比柔比星、pixantrone、甲基節(jié)肼、乙胺卩密唳雷替曲塞、魯卩比替康、賽特鉬、鏈脲佐菌素、硫鳥嘌呤、triplatin四硝酸酯、替尼泊苷、托泊替康、替加氟、甲氧芐啶、尿嘧啶氮芥、戊柔比星、長春堿、長春新堿、長春地辛、長春氟寧、長春瑞濱，以及佐柔比星。N-水楊酰苯胺的實(shí)例包括，但不限于，氯硝柳胺、氯羥柳胺，以及雷復(fù)尼特。殺蟲藥的實(shí)例包括，但不限于，阿維菌素、阿苯達(dá)唑、乙胺嗪、甲苯咪唑、氯硝柳胺、伊維菌素、蘇拉明、噻苯咪唑、噻吩嘧啶、左旋咪唑、吡喹酮、三氯苯、氟苯咪唑、芬苯達(dá)唑、emodepside,以及硝碘酹腈。長春花堿的實(shí)例包括，但不限于，長春堿、長春新堿、去乙酰長春酰胺，以及長春瑞濱。消炎藥的實(shí)例包括，但不限于，保泰松、莫非保松、羥基保泰松、氯非宗、酮保泰松、吲哚美辛、舒林酸、托美汀、佐美酸、雙氯芬酸、阿氯芬酸、布馬地宗、依托度酸、氯那唑酸、芬替酸、阿西美辛、聯(lián)苯吡胺、奧沙美辛、丙谷美辛、酮咯酸、醋氯芬酸、丁苯羥酸、吡羅昔康、替諾昔康、曲惡昔康、氯諾昔康、美洛昔康、布洛芬、萘普生、苯酮苯丙酸非諾洛芬、芬布芬、苯惡洛芬、舒洛芬、吡咯洛、氟比洛芬、吲哚洛芬、噻洛芬酸、惡丙嗪、異丁普生、右旋布洛芬、氟諾洛芬、阿明洛芬、右旋酮洛芬、甲芬那酸、托芬那酸、氟滅酸、甲氯滅酸、塞來考昔、羅非昔布、伐地考昔、帕瑞昔布、艾托考昔、羅美昔布、萘丁美酮、尼氟滅酸、阿扎丙酮、氨基葡萄糖、芐達(dá)明、葡糖胺聚糖聚硫、普羅喹宗、奧古蛋白、尼美舒利、非普拉宗、雙醋瑞、莫尼氟酯、替尼達(dá)帕、奧沙西羅，以及硫酸軟骨素?？捎每拱﹦┲委煹陌┌Y的實(shí)例包括，但不限于，頭部和頸部癌癥、乳腺癌、大腸癌、胃癌、肝癌、膀胱癌、宮頸癌，子宮內(nèi)膜癌、肺癌(非小細(xì)胞)、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌；絨毛膜癌(肺癌);毛細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病(乳腺癌及膀胱)、急性髓系白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(骨肉瘤、成人軟組織肉瘤)、腦膜白血病，多
發(fā)性骨髓瘤、慢性粒細(xì)胞白血病、白血病，以及T細(xì)胞淋巴瘤。可用消炎劑治療的炎癥和自身免疫疾病的實(shí)例包括，但不限于，B細(xì)胞紊亂、T細(xì)胞紊亂、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、干燥綜合征、免疫性血小板減少性紫癜(TTP)、多發(fā)性硬化癥(MS)、重癥肌無力(MG)、格雷夫斯病、牛皮癬病、橋本病、免疫性血小板減少性紫癜、硬皮病，以及腸道炎癥性疾病(例如，克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎)。在一些實(shí)施方式中，所述治療劑可以單獨(dú)地或結(jié)合地使用，其限制條件是藥物組合物中生理活性物質(zhì)的量足以能夠診斷、預(yù)防或治療活的生物體內(nèi)不希望的病癥。在一些實(shí)施方式中，可以通過任何希望的途徑將藥物組合物施用于活的生物體內(nèi)，例如，肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、硬腦膜外、腹膜內(nèi)、皮下、淋巴內(nèi)、口部、粘膜下層、經(jīng)皮、直腸、陰道、鼻內(nèi)、眼內(nèi)，以及通過在不同類型的上皮細(xì)胞下植入，包括支氣管上皮細(xì)胞、胃腸道上皮細(xì)胞、泌尿生殖道上皮細(xì)胞，以及身體的各種粘膜。通常，劑量將隨著患者的年齡、身體狀況、性別以及不希望的病癥的程度而變化，并且可以由本領(lǐng)域的技術(shù)人員確定。在一些實(shí)施方式中，適合人使用的劑量范圍包括每平方米表面積從O.1至6000mg的范圍的治療劑。替代的劑量范圍可以基于重量,而不是基于表面積。在一個(gè)實(shí)施方式中，布比卡因的人用劑量可以是50至IOOOmg,100至600mg，100至350mg。例如，布比卡因的人用劑量可以是大約300mg。制備方法一些實(shí)施方式涉及用于制備一種或多種大直徑合成膜囊泡組合物的方法，包括以下步驟通過將第一水相與有機(jī)相混合來形成第一成分，所述有機(jī)相包括有機(jī)溶劑，至少一種兩性脂和至少一種中性脂；將所述第一成分封裝在第二水相中，從而使用如在此公開和說明的霧化噴嘴來提供第二成分，所述第二成分包括水相；從第二成分中去除有機(jī)溶劑，從而形成大直徑合成膜囊泡顆粒的組合物，其中可以通過使第二成分與氣體接觸，可選地加熱以及可選地通過顆粒濃度過濾該組合物來實(shí)現(xiàn)所述去除?？梢詫⑦@類步驟與其他步驟結(jié)合。在一些實(shí)施方式中，脂相可以包括膽固醇。在一些實(shí)施方式中，有機(jī)溶劑可以是揮發(fā)性的、與水不混溶或少量混溶的溶劑。在一些實(shí)施方式中，第一成分可以是第一乳狀液。在一些實(shí)施方式中，第二成分可以是第二乳狀液。在一些實(shí)施方式中，第二成分可以是液滴。在一些實(shí)施方式中，所述一種或多種大直徑合成膜囊泡可以是多囊泡脂質(zhì)體。一些實(shí)施方式涉及用于制備一種或多種大直徑合成膜囊泡組合物的方法，包括以下步驟通過將第一水相與有機(jī)相混合來形成第一成分，所述有機(jī)相包括有機(jī)溶劑，至少一種兩性脂以及至少一種中性脂；將所述第一成分封裝在第二水相中，從而提供第二成分，所述第二成分包括水相；從第二成分中去除有機(jī)溶劑，從而形成大直徑合成膜囊泡顆粒的組合物，其中可以通過使用如在此公開和說明的溶劑去除室，以及可選地通過顆粒濃度過濾所述組合物，來實(shí)現(xiàn)所述去除?？梢詫⑦@類步驟與其他步驟結(jié)合。在一些實(shí)施方式中，脂相可以包括膽固醇。在一些實(shí)施方式中，有機(jī)溶劑可以是揮發(fā)性的、與水不混溶或少量混溶的溶劑。在一些實(shí)施方式中，第一成分可以是第一乳狀液。在一些實(shí)施方式中，第二成分可以是第二乳狀液。在一些實(shí)施方式中，第二成分可以是液滴。在一些實(shí)施方式中，所述一種或多種大直徑合成膜囊泡可以是多囊泡脂質(zhì)體。一些實(shí)施方式涉及用于制備一種或多種大直徑合成膜囊泡組合物的方法，包括以下步驟通過將第一水相與有機(jī)相混合來形成第一成分，所述有機(jī)相包括有機(jī)溶劑，至少一·種兩性脂以及至少一種中性脂；將所述第一成分封裝在第二水相中，從而使用如在此公開和說明的霧化噴嘴來提供第二成分，所述第二成分包括水相；從第二成分去除有機(jī)溶劑，從而形成大直徑合成膜囊泡顆粒的組合物，其中可以通過使用如在此公開和說明的溶劑去除室，以及可選地通過顆粒濃度過濾所述組合物，來實(shí)現(xiàn)所述去除。可以將這類步驟與其他步驟結(jié)合。在一些實(shí)施方式中，脂相可以包括膽固醇。在一些實(shí)施方式中，有機(jī)溶劑可以是揮發(fā)性的、與水不混溶或少量混溶的溶劑。在一些實(shí)施方式中，第一成分可以是第一乳狀液。在一些實(shí)施方式中，第二成分可以是第二乳狀液。在一些實(shí)施方式中，第二成分可以是液滴。在一些實(shí)施方式中，所述一種或多種大直徑合成膜囊泡可以是多囊泡脂質(zhì)體。一些實(shí)施方式涉及用于制備多囊泡脂質(zhì)體組合物的方法，包括以下步驟通過將第一水相與有機(jī)相混合來形成第一成分，所述有機(jī)相包括揮發(fā)性的、與水不混溶或少量混溶的溶劑，至少一種兩性脂以及至少一種中性脂；將所述第一成分封裝在第二水相中，從而提供第二成分，所述第二成分包括水相；從第二成分中去除揮發(fā)性的、與水不混溶或少量混溶的溶劑，從而形成MVL顆粒的組合物，其中可以通過使第二成分與氣體接觸，以及可選地通過顆粒濃度過濾多囊泡脂質(zhì)體組合物，來實(shí)現(xiàn)所述去除。可以將這類步驟與其他步驟結(jié)合。在一些實(shí)施方式中，脂相可以包括膽固醇。第一成分在包括第一成分的實(shí)施方式中，可以通過混合兩相(例如，有機(jī)相和第一水相)來形成第一成分。在一些實(shí)施方式中，可以將治療劑添加到有機(jī)相中。在一些實(shí)施方式中，可以將治療劑添加到第一水相中。在一些實(shí)施方式中，可以將治療劑添加到有機(jī)相和第一水相兩者中。在一些實(shí)施方式中，有機(jī)相可以包括至少一種兩性脂、至少一種中性脂以及有機(jī)溶劑。在一些實(shí)施方式中，治療劑可以是藥學(xué)上可接受的鹽的形式。在一些實(shí)施方式中，可以使用超聲來實(shí)現(xiàn)兩相的混合。在一些實(shí)施方式中，可以使用高壓乳化來實(shí)現(xiàn)兩相的混合。這種乳化使用如在此公開和說明的霧化噴嘴。在一些實(shí)施方式中，可以使用機(jī)械方法來實(shí)現(xiàn)兩相的混合，包括使用高剪切型裝置、轉(zhuǎn)子/定子和均質(zhì)器、剪切型混合器、靜態(tài)混合物、葉輪、多孔管、可選地與熱交換器結(jié)合的所公開的機(jī)械方法中任何一種，或已知用于生產(chǎn)油包水型乳狀液的其他方法。在一些實(shí)施方式中，可以使用超聲波和高壓乳化的組合來實(shí)現(xiàn)兩相的混合。在一些實(shí)施方式中，可以使用由選自由下面各項(xiàng)組成的組的裝置進(jìn)行的機(jī)械方法的組合來實(shí)現(xiàn)兩相的混合高剪切型裝置、轉(zhuǎn)子/定子混合器和均質(zhì)器、剪切型混合器、靜態(tài)混合物、葉輪、多孔管、高能振動(dòng)、噴入高速液流中，例如進(jìn)入抽吸器中，等等。在一些實(shí)施方式中，第一成分可以包括具有范圍從約O. Ιμπι至約100 μ m的平均直徑的顆粒。例如，顆粒可以具有至少約O.1 μ m、I μ m、5 μ m、10 μ m、15 μ m、20 μ m、50 μ m、或100 μ m的平均直徑，或在由前面值中的任意兩個(gè)限定的范圍內(nèi)的直徑。在一些實(shí)施方式中，顆?？梢跃哂蟹秶鷱募sO. 2 μ m至約100 μ m,從約O. 2 μ m至約50 μ m,從約O. 5 μ m至約30 μ m,從約O. 5 μ m至約10 μ m,從約10 μ m至約50 μ m,從約15 μ m至約45 μ m,或從約20 μ m至約40 μ m的平均直徑。在一個(gè)典型實(shí)施方式中，這些顆?？梢跃哂蟹秶鷱募sO. 5 μ m至約3 μ m的平均直徑。在一些實(shí)施方式中，可以在范圍從約_5°C至約99°C，從約(TC至約60 V,從約2 V至約40°C，從約4°C至約20°C，從約5°C至約50°C，從約10°C 至約40°C，或從約15°C至約35°C，或從約10°C至約20°C的溫度下形成第一成分。在一些實(shí)施方式中，所述有機(jī)溶劑可以選自由二乙醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃、七氟醚、地氟醚、異氟醚，以及安氟醚組成的組中。在一些實(shí)施方式中，所述有機(jī)溶劑可以選自由氟烷，氯仿，以及二氯甲烷組成的組中。在一些實(shí)施方式中，所述有機(jī)溶劑可以選自由乙酸乙酯、己烷、己烷類、環(huán)己烷、戊烷、環(huán)戊烷、石油醚，以及甲苯組成的組中。在一些實(shí)施方式中，所述有機(jī)溶劑可以選自由氟利昂、氯氟烴(CFC)，以及氫氯氟烴(HCFC)(具有高于15°C的沸點(diǎn))組成的組中。在一個(gè)典型實(shí)施方式中，所述有機(jī)溶劑可以選自由氯仿和二氯甲烷組成的組中。例如，有機(jī)溶劑可以是二氯甲烷。在一些實(shí)施方式中，所述第一水相可以選自由包括一種或多種組分的水溶液組成的組中，所述一種或多種組分選自由治療劑、右旋糖、賴氨酸、右旋糖/賴氨酸、氯化鈉、鹽酸、磷酸、滲透壓調(diào)節(jié)劑(例如糖、右旋糖、蔗糖、海藻糖、果糖、山梨聚糖、甘油、或甘露醇)、治療劑溶解度增強(qiáng)劑、以及PH改變劑(例如氫氧化鈉、精氨酸、組氨酸、硼酸鈉、酸、堿、(羥甲基)氨基甲烷、或Good緩沖劑)組成的組中。在一些實(shí)施方式中，除了治療劑之外，水相中任何一種成分的濃度可以在從約I P M至約1Μ,從約ImM至約500mM,從約IOmM至約400mM,從約IOOmM至約300mM的范圍內(nèi)。在一個(gè)典型實(shí)施方式中，如果使用的話，第一水相中任何一種治療劑成分可以在從約ImM至約IM的范圍內(nèi)。例如，治療劑成分可以是大約200mM。在一個(gè)典型實(shí)施方式中，第一水相中任何一種成分的濃度可以在從約IOOmM至約300mM的范圍內(nèi)。例如，該濃度可以是200mM。在一些實(shí)施方式中，第一水相可以包括磷酸作用組分。在一些實(shí)施方式中，磷酸的濃度可以在從約I μ M至約1Μ，從約1(^] 至約7501111，從約ImM至約500mM或從約IOmM至約250mM的范圍內(nèi)。在一個(gè)典型實(shí)施方式中，磷酸的濃度可以在從約IOOmM至約300mM的范圍內(nèi)。例如,磷酸的濃度可以是200mM。在一些實(shí)施方式中，有機(jī)相可以包括兩性脂。在一些實(shí)施方式中，所述兩性脂可以選自由大豆卵磷脂、1，2- 二油?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、1，2- 二月桂?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、1，2- 二肉豆蘧?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、I, 2- 二棕櫚?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、1，2- 二硬脂?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、1，2- 二花生酰基-sn-甘油-3-磷酸膽堿、1，2- 二山崳酰基-sn-甘油-3-磷酸膽堿、1，2- 二棕櫚油?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、1，2- 二( 二十烯?；?-sn-甘油-3-磷酸膽堿、I, 2- 二芥?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、I, 2- 二棕櫚酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油、1，2- 二油?；?sn-甘油-3-磷酸甘油，以及它們的混合物組成的組中。在一個(gè)典型實(shí)施方式中，所述兩性脂可以選自由1，2- 二芥酰-sn-甘油-3-磷酸膽堿(DEPC)、1，2- 二棕櫚?；?sn-甘油-3-磷酸甘油(DPPG)以及它們的混合物組成的組中。例如，兩性脂可以是1，2_ 二芥酰-sn-甘油-3-磷酸膽堿(DEPC)和1，2- 二棕櫚?；?sn-甘油-3-磷酸甘油(DPPG)的混合物。在一些實(shí)施方式中，1，2- 二芥酰-sn-甘油-3-磷酸膽堿(DEPC)與1，2- 二棕櫚?；鵢sn_甘油-3-磷酸甘油(DPPG)的比率可以在從約100:1至約10:1，從約50:1至大約1:1，從約25:1至大約2:1，從約15:1至約10:1，從約10:1至約30:1，或從約15:1至約20:1的范圍內(nèi)。例如，1，2- 二芥酰-sn-甘油-3-磷酸膽堿(DEPC)與1，2- 二棕櫚酰基_sn_甘油-3-磷酸甘油(DPPG)的比率可以是約16.8:1。在一些實(shí)施方式中，有機(jī)相可以包括中性脂。在一些實(shí)施方式中，所述中性脂可以選自由三油精、三棕櫚油精、三肉豆蘧油精、三亞油精、三丁精、三辛精、三己精、和三癸精，以及它們的混合物組成的組中。在一個(gè)典型實(shí)施方式中，所述中性脂可以選自由三辛精、三己精、和三癸精，以及它們的混合物組成的組中。例如，中性脂可以是三辛精。在一些實(shí)施方式中，兩性脂與中性脂的比率可以在從約50:1至約1:5，從約25:1至約1:2，從約15:1 至約1:1，從約10:1至約2:1，或從約6:1至約3:1的范圍內(nèi)。例如，兩性脂與中性脂的比率可以是大約4. 4:1。在一些實(shí)施方式中，有機(jī)相可以包括膽固醇。在一些實(shí)施方式中，兩性脂與膽固醇的比率可以在從約50:1至約1:10，從約25:1至約1:5，從約10:1至約1:2，從約5:1至約1:1，或從約3:1至約1. 5:1的范圍內(nèi)。例如，兩性脂與膽固醇的比率可以是大約1. 8:1。在一些實(shí)施方式中，膽固醇與中性脂的比率可以在從約50:1至約1:10，從約25:1至約1:5，從約10:1至約1:2，從約5:1至約1:1，或從約3:1至約2:1的范圍內(nèi)。例如，膽固醇與中性脂的比率可以是大約2. 4:1。在一個(gè)典型實(shí)施方式中，如果使用的話，有機(jī)相中任何一種治療劑成分可以在從約ImM至約IM的范圍內(nèi)。例如，治療劑成分可以是大約200mM。在一些實(shí)施方式中，水相或有機(jī)相可以包括治療劑。在一個(gè)典型實(shí)施方式中，所述治療劑可以選自包括半合成胺基糖苷抗生素，例如阿米卡星；抗糖尿病藥；肽，例如胰島素；抗腫瘤藥，例如紫杉醇；抗新生物藥，包括阿糖胞苷，5-氟脲嘧啶和氟尿苷；生物堿阿片鎮(zhèn)痛藥，包括嗎啡和氫嗎啡；局部麻醉劑，包括布比卡因；合成的消炎腎上腺皮質(zhì)類固醇，包括地塞米松；抗代謝物，包括氨甲蝶呤；糖肽抗生素，包括博來霉素；長春堿和分裂靜止腫瘤溶解劑，包括長春新堿和長春花堿；激素，血漿蛋白質(zhì)，細(xì)胞因子，生長因子，來自多種生物體的DNA和RNA，以及反義寡核苷酸組成的組中。在一些實(shí)施方式中，治療劑可以是酰胺麻醉劑。在一些實(shí)施方式中，所述治療劑可以選自由布比卡因、甲哌卡因、羅哌卡因、利多卡因、吡咯卡因、丙胺卡因、它們的立體異構(gòu)體，以及它們的組合組成的組中。在一個(gè)典型實(shí)施方式中，所述治療劑可以是布比卡因或它的藥學(xué)上可接受的鹽。例如，布比卡因可以是游離堿。在一些實(shí)施方式中，水相可以包括足以在第一水相中維持布比卡因或它的治療上或藥學(xué)上可接受的鹽的量的酸。在一些實(shí)施方式中，可以通過混合兩相來形成第一成分。在一些實(shí)施方式中，第一成分可以是乳狀液。在一些實(shí)施方式中，第一成分可以是液滴的形式。在一些實(shí)施方式中，可以通過混合兩相(例如，有機(jī)相和第一水相)來形成第一成分液滴，其中混合速度可控制第一成分液滴的大小。在一些實(shí)施方式中，第一成分液滴的大小可具有至少O.1 μ mU μ m>5 μ m、10 μ m、15 μ m、20 μ m、50 μ m、或100 μ m的平均直徑，或者在由前述值中任何兩個(gè)限定的范圍內(nèi)的直徑。在一些實(shí)施方式中，平均第一成分液滴大小可優(yōu)選地在O. 5μπ 至2μ 之間。例如，第一成分液滴大小可以是大約I μ m。在一些實(shí)施方式中，第一成分液滴可以是乳狀液液滴。第二成分液滴在一些實(shí)施方式中，然后可以將第一成分與第二水相結(jié)合，從而提供第二成分液滴?？梢酝ㄟ^使用三流體噴嘴使第一成分與第二水相結(jié)合來形成第一成分/第二水相混合物，從而形成第二成分液滴。在一些實(shí)施方式中，施加至噴嘴的第一流體是由第一成分組成的第一液體，施加至噴嘴的第二流體是由第二水相組成的第二液體，并且第三流體可以認(rèn)為是氣體(或氣體/蒸汽混合物)，例如氮?dú)?或氮?dú)?水蒸氣混合物)或洗滌過C02的空氣，或，沒有或基本上沒有C02的空氣。在一些實(shí)施方式中，當(dāng)氣體用于將第一乳狀液/第二水相混合物剪切成液滴時(shí)，第一成分/第二水相混合物與第三流體接觸產(chǎn)生了第二成分 液滴。在一些實(shí)施方式中，第一成分與第二水相的體積體積比率可以在從約1:1000至約1000:1的范圍內(nèi)，在從約1:500至約500:1的范圍內(nèi)，在從約1:50至約50:1的范圍內(nèi)，在從約1:10至約5:1的范圍內(nèi)，或者在從約1:5至約5:1的范圍內(nèi)。在一個(gè)典型實(shí)施方式中，第一成分與第二水相的體積體積比率可以在從約1:3至約3:1的范圍內(nèi)?？商娲?，第一成分與第二水相的體積體積比率可以在從約2:1至約1:2的范圍內(nèi)。例如，第一成分與第二水相的體積體積比率可以是大約1:1。在一些實(shí)施方式中，第一成分可以是乳狀液。在一些實(shí)施方式中，所述第二水相可以選自由以下各項(xiàng)的水溶液組成的組中治療劑，或其藥學(xué)上可接受的鹽、右旋糖、賴氨酸、右旋糖/賴氨酸、氯化鈉、鹽酸、磷酸、滲透壓調(diào)節(jié)劑(例如糖、右旋糖、蔗糖、海藻糖、果糖、山梨聚糖、甘油、或甘露醇)、治療劑溶解度增強(qiáng)劑、PH改變劑(例如氫氧化鈉、精氨酸、組氨酸、硼酸鈉、酸、堿、(羥甲基)氨基甲烷、或Good緩沖劑，以及它們的混合物。在一些實(shí)施方式中，第二水相中任何一種成分的濃度可以在從約I μ M至約1Μ，從約10 μ M至約750mM，從約100 μ M至約500mM，從約ImM至約250mM，從約IOmM至約150mM，從約50mM至約125mM，從約IOOmM至約200Mm，從約IOOmM至約500mM，或者從約200mM至約400mM的范圍內(nèi)。在一個(gè)典型實(shí)施方式中，第二水相中任何一種成分的濃度可以在從約50mM至約270mM的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施方式中，第二水相可以是右旋糖/賴氨酸水溶液。在一些實(shí)施方式中，右旋糖的濃度可以在從約ImM至約500mM，從約IOmM至約300mM，從約25mM至約200mM，或者從約50mM至約150mM的范圍內(nèi)。在一個(gè)典型實(shí)施方式中，右旋糖的濃度可以在從約60mM至約90mM的范圍內(nèi)。例如，右旋糖的濃度可以是大約80mM。在一些實(shí)施方式中，賴氨酸的濃度可以在從約ImM至約750mM，從約IOmM至約500mM，從約50mM至約400mM，或者從約IOOmM至約200mM的范圍內(nèi)。在一個(gè)典型實(shí)施方式中，賴氨酸的濃度可以在從約150mM至約250mM的范圍內(nèi)。例如，賴氨酸的濃度可以是大約200mM。在一些實(shí)施方式中，在與第二水相結(jié)合之前，可以使第一成分與包括一種或多種第二兩性脂的第二有機(jī)相混合從而提供第二成分。在一些實(shí)施方式中，第二成分可以是液滴的形式。例如，第二有機(jī)相可以包括與第一成分中相同或不同的兩性脂?？梢酝ㄟ^使用具有針對(duì)第二有機(jī)相的額外入口的三流體噴嘴使第一成分與第二水相結(jié)合，來形成第二成分液滴?？商娲?，可以使用位于第二有機(jī)相添加點(diǎn)與三流體噴嘴之間的管道中的可選的靜態(tài)混合器將第二有機(jī)相泵送到將第一成分供應(yīng)至三流體噴嘴的管道中。一些活性劑可以與脂(例如，肽或蛋白質(zhì)，已經(jīng)看到這一點(diǎn)，尤其是帶電荷的脂，例如PG，例如DPPG)相互作用。由于這種原因以及其他原因(例如，生物相容性，儲(chǔ)存穩(wěn)定性，振動(dòng)穩(wěn)定性或釋放速度改變)，令人希望的是具有與內(nèi)室壁組合物不同的磷脂組合物的外層(例如，PG僅在外側(cè)上，在那里它使MVL具有電荷穩(wěn)定性，但是在與活性劑第一水相高剪切混合過程中則不存在)。在一些實(shí)施方式中，當(dāng)?shù)谝怀煞衷趪娮靸?nèi)部接觸第二水相，隨后霧化并且在第一乳狀液被制造之后它來自仍然溶解在溶劑中的憐脂時(shí)，將憐脂外層放在顆粒上。可以將溶解在溶劑中具有希望的外部成分的磷脂噴射到第一流體管道中，剛好在三流體噴嘴之前，并且剛好在可選的靜態(tài)或其他混合器之前，使得這些脂存在并且溶解在第一成分的溶劑相中。在溫和剪切條件下這些磷脂將僅接觸包含第一成分液滴的活性劑持續(xù)幾秒鐘，并且因此不與外層脂顯著地相互作用。這些添加的脂的一些可以結(jié)合在形成MVL的腔室之間，這避免了四流體噴嘴。在一些實(shí)施方式中，所述第二有機(jī)相中的一種或多種兩性脂可以選自由大豆卵磷脂、1，2- 二油酰基-sn-甘油-3-磷酸膽堿、1，2- 二月桂?；鵢sn_甘油-3-磷酸膽堿、 1，2- 二肉豆蘧?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、I, 2- 二棕櫚?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、I, 2-二硬脂?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、1，2-二花生?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、1，2-二山崳?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、1，2- 二棕櫚油?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、1，2- 二(二十烯?；?-sn-甘油-3-磷酸膽堿、I, 2- 二芥酰-sn-甘油-3-磷酸膽堿、I, 2- 二棕櫚?；?sn-甘油-3-磷酸甘油、1，2- 二油?；?sn-甘油-3-磷酸甘油，以及它們的混合物組成的組中。在一個(gè)典型實(shí)施方式中，所述兩性脂選自由1，2-二芥?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿(DEPC)、1，2- 二棕櫚?；?sn-甘油-3-磷酸甘油(DPPG)以及它們的混合物組成的組中。溶劑去除在一些實(shí)施方式中，可以通過在溶劑去除室中使液滴與氣體(或具有一定程度的水相蒸汽的氣體)(例如，氮?dú)?，或洗滌過C02的空氣，或基本上沒有C02的空氣)進(jìn)一步接觸，從液滴中幾乎或完全地去除有機(jī)溶劑，例如二氯甲烷。如下所述，在一些實(shí)施方式中，氣體可以具有50%至100%的相對(duì)濕度。例如，濕度可以是100%。在一些實(shí)施方式中，液滴可以保持懸浮在溶劑去除室內(nèi)的氣體中，直至去除幾乎所有有機(jī)溶劑，從而產(chǎn)生大直徑合成膜囊泡顆粒。在一些實(shí)施方式中，如在此討論的，可以在溶劑去除室中進(jìn)行溶劑去除。然后，可以將所述大直徑合成膜囊泡顆粒連同多個(gè)其他大直徑合成膜囊泡顆粒一起收集，從而形成懸浮在連續(xù)水相中的大直徑合成膜囊泡。在一些實(shí)施方式中，懸浮在連續(xù)水相中的大直徑合成膜囊泡可以進(jìn)行進(jìn)一步處理。在一些實(shí)施方式中，大直徑合成膜囊泡可以是多囊泡脂質(zhì)體。顆粒濃縮可選地，可以通過顆粒濃縮系統(tǒng)處理懸浮在連續(xù)水相中的大直徑合成膜囊泡，用來改變/交換連續(xù)水溶液。在本文中，術(shù)語濃縮單元、濃縮設(shè)備、濃縮系統(tǒng)、顆粒濃縮系統(tǒng)、顆粒濃縮裝置、以及顆粒濃縮器是指包括多種單元和方法，所述單元和方法去除顆粒懸浮液的一些顆粒懸浮介質(zhì)，由此濃縮顆粒濃度以及包括使懸浮介質(zhì)與新懸浮介質(zhì)交換(一步地或間歇地進(jìn)行)。這兩種方法是緊密相關(guān)的，因?yàn)榻粨Q懸浮介質(zhì)可以通過濃縮懸浮液以及添加新懸浮介質(zhì)來實(shí)現(xiàn)。這些術(shù)語涉及分開地或同時(shí)地進(jìn)行的濃縮顆粒懸浮液以及交換懸浮介質(zhì)。在一些實(shí)施方式中，大直徑合成膜囊泡可以是多囊泡脂質(zhì)體。在一個(gè)實(shí)施方式中，可以通過滲濾或交叉流過濾來改變/交換連續(xù)水溶液。滲濾可以實(shí)現(xiàn)幾個(gè)目的，包括通過等滲溶液交換水溶液，濃縮大直徑合成膜囊泡顆粒，去除未封裝的藥物，以及去除殘留的有機(jī)溶劑。在一些實(shí)施方式中，大直徑合成膜囊泡可以是多囊泡脂質(zhì)體。顆粒濃縮(例如通過滲濾)可以是根據(jù)大直徑合成膜囊泡顆粒的物理特性用于從復(fù)雜混合物中過濾、純化，以及分離大直徑合成膜囊泡顆粒的方法。例如，最常使用的物理特性是尺寸。這種過濾可以涉及交叉流過濾(與死端過濾相反)。在交叉流過濾中，在壓力下可以使懸浮液循環(huán)并且與過濾器接觸，使得滲透物(通過過濾器的物質(zhì))離開所述系統(tǒng)，并且滲余物(未通過過濾器的物質(zhì))被留下并且通過與滲透物不同的端口離開過濾器殼體，并且可以通過過濾器再循環(huán)。然后，將懸浮液濃縮(未通過過濾器的物質(zhì))。在將第一溶液交換成第二溶液的過程中，將第二溶液引入到過濾器的滲余物側(cè)面上，直至滲透物逐 漸由第二溶液組成。到此時(shí)，已經(jīng)將第一溶液從懸浮液中沖出。懸浮介質(zhì)交換的另外的結(jié)果是進(jìn)一步去除任何殘余有機(jī)溶劑，例如，具有較小但是顯著的水溶性的二氯甲烷，并且由此在滲透物流中去除。同樣地，在大直徑合成膜囊泡形成過程中，還可以去除滲透物中釋放的治療劑。在一些實(shí)施方式中，大直徑合成膜囊泡可以是多囊泡脂質(zhì)體。在一些實(shí)施方式中，無菌方法可以與所述方法和在此所述設(shè)備中任何一種一起包括。雖然，在藥物制造中以劑量形式最終填充的容器的消毒通常是用于確保批次中微生物污染最小風(fēng)險(xiǎn)的優(yōu)選方法，當(dāng)進(jìn)行一些最終消毒技術(shù)時(shí)(例如，高壓殺菌和伽馬輻射)，在本發(fā)明方法中制造的大直徑合成膜囊泡容易受到無法接受的損害。在沒有有效的、無損傷的最終消毒時(shí)，本發(fā)明的一些實(shí)施方式使用無菌技術(shù)，其中按照仔細(xì)設(shè)計(jì)的系列殺菌步驟來制備產(chǎn)物。當(dāng)無菌時(shí)，或者一旦中間過程使本體產(chǎn)物(bulk product)或它的部件不含有活的微生物時(shí)，將這些設(shè)計(jì)成防止將活的微生物引入部件中。被定義為無菌處理的產(chǎn)物可以由已經(jīng)通過無菌方式殺菌的部件組成。例如，可以通過過濾對(duì)本體產(chǎn)物(它們是可過濾的液體)進(jìn)行殺菌?？梢酝ㄟ^加熱對(duì)最終空容器部件進(jìn)行殺菌；對(duì)玻璃瓶使用干熱，而對(duì)橡膠密封部件使用高壓殺菌。對(duì)于適當(dāng)設(shè)計(jì)、驗(yàn)證并且保持填充以及處理設(shè)備的要求涉及不包含活的微生物的空氣環(huán)境，并且設(shè)計(jì)成可以有效地維護(hù)空氣供應(yīng)單元；培訓(xùn)適當(dāng)?shù)匮b備和穿著的人員。受控工作區(qū)域的可供使用的公開標(biāo)準(zhǔn)包括聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)號(hào)209B,受控環(huán)境的潔凈室和工作站需求(CleanRoom and Work Station Requirementsfor a Controlled Enviroment), 1973年4月24日；微生物控制環(huán)境的潔凈室和工作站 NASA 標(biāo)準(zhǔn)(NASA Standardfor Clean Room and Work Stations for MicrobiallyControlled Enviroment),出版物NHB5340. 2，1967年8月；以及航空航天設(shè)備的污染控制(Contamination Control of Aerospace Facilities),美國空軍 Τ· 0· 00-25-203,1972 年12月I日，1974年10月I日第I次修改。在一些實(shí)施方式中，大直徑合成膜囊泡可以是多囊泡脂質(zhì)體。在無菌處理中，最重要的實(shí)驗(yàn)室控制之一是建立環(huán)境監(jiān)測程序?？梢詮牟考彤a(chǎn)品暴露于環(huán)境的區(qū)域收集樣本，包括混合室和部件制備區(qū)域。監(jiān)測無菌處理區(qū)域的微生物量，以便決定在填充和關(guān)閉活動(dòng)期間是否保持無菌條件。進(jìn)行室內(nèi)空氣、地板、墻壁和設(shè)備表面的定期采樣和測試。這種程序建立了清洗以及清潔設(shè)備和產(chǎn)品接觸表面的效果，并且確保將潛在的污染物保持在可接受的水平。檢查消毒劑，以便確保維持它們對(duì)于正常微生物菌落的效力。保持采樣方案，包括采樣位置和頻率。還使用被動(dòng)空氣采樣器，例如沉降板(培養(yǎng)皿)。通過使用微生物生長營養(yǎng)培養(yǎng)基來模擬無菌產(chǎn)品填充操作(稱為“無菌培養(yǎng)基填充物”)，可以使無菌裝配操作有效。營養(yǎng)培養(yǎng)基可以操作并且暴露于操作人員、設(shè)備、表面和環(huán)境條件，以便緊密地模擬產(chǎn)品本身將經(jīng)歷的相同暴露。然后，可以孵育填充有培養(yǎng)基的密封的藥物產(chǎn)品容器，以便檢測微生物生長，并且對(duì)結(jié)果進(jìn)行評(píng)估以便確定在實(shí)際填充和關(guān)閉操作過程中任何給定單位的藥物產(chǎn)品可能被污染的可能性。培養(yǎng)基填充與全面的環(huán)境監(jiān)測相結(jié)合在驗(yàn)證無菌溶液、懸浮液和粉末的無菌處理中可以是特別有價(jià)值的。填充液體培養(yǎng)基(作為驗(yàn)證粉末處理的一部分)，可能必須使用另外地不能伴隨常規(guī)粉末操作的設(shè)備和/或處理步驟。 在一些實(shí)施方式中，可以通過本領(lǐng)域通常已知的方法來使用原位清洗(CIP)和原位殺菌(SIP)步驟。一些實(shí)施方式包括監(jiān)測汽阱處的溫度。根據(jù)這個(gè)步驟，當(dāng)允許蒸汽進(jìn)入容器中并且填充管線以便進(jìn)行殺菌時(shí)，監(jiān)測出口點(diǎn)處的溫度，直至確認(rèn)將細(xì)菌殺死。此時(shí)，可以關(guān)閉密封件，并且可以將系統(tǒng)殺菌，以便進(jìn)一步使用。然后，可以將設(shè)備無菌地用于未殺菌的室內(nèi)環(huán)境中。在此所述的系統(tǒng)還可以包括另外的部件(例如，閥、蒸汽管線、冷凝物排水管)，以便有助于通過原位蒸汽進(jìn)行殺菌。在制造產(chǎn)物批次之后，可以直接地進(jìn)行該批次的無菌測試，作為最終產(chǎn)品品質(zhì)控制測試。可以根據(jù)在美國藥典(U. S. P.)和FDA規(guī)章中找到的各種步驟來進(jìn)行測試。進(jìn)入制造系統(tǒng)所有流體的無菌過濾對(duì)于無菌處理是重要的(如在本申請(qǐng)的某些實(shí)施方式中所見)。過濾膜孔徑的評(píng)級(jí)是通過反映用于保持由特定序列表示的尺寸的微生物的膜容量的名義評(píng)級(jí)，而不是通過確定平均孔徑以及粒度分布的說明。殺菌過濾膜包括能夠在不小于30psi的壓力下在每平方厘米的膜表面上保持100%的假單胞菌diminua(Pseudomonasdiminua) (ATTC 19146)菌株的107個(gè)生物體的培養(yǎng)物的那些。這類過濾膜可以名義地標(biāo)稱為O. 22 μ m或O. 2 μ m，這取決于制造商。將能夠僅保留更大微生物(包括粘質(zhì)沙霉菌(Serratia Marcescens) (ATTC 14756))的細(xì)菌過濾膜標(biāo)記為O. 45 μ m的名義等級(jí)。在本發(fā)明方法中使用的過濾膜可以是0.2 μ m類型的，并且可以用于從液體溶液和氣體存儲(chǔ)罐至在此公開的方法中使用的容器和傳輸管線供應(yīng)的所有管線中。在一些實(shí)施方式中，處理設(shè)備在使用之前進(jìn)行殺菌并且通過使用在所有設(shè)備輸入和輸出上殺菌過濾器從環(huán)境中分離，其中所述設(shè)備包括無菌產(chǎn)品容器。在這個(gè)實(shí)施方式中，能夠以無菌方式在未消毒環(huán)境中生產(chǎn)無菌產(chǎn)品。本發(fā)明裝置及其使用方法的說明現(xiàn)在將參考附圖在特征和操作方面對(duì)本發(fā)明實(shí)施方式進(jìn)行更詳細(xì)地說明。圖1A本申請(qǐng)的一個(gè)實(shí)施方式是用于制造藥物配制品的連續(xù)流系統(tǒng)。在圖1A中示出了這種連續(xù)流系統(tǒng)的一個(gè)實(shí)例。圖1A是在用于制造藥物配制品的系統(tǒng)中使用的重要部件和子系統(tǒng)的示意圖。每個(gè)部件和子系統(tǒng)可以包括在更大的制造系統(tǒng)的一部分中，并且作為所述更大的制造系統(tǒng)的一部分進(jìn)行操作，或者，可替代地能夠以連續(xù)方式自主地運(yùn)行，以完成如在此所述的每個(gè)子系統(tǒng)的目的。另外，每個(gè)子系統(tǒng)能夠使用分批輸入以及產(chǎn)生分批輸出以連續(xù)流方式運(yùn)行。在一個(gè)實(shí)施方式中，制造系統(tǒng)100由可以容納第一流體的罐5組成，可以通過正排量泵(正位移式泵，變?nèi)菡婵毡茫琾ositive displacement pump)2來泵送第一流體通過親水性殺菌過濾器15，并且進(jìn)入高剪切混合器25中。在一些實(shí)施方式中，第一流體可以是水溶液。在一些實(shí)施方式中，第一流體可以是第一液體。在一些實(shí)施方式中，第一液體可以是水溶液。類似地，罐10可以經(jīng)由正排量泵12供應(yīng)第二流體，通過疏水性殺菌過濾器20進(jìn)入高剪切混合器25中。在一些實(shí)施方式中，第二流體可以是第二液體。在一些實(shí)施方式中，第二液體可以是有機(jī)溶劑。高剪切混合器25、熱交換器30、以及相關(guān)的入口管線96和出口管線97構(gòu)成第一子系統(tǒng)的一個(gè)實(shí)施方式。在一些實(shí)施方式中，第一子系統(tǒng)可以是第一乳化子系統(tǒng)。在一些實(shí)施方式中，高剪切混合器25可以產(chǎn)生懸浮在連續(xù)有機(jī)相中水性顆粒(“不連續(xù)相”)的第一分散體。在一些實(shí)施方式中，第一分散體可以是第一成分。在一些實(shí)施方式中，然后可以將大部分第一成分從高剪切混合器25供應(yīng)到熱交換器30中，并且冷卻的第一成分可以流回到高剪切混合器25中。然而，在一個(gè)實(shí)施方式中，例如可以通過將額外的有機(jī)溶劑和水溶液加入第一乳化子系統(tǒng)中，迫使離開高剪切混合器25的乳狀液的一部分朝向噴嘴75。在一些實(shí)施方式中，可以將離開高剪切混合器25的乳狀液傳送到蒸發(fā)設(shè)備或蒸發(fā)子系統(tǒng)中。在一個(gè)實(shí)施方式中，蒸發(fā)設(shè)備或蒸發(fā)子系統(tǒng)由溶劑去除容器50、霧化噴嘴75、氣體入口 115、和氣體出口 80組成。在一些實(shí)施方式中，噴嘴75起作用從而將第一成分的霧化液滴噴入溶劑去除容器50中。在一些實(shí)施方式中，噴嘴75可以使第一成分與來自罐60的流體結(jié)合，并且將第一成分/液體混合物以霧化液滴形式噴入溶劑去除容器50中。在一些實(shí)施方式中，來自罐60的流體是液體。在一些實(shí)施方式中，來自罐60的液體是緩沖溶液。在一些實(shí)施方式中，可以通過正排量泵22將緩沖溶液從罐60，通過親水性殺菌過濾器65供應(yīng)進(jìn)入噴嘴75中。在進(jìn)入噴嘴75之前，可以使來自氣體源的氣體通過壓力調(diào)節(jié)器11以及殺菌氣體過濾系統(tǒng)35。在一些實(shí)施方式中，當(dāng)氣體離開噴嘴75進(jìn)入溶劑去除容器50中時(shí)，所述氣體起作用從而使第一成分/液體混合物霧化。在一些實(shí)施方式中，載氣可以從氣體源供應(yīng)到溶劑去除容器50中，并且通過氣體入口 115進(jìn)入溶劑去除容器。載氣可以是，例如氮?dú)?或氮?dú)?水蒸汽混合物)或洗滌過CO2的空氣?？梢允褂脡毫φ{(diào)節(jié)器31來調(diào)節(jié)載氣的壓力。在一些實(shí)施方式中，載氣首先通過加熱器/加濕器90，然后通過氣體過濾系統(tǒng)45，之后通過氣體入口 115進(jìn)入溶劑去除容器50。在一些實(shí)施方式中，載氣循環(huán)通過溶劑去除容器50，并且產(chǎn)生強(qiáng)烈的氣體渦旋，當(dāng)霧化液滴從噴嘴75噴入溶劑去除容器50中時(shí)，這可以有助于從霧化液滴蒸發(fā)溶劑。氣體渦旋可以顯著地防止隨著載氣通過氣體出口 80，霧化液滴離開溶劑去除室。隨著蒸發(fā)溶劑，霧化液滴變成在水相中具有大直徑合成膜囊泡的液滴。在一些實(shí)施方式中，霧化液滴可以是第一成分/液體混合物液滴。在一些實(shí)施方式中，大直徑合成膜囊泡可以在水相內(nèi)。在一些實(shí)施方式中，大直徑合成膜囊泡可以是多囊泡脂質(zhì)體。在一些實(shí)施方式中，然后可以通過氣體出口 80從溶劑去除容器50中去除載氣和蒸發(fā)的溶劑，此后它們可以通過由預(yù)濾器和殺菌阻擋層過濾器組成的過濾系統(tǒng)55，最后以廢物95的形式去除 。在一些實(shí)施方式中，預(yù)濾器(未顯示)可以是高效旋風(fēng)分離器。在一個(gè)實(shí)施方式中，蒸發(fā)子系統(tǒng)由各自具有一個(gè)或多個(gè)霧化噴嘴，平行地使用以從霧化液滴中蒸發(fā)溶劑的多個(gè)溶劑去除容器組成。在一些實(shí)施方式中，蒸發(fā)子系統(tǒng)可以由各自具有一個(gè)或多個(gè)霧化噴嘴(例如霧化噴嘴75)，平行地使用以從霧化液滴中蒸發(fā)溶劑的多個(gè)溶劑去除容器(例如溶劑去除容器50)組成。在一些實(shí)施方式中，溶劑去除容器可以具有額外的多個(gè)霧化噴嘴(未顯示)，例如75。在一些實(shí)施方式中，可以將通過加熱器/加濕器90的氣體的一部分導(dǎo)向位于溶劑去除容器50的蓋子中的氣體入口 110。在一些實(shí)施方式中，氣體入口 110允許氣體進(jìn)入溶劑去除容器50，并且在用于防止在蓋子上積累顆粒的容器的上部分中循環(huán)。在一些實(shí)施方式中，雙流體沖洗噴嘴105可以位于溶劑去除容器50的蓋子中，并且通過所述蓋子。在一些實(shí)施方式中，沖洗噴嘴105可以噴射溶劑去除容器50的壁。通過 泵64和殺菌過濾器62從緩沖溶液罐66接收緩沖溶液的沖洗噴嘴105可以將霧化的罐壁沖洗溶液顆粒噴入溶劑去除容器50中。可以通過使氣體移動(dòng)進(jìn)入噴嘴105中通過壓力調(diào)節(jié)器21以及殺菌氣體過濾系統(tǒng)85來使緩沖溶液霧化。將霧化的壁沖洗溶液顆粒噴入溶劑去除容器50中可以用來通過從容器50的內(nèi)表面沖洗或沖刷顆粒，并且從容器50底部上的排水口 130離開，來防止大直徑合成膜囊泡液滴(圖7，成分7380)粘到溶劑去除容器50的壁上。從霧化液滴去除溶劑將包裹在緩沖溶液外殼中的大直徑合成膜囊泡提供為液滴。在一些實(shí)施方式中，大直徑合成膜囊泡可以是多囊泡脂質(zhì)體。然后，這些液滴可以在溶劑去除容器50的底部上收集，從而形成緩沖溶液中大直徑合成膜囊泡的懸浮液。隨后，可以通過泵125將這種大直徑合成膜囊泡懸浮液泵送通過溶劑去除容器出口管線120，送至可選的子系統(tǒng)70。在一些實(shí)施方式中，可以通過泵125將大直徑合成膜囊泡懸浮液泵送通過連續(xù)熱處理系統(tǒng)150,最后進(jìn)入可選的子系統(tǒng)70。在一些實(shí)施方式中，緩沖溶液可以交換成例如鹽溶液。在一些實(shí)施方式中，子系統(tǒng)70可以是以分批或連續(xù)模式運(yùn)行的單個(gè)或系列的濃縮單元。在一個(gè)典型實(shí)施方式中，濃縮單元能夠以連續(xù)模式運(yùn)行。在一個(gè)典型實(shí)施方式中，可以濃縮大直徑合成膜囊泡，并且通過所述方法收集得到的懸浮液。在一些實(shí)施方式中，大直徑合成膜囊泡可以是多囊泡脂質(zhì)體。在一些實(shí)施方式中，可以從制造系統(tǒng)100中省去所述系統(tǒng)的一個(gè)或多個(gè)部件。圖1B在一些實(shí)施方式中，制造系統(tǒng)100進(jìn)一步包括質(zhì)量流量控制器13、質(zhì)量流量控制器23、質(zhì)量流量控制器33、旋轉(zhuǎn)流量計(jì)流量指示器57、加熱器93、蒸汽發(fā)生器40、以及計(jì)量泵6(如圖1B所示)。每個(gè)部件和子系統(tǒng)可以包括在更大的制造系統(tǒng)的一部分中，并且作為所述更大的制造系統(tǒng)的一部分進(jìn)行操作，或者可替代地能夠以連續(xù)方式自主地運(yùn)行，從而實(shí)現(xiàn)如在此所述的每個(gè)子系統(tǒng)的目的。另外，每個(gè)子系統(tǒng)能夠使用分批輸入以及產(chǎn)生分批輸出以連續(xù)流方式運(yùn)行。在一些實(shí)施方式中，質(zhì)量流量控制器13、23、以及33測量、指示、以及控制氣流供應(yīng)給它們相關(guān)的設(shè)備。在一些實(shí)施方式中，旋轉(zhuǎn)流量計(jì)流量指示器57測量并且指示針對(duì)蓋保護(hù)噴嘴(圖1A，1107430)的氣體流量。在一些實(shí)施方式中，蒸汽發(fā)生器40允許對(duì)載氣精確地增濕。在一些實(shí)施方式中，計(jì)量泵6可以精確地控制由蒸汽發(fā)生器40產(chǎn)生的水蒸汽。
圖1C本申請(qǐng)的一個(gè)實(shí)施方式包括連續(xù)熱處理系統(tǒng)。圖1C提供了連續(xù)熱處理系統(tǒng)150的一個(gè)實(shí)例的示意圖。在一些實(shí)施方式中，可以從溶劑去除容器(圖1A，部件50)中泵送大直徑合成膜囊泡懸浮液，流過供應(yīng)管線120 (也參見圖1A，部件120)，送至連續(xù)熱處理系統(tǒng)150，最后進(jìn)入子系統(tǒng)(圖1A，部件70)。在一些實(shí)施方式中，連續(xù)熱處理系統(tǒng)包括溫度控制罐151、可選地溫度控制夾套(未顯示)、加壓罐160、保持線圈管道156、以及氮?dú)庠?57(如圖1C所示)。每個(gè)部件和子系統(tǒng)可以包括在更大的制造系統(tǒng)的一部分中，并且作為所述更大的制造系統(tǒng)的一部分進(jìn)行操作，或者可替代地能夠以連續(xù)方式自主地運(yùn)行，從而實(shí)現(xiàn)如在此所述的每個(gè)子系統(tǒng)的目的。另外，每個(gè)子系統(tǒng)能夠使用分批輸入以及產(chǎn)生分批輸出以連續(xù)流方式運(yùn)行。在一些實(shí)施方式中，可以通過泵(圖1A，部件125)將大直徑合成膜囊泡懸浮液的一部分泵送通過供應(yīng)管線120，進(jìn)入混合容器180中(例如在線靜態(tài)混合器)。在一些實(shí)施方 式中，流過管線120的大直徑合成膜囊泡懸浮液可以與來自罐151的溶液接觸，最后流過管線155進(jìn)入混合容器180中。在一個(gè)實(shí)施方式中，通過管線120進(jìn)料混合容器180的懸浮液以165ml/min流動(dòng)，而通過管線155的溶液以247. 5ml/min流動(dòng)。在一些實(shí)施方式中，可以通過泵153通過管線152供應(yīng)溶液，該溶液首先以1. 5L/1L添加到混合容器180中的大直徑合成膜囊泡懸浮液的比率通過親水性殺菌過濾器154。在一些實(shí)施方式中，對(duì)罐151進(jìn)行溫度控制。在一些實(shí)施方式中，來自罐151的溶液是右旋糖溶液。在一些實(shí)施方式中，在溫度控制罐151中將右旋糖溶液加熱至約98°C。在一些實(shí)施方式中，懸浮液/右旋糖混合物流過保持線圈管道156。在一些實(shí)施方式中，保持線圈管道156保持懸浮液/右旋糖混合物持續(xù)特定的處理時(shí)間。在一些實(shí)施方式中，處理時(shí)間在10秒至30秒之間。在一些實(shí)施方式中，將懸浮液/右旋糖混合物連續(xù)加熱30秒，至等于或大于60°C的溫度。在一些實(shí)施方式中，保持線圈管道156具有206ml的體積。在一些實(shí)施方式中，懸浮液/右旋糖混合物可以離開保持線圈管道156，從而進(jìn)入滲余物(retentate)容器168。在一些實(shí)施方式中，溶液可以通過管線164從罐160供應(yīng)進(jìn)入滲余物容器168中，溶液首先以1. 4L/1L對(duì)添加到滲余物容器168中的懸浮液/右旋糖混合物的比率通過手動(dòng)閥162以及殺菌親水性過濾器163。在一些實(shí)施方式中，溶液以578ml/min的速率流過管線164。在一些實(shí)施方式中，對(duì)罐160進(jìn)行溫度控制。在一些實(shí)施方式中，將溫度控制罐加壓。在一些實(shí)施方式中，通過管線158以及手動(dòng)閥159用氮?dú)庠?57對(duì)罐160加壓。在一些實(shí)施方式中，溶液是鹽溶液。在一些實(shí)施方式中，鹽溶液是冷鹽溶液。在一些實(shí)施方式中，對(duì)滲余物容器168進(jìn)行溫度控制或冷卻。在一些實(shí)施方式中，可以通過泵171將滲余物容器168中的懸浮液/右旋糖混合物的一部分泵送通過交叉流(切向流)過濾模塊167。在一些實(shí)施方式中，可以通過滲透物管線173 (通過殺菌親水性過濾器172以及手動(dòng)閥174)排出滲透物，其中對(duì)于添加到滲余物容器168中的每體積懸浮液/右旋糖混合物而言，可以取出并且棄去一個(gè)體積。在一些實(shí)施方式中，可以經(jīng)由滲余物管線166將來自過濾模塊167的滲余物循環(huán)返回到滲余物容器168中。在一些實(shí)施方式中，對(duì)于添加到滲余物容器168中的每體積懸浮液/右旋糖混合物而言，可以通過供應(yīng)管線169以及計(jì)量泵170從滲余物容器168中取出一體積液體，以便通過子系統(tǒng)(如圖1A中可見，部件70 ;圖8、圖10和圖11的系統(tǒng))進(jìn)一步處理。在一些實(shí)施方式中，懸浮液能夠以490ml/min的速率流過泵170。過濾器154、163、以及172是殺菌親水性過濾器。過濾器161以及176是在容器中使用的并且分別通過氣體管線165和175供應(yīng)的殺菌疏水性氣體出口過濾器。圖2本申請(qǐng)的一個(gè)實(shí)施方式包括乳化系統(tǒng)，使用所述系統(tǒng)的方法，以及通過所述方法制造的大直徑合成膜囊泡產(chǎn)物。在一些實(shí)施方式中，大直徑合成膜囊泡可以是多囊泡脂質(zhì)體。圖2提供了連續(xù)流乳化系統(tǒng)210的一個(gè)實(shí)例的示意圖。乳化系統(tǒng)210包括高剪切混合器2130以及熱交換器2170。在一些實(shí)施方式中，高剪切混合器2130可以用于制備第一成分。在一個(gè)實(shí)施方式中使用的高剪切混合器2130是由紐約州霍波格市(Hauppauge，NY)的Charles Ross&Son 公司制造的 Ross HSM-703XS-20 Sanitary InlineHigh Shear Mixer。在一些實(shí)施方式中，可以將高剪切混合器2130的頭部連接到水溶液進(jìn)口管線2120上。在一些實(shí)施方式中，可以通過水溶液進(jìn)口管線2120將水溶液供應(yīng)至高剪切混合器2130的頭 部。在一些實(shí)施方式中，可以將高剪切混合器2130的頭部連接到再循環(huán)管線2125上。在一些實(shí)施方式中，可以通過再循環(huán)管線2125將再循環(huán)的乳狀液供應(yīng)至高剪切混合器2130。再循環(huán)的乳狀液包含分散在連續(xù)有機(jī)溶液中已經(jīng)剪切的水性液滴。在一些實(shí)施方式中，水溶液可以儲(chǔ)存在罐(圖1A，部件10)中，并且通過附接到水溶液進(jìn)口管線2120上的液體殺菌過濾器(圖1A，部件20)，最后以各種體積流速進(jìn)入高剪切混合器2130。高剪切混合器可用于遞送 1mT,/miη 至 4，OOOmT,/miη 之間，10mT,/miη 至 1，OOOmT,/min 之間，10mT,/miη 至 10OmT,/min之間，以及優(yōu)選地15mL/min至50mL/min之間的體積流速。在一些實(shí)施方式中，水溶液進(jìn)口管線2120可以配置成通過再循環(huán)管線2125的一部分同軸地運(yùn)行。當(dāng)考慮使用一個(gè)，或可選地多個(gè)霧化噴嘴時(shí)，上述體積流速的范圍是適當(dāng)?shù)摹Ｔ谝恍?shí)施方式中，可以通過高剪切混合器2130的頭部內(nèi)部定子的中心將水溶液注射到也在高剪切混合器頭部2130內(nèi)部旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)子(未顯示)的中心中。當(dāng)水相在高剪切混合器頭部2130內(nèi)部的轉(zhuǎn)子至定子之間通過時(shí)，它被轉(zhuǎn)子齒和定子齒剪切成水性液滴。剪切的水性液滴變成再循環(huán)乳狀液的流動(dòng)流的一部分(它本身可以通過再循環(huán)管線2125供應(yīng)回到高剪切混合器中)。當(dāng)組合的水溶液和再循環(huán)乳狀液從中心向轉(zhuǎn)子外部移動(dòng)時(shí)，組合的水溶液和再循環(huán)乳狀液可以通過高剪切混合器頭部2130中的刀片剪切間隙(未顯示)。在一個(gè)實(shí)施方式中，平均而言，水性液滴通過乳化系統(tǒng)210再循環(huán)大約100次，并且通過該過程，水性液滴被刀片剪切間隙(未顯示)粗略地剪切1，300次。通過出口管線2150離開高剪切混合器頭部2130的是具有分散在連續(xù)有機(jī)相中的水性液滴，以lL/min至500L/min之間，5L/min至100L/min之間，以及優(yōu)選地10L/min至50L/min之間的體積流速移動(dòng)的得到的乳狀液。使離開高剪切混合器2130的乳狀液的大部分(大約在50%至99. 99%之間，在70%至99. 9%之間，以及優(yōu)選地在80%至99. 9%之間)通過熱交換器2170，以便將被高剪切混合器2130的機(jī)械剪切過程加熱的乳狀液冷卻。另外，再循環(huán)乳狀液的更小的部分(大約在lmL/min至8，000mL/min之間，10mL/min至2，OOOmL/min之間，20mL/min至200mL/min之間，以及優(yōu)選地40mL/min至100mL/min之間)通過噴嘴供應(yīng)管線2180從高剪切混合器2130移動(dòng)至噴嘴，用于產(chǎn)生第一成分/緩沖霧化液滴。當(dāng)考慮使用一個(gè)，或可選地多個(gè)霧化噴嘴時(shí)，上述體積流速的范圍是適當(dāng)?shù)?。在一些?shí)施方式中，熱交換器2170可以由被循環(huán)溶液包圍的一系列線圈組成。在一些實(shí)施方式中，循環(huán)溶液可以處于范圍從約-5°C至約30°C的溫度下。在一些實(shí)施方式中，循環(huán)溶液可以是乙二醇/水溶液。在一些實(shí)施方式中，乙二醇/水溶液可以處于范圍從約o°c至約10°C的溫度下。在一些實(shí)施方式中，熱交換器2170由被循環(huán)的5°C乙二醇/水溶液包圍的一系列線圈組成。在一些實(shí)施方式中，可以通過入口管線2110以及出口管線2105將循環(huán)的乙二醇/水溶液供應(yīng)至熱交換器2170。在一些實(shí)施方式中，乳狀液移動(dòng)通過熱交換器線圈，被乙二醇/水溶液冷卻，并且通過熱交換器出口 2175離開熱交換器。在一些實(shí)施方式中，熱交換器出口2175可以通過再循環(huán)管線2125使冷卻的乳狀液返回，用于與添加的水相以及添加的有機(jī)溶液額外地混合。在一些實(shí)施方式中，高剪切混合器2130可以用作高體積離心泵，用來驅(qū)動(dòng)高體積流速通過熱交換器并且包圍再循環(huán)回路，返回至高剪切混合器頭部2130?！?br> 附連到再循環(huán)管線2125上的是有機(jī)溶液入口管線2160，它可以用于根據(jù)對(duì)于噴嘴供應(yīng)管線2180提供到第一成分中的有機(jī)溶液的體積量來補(bǔ)充乳化系統(tǒng)210中的有機(jī)溶液。在一些實(shí)施方式中，有機(jī)溶液可以儲(chǔ)存在te(未顯不)中，并且以lmL/min至4，OOOmL/min 之間，10mT,/miη 至 1，OOOmT,/miη 之間，10mT,/miη 至 10OmT,/min 之間，以及優(yōu)選地 20mL/min至50mL/min之間的體積流速流動(dòng)。當(dāng)考慮使用一個(gè),或可選地多個(gè)霧化噴嘴時(shí)，上述體積流速的范圍是適當(dāng)?shù)?。在一些?shí)施方式中，有機(jī)溶液流過附連到有機(jī)入口管線2160上的液體殺菌過濾器(圖1A和圖1B所示，部件15)，然后進(jìn)入再循環(huán)管線2125和高剪切混合器2130。在一個(gè)實(shí)施方式中，通過入口管線2160添加的有機(jī)溶液的體積流速可以等于通過水溶液進(jìn)口管線2120添加到高剪切混合器2130中的水溶液的體積流速。即，在一個(gè)實(shí)施方式中，添加的液體的體積流速處于1:1的比率。在穩(wěn)態(tài)下，因?yàn)檫@些是不可壓縮的流體并且在此上述的管道是不可擴(kuò)張的管道，通過噴嘴供應(yīng)管線2180移動(dòng)至噴嘴的第一成分的流速等于通過有機(jī)相入口管線2160補(bǔ)充到乳化系統(tǒng)210中的有機(jī)溶液的流速與通過水溶液進(jìn)口管線2120補(bǔ)充到乳化系統(tǒng)210中的水溶液的流速的總和。在一個(gè)實(shí)施方式中，自主地使用乳化系統(tǒng)來產(chǎn)生MVL，其中第一成分收集在容器中，并且進(jìn)一步處理以產(chǎn)生第二乳狀液。然后，如授予S. Kim等人的PCT專利公開號(hào)WO99/13865所述(結(jié)合在此以供參考)，以分批模式噴射以及過濾第二乳狀液。在一個(gè)實(shí)施方式中，自主地使用乳化系統(tǒng)來產(chǎn)生甘油三酯(植物油)和表面活性劑(Tween-20, Pluronic F-66，卵磷脂)以及水與常用添加劑(香味劑，調(diào)味劑)的常用乳狀液。在一個(gè)另外的實(shí)施方式中，使用甘油三酯作為不連續(xù)相(水包油乳狀液)來制造化妝品洗液。在又其他實(shí)施方式中，乳化系統(tǒng)產(chǎn)生軟膏、乳膏以及油膏，其中甘油三酯為連續(xù)相。另夕卜，水中的甘油三酯乳狀液(使用蛋黃作為表面活性劑)用于乳化系統(tǒng)中，用來生產(chǎn)一種類型的可食用的蛋黃醬。圖3A至圖6本申請(qǐng)的一個(gè)實(shí)施方式包括霧化噴嘴，使用所述噴嘴的方法，以及通過所述方法制造的大直徑合成膜囊泡。在一些實(shí)施方式中，大直徑合成膜囊泡可以是多囊泡脂質(zhì)體。在圖3A-6中提供了，并且在其中說明了本發(fā)明霧化噴嘴，使用它們的方法，以及MVL產(chǎn)物的實(shí)例。圖3A圖3A是霧化噴嘴310的示意性部分視圖，提供了包括流體接觸室3125的霧化噴嘴的下部分的截面視圖。流體接觸室3125從內(nèi)部流體管道3165的底部至圓柱形尖端3145圓錐形地變細(xì)。流體接觸室3125被環(huán)形氣體室(第三流體管道)3135環(huán)形地包圍，所述環(huán)形氣體室變窄從而形成環(huán)形氣體孔口 3150。圓柱形尖端3145的底部部分被環(huán)形氣體孔口3150環(huán)形地并且同心地包圍。在一些實(shí)施方式中，第一流體3115能夠以2mL/min至1，000mL/min之間，IOmL/min 至 SOOmT,/miη 之間，20mL/min 至 10OmT,/miη 之間，以及優(yōu)選地 50mT,/miη 至 10OmT,/miη之間的體積流速移動(dòng)通過內(nèi)部流體管道(中心針管)3165。在一個(gè)典型實(shí)施方式中，第一流體3115是乳狀液。在一些實(shí)施方式中，第一流體離開內(nèi)部流體管道3165的底部3163，并且進(jìn)入流體接觸室3125，于是第一流體3115與第二流體3120進(jìn)行物理連通。在一個(gè)典型實(shí)施方式中，第二流體3120是緩沖溶液。在一些實(shí)施方式中，第二流體3120以2mL/min至
I,OOOmT,/miη 之間，10mT,/miη 至 SOOmT,/miη 之間，20mL/min 至 10OmT,/min 之間，以及優(yōu)選地50mL/min至100mL/min之間的體積流速移動(dòng)通過環(huán)形地包圍內(nèi)部流體管道3165 (如從向下的透視圖B中可見，以及在圖3B中顯示的)的外部流體管道3123，從而到達(dá)流體接觸室 3125。上述霧化噴嘴流速用于單個(gè)霧化噴嘴。在一些實(shí)施方式中，第一流體3115形成移動(dòng)通過流體接觸室3125，現(xiàn)在與第二流體3120物理地連通并且被其環(huán)形地包圍的圓柱形芯部。在一些實(shí)施方式中，第一流體和第二流體是不混溶的。在一些實(shí)施方式中，第一流體和第二流體可以是很少混溶的。在一些實(shí)施方式中，第二流體3120與第一流體3115之間的不混溶性，以及第二流體3120和第一流體3115的速度，導(dǎo)致第二流體3120在第一流體3115芯部周圍形成護(hù)套。在一個(gè)典型實(shí)施方式中，第一流體3115是乳狀液，而第二流體3120是緩沖溶液。在一些實(shí)施方式中，當(dāng)流體接觸室3125的直徑與圓柱形尖端3145連接時(shí)，它可以圓錐形地變窄。當(dāng)?shù)谝涣黧w3115移動(dòng)通過變窄的流體接觸室3125并且進(jìn)入圓柱形尖端3145中時(shí)，第一流體3115芯部的直徑相應(yīng)地減小。同樣地，可以限制第二流體3120，從而在第一流體3115芯部周圍產(chǎn)生更薄的同心環(huán)形護(hù)套。減小流體接觸室3125的直徑并且使流體通過圓柱形尖端3145的結(jié)果是，增加了第一流體3115和第二流體3120的速度。在一個(gè)典型實(shí)施方式中，第一流體3115是乳狀液，而第二流體3120是緩沖溶液。圖3C顯示了在圓柱形尖端3145中的第一流體和第二流體的展開截面視圖。在一些實(shí)施方式中，在噴嘴尖端中第一流體與第二流體的直徑比率可以與內(nèi)部流體管道3165中的第一流體與外部流體管道3123中的第二流體的直徑比率相同。在一些實(shí)施方式中，在噴嘴尖端中的第一流體與第二流體的直徑比率可以大于內(nèi)部流體管道3165中的第一流體與外部流體管道3123中的第二流體的直徑比率。在一些實(shí)施方式中，在噴嘴尖端中的第一流體與第二流體的直徑比率可以小于內(nèi)部流體管道3165中的第一流體與外部流體管道3123中的第二流體的直徑比率。圖3D顯示了在液滴3155中的第一流體和第二流體的展開截面視圖。在一些實(shí)施方式中，在液滴3155中的第一流體與第二流體的直徑比率可以與內(nèi)部流體管道3165中的第一流體與外部流體管道3123中的第二流體的直徑比率相同。在一些實(shí)施方式中，在液滴3155中的第一流體與第二流體的直徑比率可以大于內(nèi)部流體管道3165中的第一流體與外部流體管道3123中的第二流體的直徑比率。在一些實(shí)施方式中，在液滴3155中的第一流體與第二流體的直徑比率可以小于內(nèi)部流體管道3165中的第一流體與外部流體管道3123中的第二流體的直徑比率。
噴嘴310包括供應(yīng)氣體3140的氣體輸入通道3130。在一些實(shí)施方式中，氣體的體積流速可以在30L/min至1，OOOL/min之間，在30L/min至500L/min之間，在20L/min至200L/min之間，以及優(yōu)選地在25L/min至100L/min之間，并且在針對(duì)環(huán)形氣體室3135在5psig 至 I, OOOpsig 之間，IOpsig 至 250psig 之間，20psig 至 150psig 之間，以及優(yōu)選地40psig至120psig之間的壓力下。上述霧化噴嘴流速用于單個(gè)霧化噴嘴。在到達(dá)噴嘴310之前，可以使氣體3140通過包括疏水性氣體殺菌器(如圖1A和圖1B中可見，部件35)的氣體過濾系統(tǒng)(未顯示)。流體接觸室3125的壁在環(huán)形氣體室3135與流體接觸室3125之間提供了阻擋層，使得在流體接觸室3125中的流體與環(huán)形氣體室3135中的氣體3140之間沒有物理接觸。在一些實(shí)施方式中，圓柱形尖端3145的出口和環(huán)形氣體孔口 3150的出口可以彼此平齊，使得在氣體3140離開霧化噴嘴310之前第二流體3120不與氣體3140接觸。在其他實(shí)施方式中，圓柱形尖端3145延伸低于環(huán)形氣體孔口 3150。在又其他實(shí)施方式中，圓柱形尖端3145稍微凹陷在環(huán)形氣體孔口 3150內(nèi)， 使得在第二流體完全從噴嘴310離開之前氣體3140與第二流體3120物理地連通。在一些實(shí)施方式中，當(dāng)氣體3140通過環(huán)形氣體孔口 3150并且離開霧化噴嘴310時(shí)，它與第二流體3120物理地連通，并且用于將第二流體3120和第一流體3115的流剪切成由第一流體3115芯部和第二流體3120外殼組成的多個(gè)霧化液滴3155。當(dāng)這樣選擇內(nèi)部流體管道3165和流體接觸室3125內(nèi)的第二流體路徑的橫截面積，使得在內(nèi)部管道3163的出口處第一流體3115和第二流體3120的速度大致相等時(shí)，可以最佳地實(shí)現(xiàn)三流體噴嘴的這種配置。在一些實(shí)施方式中，霧化噴嘴310可以配置成產(chǎn)生非常高產(chǎn)量的大直徑合成膜囊泡(即，封裝大量治療劑的囊泡)。在一些實(shí)施方式中，大直徑合成膜囊泡可以是單層囊泡或多層囊泡，或裝入包括治療劑的液體的聚合物球體。在一些實(shí)施方式中，大直徑合成膜囊泡可以是多囊泡脂質(zhì)體。在一些實(shí)施方式中，第一流體3115可以是包含治療劑的水相(或類似的親水性液體相)，而第二流體3120可以是包括磷脂或其他周圍材料的有機(jī)相，例如，聚合物或PLGA (聚(乳酸-乙醇酸共聚物)，生物相容的并且在體內(nèi)可降解的聚合物)或蠟。在一些實(shí)施方式中，氣體3140與水相和有機(jī)相結(jié)合，從而在有機(jī)相液滴內(nèi)部提供水相液滴，這可以例如用于形成單層囊泡或多層囊泡。在一些實(shí)施方式中，內(nèi)部水相液滴的尺寸可以具有至少約0. 5 μ m、I μ m、5 μ m、10 μ m、15 μ m、20 μ m、或50 μ m的平均直徑，或在由任何兩個(gè)前述值限定的范圍內(nèi)的直徑。在一些實(shí)施方式中，可以通過使用正常的噴霧干燥系統(tǒng)來去除有機(jī)溶劑。在一些實(shí)施方式中，可以通過使用例如圖7所示的溶劑去除室來去除有機(jī)溶劑。在一些實(shí)施方式中，噴嘴310可以包括額外的外部流體管道(未顯示)，所述額外的外部流體管道環(huán)形地包圍內(nèi)部管道3165從而提供四流體霧化噴嘴(如圖3E-3L所示)。在一些實(shí)施方式中，環(huán)形地包圍內(nèi)部管道3165的管道可以包括適合作為懸浮介質(zhì)的水相。在一些實(shí)施方式中，可以操作噴嘴以產(chǎn)生乳狀液，其中水性藥物芯部可以被揮發(fā)性溶劑中的磷脂包圍，所述揮發(fā)性溶劑進(jìn)一步被其他水相包圍，這可以例如用于形成單層囊泡或多層囊泡。在一些實(shí)施方式中，大直徑合成膜囊泡可以最初地具有疏水性外表面。在一些實(shí)施方式中，噴嘴310可以省去管道3123，從而提供雙流體噴嘴(未顯示)。在一些實(shí)施方式中，這兩種流體是液體和氣體。在一些實(shí)施方式中，可以用雙流體噴嘴(未顯示)將第一成分噴入本發(fā)明溶劑去除室中(例如圖7所示的溶劑去除室)。在一些實(shí)施方式中，可以通過使第一成分與惰性氣體接觸來去除有機(jī)溶劑，從而產(chǎn)生MVL。在一些實(shí)施方式中，可以將過量的磷脂用于第一成分中，從而產(chǎn)生具有磷脂涂層的MVL，所述磷脂涂層最初具有疏水性表面，并且可以部分地遮蔽以為MVL提供親水性表面。圖3E 至圖 3L可以用如圖3E至圖3L所示的四流體霧化噴嘴320來制造具有較高結(jié)合百分比(對(duì)于昂貴的活性劑來說特別重要)的脂質(zhì)體。在一些實(shí)施方式中，第一流體3115可以是包括水性活性劑的流體，而第二流體3170可以是包括脂溶液的揮發(fā)性溶劑，其中第二流體3170形成膜，而第三流體3120可以是懸浮緩沖液。在沒有懸浮緩沖液外層的情況下，脂可以使它們的疏水區(qū)域面向外朝向疏水性氣體。這種四流體噴嘴以防止聚集的方式組裝外膜。在這類實(shí)施方式中，活性劑的結(jié)合較高，因?yàn)榛钚詣┝黧w可以被脂層形成溶劑3170包圍。在3170中小濃度的脂可以提供至少一個(gè)雙分子層。在一些實(shí)施方式中，在第二流體中更高濃度的脂可以提供包括較厚的大量雙分子層的脂質(zhì)體。在一些實(shí)施方式中，當(dāng)緊密
封裝的飽和磷脂是由蒸發(fā)的溶劑溶液沉積的并且不必按照常規(guī)脂質(zhì)體方法在水溶液中形成時(shí)，可以使用具有較高轉(zhuǎn)變溫度的緊密封裝的飽和磷脂來制造結(jié)構(gòu)堅(jiān)固并且穩(wěn)定的脂質(zhì)體。當(dāng)?shù)谝恍静苛黧w3115是缺少可以與活性劑(例如，帶電荷的脂樣DPPG)相互作用的任何脂的第一成分，而3170是揮發(fā)性溶劑(可以與在第一成分中使用的相同或不同)，而3120是懸浮緩沖液時(shí)，MVL在外部具有不同的脂。這些外部脂(來自3170)可以高度帶電荷的以具有穩(wěn)定性，或是長鏈飽和的以具有機(jī)械強(qiáng)度?？梢詫⒅旁贛VL上，作為I個(gè)或2個(gè)雙分子層，或者，如果在3170中脂濃度較高，則放在上面作為較厚的機(jī)械堅(jiān)固的多個(gè)多雙分子層(之前未實(shí)現(xiàn))從而增加了 MVL的穩(wěn)定性并且提供了更長更緩慢的活性劑釋放。如果還將聚合物(例如PLGA)加入3120 (w/wo脂)中，可以在MVL周圍形成聚合物主鏈，進(jìn)一步對(duì)其進(jìn)行物理地和化學(xué)地穩(wěn)定。如果聚合物層足夠堅(jiān)固，這將允許將MVL凍干，并且在室溫下穩(wěn)定非常長的時(shí)間。圖3E是包括第一內(nèi)部流體管道(中心針管)3165、第二內(nèi)部管道3175、外部管道3123、氣體輸入通道3130、環(huán)形氣體室(第四流體管道)3135、第一流體接觸室3125、第二流體接觸室3137，以及環(huán)形氣體孔口 3150的四流體霧化噴嘴320的示意性部分截面視圖。第一流體接觸室3137從第一內(nèi)部流體管道3165的底部至第二內(nèi)部流體管道3175的出口3147圓錐形地變細(xì)。第二流體接觸室3137從第二內(nèi)部流體管道3175的出口 3147至圓柱形尖端3145圓錐形地變細(xì)。在一些實(shí)施方式中，第二內(nèi)部流體管道3175的出口 3147可以在第一內(nèi)部流體管道3163的出口與圓柱形尖端3145之間。在一些實(shí)施方式中，與圖31中所述的噴嘴相比較，第二流體接觸室允許第一和第二流體接觸第三流體3120持續(xù)更短的時(shí)間。在一些實(shí)施方式中，由于更低的流動(dòng)不穩(wěn)定性，圖3E中所示的四流體霧化噴嘴320可以處理比圖31至圖3L中所述的一個(gè)流體接觸室噴嘴更高的流速。在一些實(shí)施方式中，第一和第二流體接觸室是液壓擠出圓錐體。第二流體接觸室3137被環(huán)形氣體室3135環(huán)形地包圍，所述環(huán)形氣體室3135變窄從而形成環(huán)形氣體孔口 3150。圓柱形尖端3145的出口部分被環(huán)形氣體孔口 3150環(huán)形地并且同心地包圍。
在一些實(shí)施方式中，第一流體3115能夠以2ml/min至1，000ml/min之間，IOml/min 至 500ml/min 之間，10ml/min 至 100ml/min 之間，以及優(yōu)選地 50ml/min 至 100ml/min之間的體積流速移動(dòng)通過第一內(nèi)部流體管道3165。在一些實(shí)施方式中，第一流體離開第一內(nèi)部流體管道3165的出口 3163并且進(jìn)入第一流體接觸室3125，于是第一流體3115與第二流體3170物理地連通。在一些實(shí)施方式中，第二流體3170以2ml/min至1，000ml/min之間，10ml/min 至 500ml/min 之間，10ml/min 至 100ml/min 之間，以及優(yōu)選地 50ml/min 至lOOml/min之間的體積流速移動(dòng)通過第二內(nèi)部流體管道3175。在一個(gè)典型實(shí)施方式中，第一流體3115是沒有可以與活性劑(例如，不帶電荷的脂，例如DPPG)相互作用的任何脂的乳狀液。在另一實(shí)施方式中，第二流體3170是包括脂溶液(可以與在第一成分中使用的相同或不同)的揮發(fā)性溶劑。在一些實(shí)施方式中，第一流體3115移動(dòng)通過被第二流體3170包圍的第一流體接觸室3125。在一些實(shí)施方式中，第一流體3115和第二流體3170連續(xù)通過第一流體接觸室3125，進(jìn)入第二流體接觸室3137中。在一些實(shí)施方式中，第二流體3170在第一流體3115芯部周圍形成護(hù)套。在一些實(shí)施方式中，第一和第二流體能夠以2ml/min至1，000ml/min之間，IOml/min 至 500ml/min 之間，10ml/min 至 100ml/min 之間，以及優(yōu)選地 50ml/min 至 100ml/min 之間的體積流速移動(dòng)通過第二內(nèi)部管道3175。在一些實(shí)施方式中，第一和第二流體離開第二內(nèi)部管道3175的出口 3147并且進(jìn)入第二流體接觸室3137，于是第一和第二流體與第三流體3120物理地連通。在一個(gè)典型實(shí)施方式中，第三流體3120是緩沖溶液。在一些實(shí)施方式中，第三流體 3120 以 2ml/min 至 1，000ml/min 之間，10ml/min 至 500ml/min 之間，10ml/min至100ml/min之間，以及優(yōu)選地50ml/min至100ml/min之間的體積流速移動(dòng)通過外部流體管道3123，所述外部流體管道環(huán)形地包圍第一內(nèi)部流體管道3165和第二內(nèi)部管道3175(如從向下的透視圖F可見以及在圖3F中顯示的)。在一些實(shí)施方式中，第一、第二和第三流體離開第二流體接觸室3137的出口 3145。在一些實(shí)施方式中，第三流體3120在第一和第二流體周圍形成護(hù)套。 在一些實(shí)施方式中，當(dāng)?shù)谝涣黧w接觸室3125的直徑接近第一內(nèi)部流體管道3165的出口 3163時(shí)，所述第一流體接觸室3125的直徑可以圓錐形地變窄。當(dāng)?shù)谝涣黧w3115移動(dòng)通過變窄的第一流體接觸室3125并且朝向第二流體管道3175的出口 3147移動(dòng)時(shí)，第一流體3115芯部的直徑相應(yīng)地減小。同樣地，可以限制第二流體3170，從而在第一流體3115芯部周圍產(chǎn)生更薄的同心環(huán)形護(hù)套。減小第一流體接觸室3125的直徑并且使流體通過第二流體管道3175的出口 3147的結(jié)果是，增加了第一流體3115和第二流體3170的速度。在一些實(shí)施方式中，當(dāng)?shù)诙黧w接觸室3125的直徑連接圓柱形尖端3145時(shí)，所述第二流體接觸室3125的直徑可以圓錐形地變窄。當(dāng)?shù)谝涣黧w3115芯部和第二流體3120移動(dòng)通過變窄的第二流體接觸室3125進(jìn)入圓柱形尖端3145中時(shí)，可以進(jìn)一步相應(yīng)地減小第一流體3115芯部、第二流體3120以及第三流體3170的直徑。同樣地，可以限制第三流體3170，從而在第一流體3115芯部和第二流體3120護(hù)套周圍產(chǎn)生更薄的同心環(huán)形護(hù)套。在一些實(shí)施方式中，多囊泡脂質(zhì)體是在外部上涂覆有與內(nèi)部上的脂不同的脂的脂。在一些實(shí)施方式中，圖3E和圖31所示的四流體噴嘴可以用來制造涂覆有另外層的聚合物PLGA或與內(nèi)膜磷脂不同的高度帶電荷的磷脂的多囊泡脂質(zhì)體。這些涂覆有額外層的聚合物或磷脂或它們的組合的多囊泡脂質(zhì)體構(gòu)成如在此公開的其他實(shí)施方式。四流體霧化噴嘴320包括供應(yīng)氣體3140的氣體輸入通道3130。在一些實(shí)施方式中，氣體的體積流速可以在30L/min至1，OOOL/min之間，30L/min至500L/min之間，20L/min至200L/min之間，以及優(yōu)選地25L/min至100L/min之間，并且在針對(duì)環(huán)形氣體室3135在5psig至I, OOOpsig之間，IOpsig至250psig之間，20psig至150psig之間，以及優(yōu)選地50psig至120psig之間的壓力下。上述霧化噴嘴流速用于單個(gè)霧化噴嘴。在到達(dá)噴嘴320之前，可以使氣體3140通過包括疏水性氣體殺菌器(如圖1A和圖1B中可見，部件35)的氣體過濾系統(tǒng)(未顯示)。在一些實(shí)施方式中，圓柱形尖端3145的出口和第一二接觸室3137的出口 3147的出口具有相同的直徑。在一些實(shí)施方式中，圓柱形尖端3145的出口直徑大于第二流體接觸室3137的出口 3147的出口直徑。在一些實(shí)施方式中，圓柱形尖端3145的出口直徑小于第二流體接觸室3137的出口 3147的直徑。圖3G顯示了在圓柱形尖端3145中的第一流體、第二流體以及第三流體的展開截面視圖。 圖3H顯示了在液滴3255中的第一流體、第二流體以及第三流體的展開截面視圖。圖31圖31是包括第一內(nèi)部流體管道3165、第二內(nèi)部管道3175、外部管道3123、流體接觸室3125、氣體輸入通道3130、環(huán)形氣體室(第四流體管道)3135，以及環(huán)形氣體孔口 3150的四流體霧化噴嘴320的示意性部分截面視圖。在一些實(shí)施方式中，流體接觸室3125從外部流體管道3123的出口 3173至圓柱形尖端3145圓錐形地變細(xì)。流體接觸室3125被環(huán)形氣體室3135環(huán)形地包圍，所述環(huán)形氣體室3135變窄從而形成環(huán)形氣體孔口 3150。圓柱形尖端3145的底部部分被環(huán)形氣體孔口 3150環(huán)形地并且同心地包圍。在一些實(shí)施方式中，第一流體3115能夠以2mL/min至1，000mL/min之間，IOmL/min 至 SOOmT,/miη 之間，10mT,/miη 至 10OmT,/miη 之間，以及優(yōu)選地 50mT,/miη 至 10OmT,/miη之間的體積流速移動(dòng)通過第一內(nèi)部流體管道3165。在一個(gè)典型實(shí)施方式中，第一流體3115是乳狀液。在一些實(shí)施方式中，第一流體離開第一內(nèi)部流體管道3165的底部3163并且進(jìn)入流體接觸室3125，于是第一流體3115與第二流體3170物理地連通。在一些實(shí)施方式中，第二流體3170離開第二內(nèi)部管道3175的底部3173并且進(jìn)入流體接觸室3125，于是第二流體3170與第一流體3115和第三流體3170物理地連通。在一個(gè)典型實(shí)施方式中，第一內(nèi)部流體管道3165中的第一流體3115被第二內(nèi)部管道3175中的第二流體3170環(huán)形地包圍，所述第二內(nèi)部管道3175中的第二流體3170被外部管道3123中的第三流體3120環(huán)形地包圍(如從向下的透視圖J可見以及在圖3J中顯示的)。在一些實(shí)施方式中，第一流體3115移動(dòng)通過被第二流體3170包圍的第一流體接觸室3125，所述第二流體3170被第三流體3120包圍。在一些實(shí)施方式中，第二流體3170在第一流體3115周圍形成護(hù)套，而第三流體3120在第一和第二流體周圍形成護(hù)套。在一些實(shí)施方式中，當(dāng)流體接觸室3125的直徑連接圓柱形尖端3145時(shí)，所述流體接觸室3125的直徑可以圓錐形地變窄。在一些實(shí)施方式中，當(dāng)?shù)谝涣黧w3115移動(dòng)通過變窄的第一流體接觸室3125并且朝向圓柱形尖端3145移動(dòng)時(shí)，相應(yīng)地減小第一流體3115芯部的直徑。在一些實(shí)施方式中，可以限制第二流體3170，從而在第一流體3115芯部周圍產(chǎn)生更薄的同心環(huán)形護(hù)套。在一些實(shí)施方式中，可以限制第三流體3120，從而在第一流體3115芯部和同心環(huán)形第二流體3170周圍產(chǎn)生更薄的同心環(huán)形護(hù)套。減小第一流體接觸室3125的直徑并且使流體通過圓柱形尖端3145的結(jié)果是，可以增加第一流體3115、第二流體3170以及第三流體3120的速度。四流體霧化噴嘴320包括供應(yīng)氣體3140的氣體輸入通道3130。在一些實(shí)施方式中，氣體的體積流速可以在30L/min至1，OOOL/min之間，30L/min至500L/min之間，20L/min至200L/min之間，以及優(yōu)選地25L/min至100L/min之間，并且在針對(duì)環(huán)形氣體室3135在5psig至I, OOOpsig之間，IOpsig至250psig之間，20psig至150psig之間，以及優(yōu)選地40psig至120psig之間的壓力下。上述霧化噴嘴流速用于單個(gè)霧化噴嘴。在到達(dá)噴嘴320之前，可以使氣體3140通過包括疏水性氣體殺菌器(如在圖1A和圖1B中可見，部件35)的氣體過濾系統(tǒng)(未顯不)。圖3K顯示了在圓柱形尖端3145中的第一流體、第二流體以及第三流體的展開截面視圖。 圖3L顯示了在液滴3255中的第一流體、第二流體以及第三流體的展開截面視圖。圖4A圖4A顯示了霧化噴嘴410，其中在到達(dá)圓柱形尖端4145之前，在流體接觸室4125中可以將第一流體4115分解成大液滴。在一些實(shí)施方式中，第一流體4115通過內(nèi)部流體管道4165的出口 4163離開內(nèi)部流體管道4165并且進(jìn)入流體接觸室4125，于是第一流體4115與第二流體4120物理地連通。第二流體4120移動(dòng)通過環(huán)形地包圍內(nèi)部流體管道4165 (如從向下的透視圖B可見以及在圖4B中顯示的)的外部流體管道4123，從而到達(dá)流體接觸室4125。第一流體4115形成移動(dòng)通過流體接觸室4125的多個(gè)第一流體液滴4157，所述第一流體液滴4157現(xiàn)在與第二流體4120物理地連通并且被其包圍。在一些實(shí)施方式中，第一和第二流體是不混溶的。在一個(gè)典型實(shí)施方式中，第一流體4115是乳狀液，而第二流體4120是緩沖溶液。在一些實(shí)施方式中，當(dāng)流體接觸室4125的直徑連接圓柱形尖端4145時(shí)，所述流體接觸室4125的直徑圓錐形地變窄。當(dāng)?shù)谝涣黧w4115移動(dòng)通過變窄的流體接觸室4125并且進(jìn)入圓柱形尖端4145中時(shí)，第一流體液滴4157被擠壓，并且它們的直徑沿著移動(dòng)軸線相應(yīng)地減小。同樣地，限制第二流體4120，從而在第一流體液滴4157周圍產(chǎn)生更薄的外殼。減小流體接觸室4125的直徑并且使溶液通過圓柱形尖端4145的結(jié)果是，增加了第一流體液滴4157和第二流體4120的速度。在一個(gè)典型實(shí)施方式中，第一流體4115是乳狀液，而第二流體4120是緩沖溶液。圖4C顯示了在圓柱形尖端4145中的第一流體液滴4157和第二流體4120的展開截面視圖。圖4D顯示了在液滴4155中的第一流體和第二流體的展開截面視圖。在一些實(shí)施方式中，在液滴4155中的第一流體與第二流體的直徑比率可以與內(nèi)部流體管道4165中的第一流體與外部流體管道4123中的第二流體的直徑比率相同。在一些實(shí)施方式中，在液滴4155中的第一流體與第二流體的直徑比率可以大于內(nèi)部流體管道4165中的第一流體與外部流體管道4123中的第二流體的直徑比率。在一些實(shí)施方式中，在液滴4155中的第一流體與第二流體的直徑比率可以小于內(nèi)部流體管道4165中的第一流體與外部流體管道4123中的第二流體的直徑比率。噴嘴410包括氣體輸入通道4130，所述氣體輸入通道4130將氣體4140供應(yīng)到環(huán)形氣體室(第三流體管道)4135中。在到達(dá)噴嘴410之前，可以使氣體4140通過包括疏水性氣體殺菌器(圖1A和圖1B，部件35)的氣體過濾系統(tǒng)(未顯示)。流體接觸室4125的壁在環(huán)形氣體室4135與流體接觸室4125之間提供了阻擋層，使得在流體接觸室4125中的流體與環(huán)形氣體室4135中的氣體4140之間沒有物理接觸。在一些實(shí)施方式中，圓柱形尖端4145的出口和環(huán)形氣體孔口 4150的出口可以彼此平齊，使得在氣體4140離開霧化噴嘴410之前第二流體4120不與氣體4140接觸。在其他實(shí)施方式中，圓柱形尖端4145可以在環(huán)形氣體孔口 4150的末端下方延伸。在又其他實(shí)施方式中，圓柱形尖端4145可以稍微凹陷在環(huán)形氣體孔口 4150內(nèi)，使得在第二流體完全從噴嘴410離開之前氣體4140與第二流體4120物理地連通。在一個(gè)典型實(shí)施方式中，第一流體4115是乳狀液，而第二流體4120是緩沖溶液。 在一些實(shí)施方式中，當(dāng)氣體4140通過環(huán)形氣體孔口 4150并且離開霧化噴嘴410時(shí)，它與第二流體4120物理地連通，并且用于將第二流體4120和第一流體4115液滴的流剪切成由第一流體4115芯部和第二流體4120外殼組成的霧化液滴4155。在這個(gè)實(shí)施方式中，由于在內(nèi)部流體管道4165的出口 4163處第一流體4115與第二流體4120之間的速度不匹配，第一流體芯部流破碎。在一個(gè)典型實(shí)施方式中，第一流體4115是乳狀液，而第二流體4120是緩沖溶液。圖5圖5是霧化噴嘴505的一個(gè)實(shí)施方式的更詳細(xì)的視圖。圖5中所示的噴嘴來自由依利諾斯州惠頓市(Wheaton, IL)的噴射系統(tǒng)公司(SprayingSystems Co.)制造的零件號(hào)1/8JJN-SS+SUJ1A-SS (如圖5中改進(jìn)并且在此說明的)。圖5的霧化噴嘴下部510提供了用于將三種流體引入噴嘴505中的三流體輸入通道。第一流體輸入通道是中心縱向通道5114，它基本上向下延伸通過霧化噴嘴下部510并且延伸進(jìn)入流體接觸室5125中。在一些實(shí)施方式中，第二流體輸入通道是緩沖液輸入通道5128，而第三流體輸入通道是氣體輸入通道5130。中心縱向通道5114是可以具有圓形截面的通道。中心縱向通道5114能夠以管線耦合器(line coupler) 5113中的孔5111開始。管線耦合器5113是用于將供應(yīng)管線附連至噴嘴505以便將第一流體5115引入噴嘴下部510中的裝置。聚合物密封墊圈5112保持與管線耦合器5113接觸，并且插入管線耦合器5113的耦合器螺母5116與內(nèi)部流體管道5165的頭部(未顯示)之間。內(nèi)部流體管道5165可以提供中心縱向通道5114的延伸部分，其中變窄的中心孔5164延伸通過可移開的殼體件5170，進(jìn)入水平通道殼體5175中，并且進(jìn)入液體流體帽5180中，在液體流體帽5180的流體接觸室5125中終止。在一些實(shí)施方式中，可以使殼體件5170形成螺紋。可以將殼體件5170裝配在頂部上，用殼體帽5172和殼體墊圈件5171來提供牢固的固定和流體密封。殼體件5170向下延伸進(jìn)入水平通道殼體5175的頂部部分中，其中可以將它緊固以便與水平通道殼體5157形成牢固的連接(例如，使用內(nèi)螺紋連接)。除了中心縱向通道5114以外，水平通道殼體5175可以由氣體輸入通道5130和緩沖液輸入通道5128組成。氣體輸入通道5130可以具有氣體供應(yīng)管線(未顯示)可以附連到其上的外孔5131。氣體輸入通道5130可以具有通向環(huán)形氣體室(第三流體管道)5135的內(nèi)孔5132，所述環(huán)形氣體室5135環(huán)形地定位在液體流體帽5180的周圍。液體流體帽5180能夠可分離地并且牢固地裝配到水平通道殼體5175中，使得液體流體帽5180和流體接觸室5125的流體內(nèi)容物不能與噴嘴內(nèi)部環(huán)形氣體室5135的流體內(nèi)容物物理地連通。緩沖液輸入通道5128可以具有流體供應(yīng)管線(未顯示)可以附連到其上的外孔5127。緩沖液輸入通道5128可以具有通向液體流體帽5180的頂部開口的內(nèi)孔5126。在一些實(shí)施方式中，液體流體帽5180在頂部部分可以是圓柱形形狀，而在出口部分圓錐形地變細(xì)。在一些實(shí)施方式中，液體流體帽5180可以在頂部部分和底部部分兩者中圓柱形地變細(xì)。在一些實(shí)施方式中，流體接觸室5125和外部流體管道5123形成液體流體帽5180的內(nèi)壁。流體接觸室5125從環(huán)形外部流體管道5123的出口至圓柱形尖端5145圓錐形地變細(xì)。圓柱形尖端5145的出口部分可以被環(huán)形氣體孔口 5150環(huán)形地并且同心地包圍?？梢酝ㄟ^將圓柱形尖端5145放在氣體帽5160中的圓柱形開口的中心，來產(chǎn)生環(huán)形氣體 孔口 5150。液體流體帽5180可以用氣體限制器5182中的幾個(gè)圓形孔將氣體限制器5182附連到液體流體帽5180的外部上，這些圓形孔環(huán)形地包圍液體流體帽5180。氣體限制器5182的存在在氣體限制器5182與氣體帽5160之間產(chǎn)生下部環(huán)形氣體室5136。氣體限制器5182可以將當(dāng)氣體移動(dòng)通過環(huán)形氣體室5135到達(dá)環(huán)形氣體孔口 5150時(shí)可能產(chǎn)生的湍流降至最低。噴嘴下部510可以裝配到孔口殼體5185上，所述孔口殼體5185用來保持氣體帽5160和液體流體帽5180牢固地裝配到水平通道殼體5175上。在一些實(shí)施方式中，可以使孔口殼體5185形成螺紋。在一些實(shí)施方式中，第一流體5115可以從附連到管線耦合器5113上的供應(yīng)管線(未顯示)進(jìn)入噴嘴下部510的縱向通道5114。第一流體移動(dòng)通過縱向通道5114，直到它到達(dá)流體接觸室5125，于是在流體接觸室5125中它與第二流體5120物理地接觸。在一個(gè)典型實(shí)施方式中，第一流體5115是乳狀液，而第二流體5120是緩沖溶液。在一些實(shí)施方式中，第二流體5120通過輸入孔5127進(jìn)入噴嘴下部510，并且移動(dòng)通過輸入通道5128。在一些實(shí)施方式中，然后第二流體5120通過通向液體流體帽5180的頂部的內(nèi)孔5126，并且移動(dòng)通過環(huán)形外部流體管道5123，并且在下部的內(nèi)部流體管道5165周圍移動(dòng)并且包圍所述下部的內(nèi)部流體管道5165，從而到達(dá)流體接觸室5125。在一些實(shí)施方式中，當(dāng)離開內(nèi)部流體管道5165的出口 5163或中心縱向通道5114并且進(jìn)入流體接觸室5125時(shí)，第一流體5115可以形成移動(dòng)通過流體接觸室5125的圓柱形芯部。在一些實(shí)施方式中，第一流體5115圓柱形芯部可以被第二流體5120環(huán)形地包圍。在一些實(shí)施方式中，第二流體5120與第一流體5115之間的不混溶性，以及由于第二流體5120和第一流體5115移動(dòng)的高速度，導(dǎo)致第二流體5120在第一流體5115芯部周圍形成護(hù)套。第一流體5115和第二流體5120可以移動(dòng)通過流體接觸室5125，進(jìn)入外部管道5123的圓柱形尖端5145中。在一個(gè)典型實(shí)施方式中，第一流體5115是乳狀液，而第二流體5120是緩沖溶液。當(dāng)流體接觸室5125的截面直徑圓錐形地變窄以連接圓柱形尖端5145時(shí)，所述流體接觸室5125的截面直徑減小。當(dāng)?shù)谝涣黧w5115移動(dòng)通過變窄的流體接觸室5125并且進(jìn)入圓柱形尖端5145中時(shí)，第一流體5115芯部的直徑減少。同樣地，可以限制第二流體5120，從而在第一成分5115芯部周圍產(chǎn)生更薄的同心環(huán)形護(hù)套。在一些實(shí)施方式中，當(dāng)溶液通過變窄的圓柱形尖端時(shí)，第一流體5115和第二流體5120的速度可以增加。在一些實(shí)施方式中，在內(nèi)部流體管道5165和殼體件5170上的螺紋允許在液體流體帽5180內(nèi)的流體接觸室5125的圓錐形部分內(nèi)垂直地調(diào)節(jié)內(nèi)部流體管道5165的出口尖端。在一些實(shí)施方式中，可以調(diào)節(jié)殼體件5170，從而可以使在第一流體5115離開內(nèi)部流體管道5165的點(diǎn)處第二流體5120和第一流體5115的速度大致相等。這允許最佳操作(如圖3A所示)。在一些實(shí)施方式中，可以調(diào)節(jié)殼體件5170，從而可以使可使在第一流體5115離開內(nèi)部流體管道5165的點(diǎn)處第二流體5120和第一流體5115的速度不相等。這允許最佳操作(如圖4A所示)。在一個(gè)典型實(shí)施方式中，第一流體5115是乳狀液，而第二流體5120是緩沖溶液。在一些實(shí)施方式中，首先可以使氣體5140通過包括疏水性氣體殺菌器(未顯示)的氣體過濾系統(tǒng)(未顯不)。在一些實(shí)施方式中，氣體5140可以通過外部氣體輸入孔5131進(jìn)入氣體輸入通道5130，然后通過內(nèi)部氣體室孔口 5132從而到達(dá)環(huán)形氣體室5135。在一些實(shí)施方式中，液體流體帽5180能夠可分離地并且牢固地裝配到水平通道殼體5175中，使得氣體5140不能與噴嘴下部510內(nèi)部的第一流體5115或第二流體5120物理地連通。氣體5140移動(dòng)通過氣體限制器5182中的孔，從而到達(dá)下部環(huán)形氣體室5136。當(dāng)氣體5140通過環(huán)形氣體孔口 5150并且離開霧化噴嘴下部510時(shí)，它與第二流 體5120物理地連通，并且用于將第二流體5120和第一流體5115的流剪切成由第一流體5115芯部和第二流體5120外殼組成的霧化液滴5155。在一個(gè)典型實(shí)施方式中，第一流體5115是乳狀液，而第二流體5120是緩沖溶液。在一個(gè)典型實(shí)施方式中，第一流體5115芯部是乳狀液，而第二流體5120外殼是緩沖溶液。一些實(shí)施方式提供了包括各自具有至少一個(gè)入口和一個(gè)出口的三個(gè)通道的霧化噴嘴設(shè)備，這些通道由內(nèi)部流體管道和外部流體管道組成，其中內(nèi)部流體管道的出口具有小于外部流體管道的直徑，并且定位在其中心，并且引導(dǎo)朝向外部流體管道出口(氣體通道)，其中離開氣體通道出口的加壓氣體碰撞離開外部流體管道出口的液體。另外的實(shí)施方式包括使用這種裝置的方法以及通過所述方法制造的MVL產(chǎn)物。在一些實(shí)施方式中，氣體通道出口可以環(huán)形地包圍外部流體管道的出口。在一些實(shí)施方式中，氣體通道出口和外部流體管道出口可以是平齊的。在一些實(shí)施方式中，外部流體管道出口可以凹陷在氣體通道出口內(nèi)。在一些實(shí)施方式中，外部流體管道出口可以延伸超過氣體通道出口。在一些實(shí)施方式中，所有三個(gè)通道的出口可以是同軸的。在一些實(shí)施方式中，內(nèi)部流體管道的出口可以遠(yuǎn)離外部流體管道出口大于兩個(gè)外部流體管道出口的直徑。在一些實(shí)施方式中，可以直接地收集和純化通過圖3-6中的霧化噴嘴生產(chǎn)的多囊泡脂質(zhì)體產(chǎn)物。可替代地，在進(jìn)行處理之前可以通過圖7 (或圖1A-1C的一部分)的蒸發(fā)塔或蒸發(fā)設(shè)備來處理所述多囊泡脂質(zhì)體產(chǎn)物。圖6圖6是圖5的裝置的單獨(dú)部件的分解示意圖605。在一些實(shí)施方式中，部件5113是管線耦合器；部件5165是內(nèi)部流體管道；部件5172是殼體帽；部件5170是殼體件；部件5171是殼體墊圈件；部件5180是液體流體帽；部件5145是圓柱形尖端；部件5160是氣體帽；部件5182是氣體限制器；并且部件5185是孔
口殼體。在一些實(shí)施方式中，位置5130可以是氣體輸入通道；位置5132可以是內(nèi)部氣體室孔；位置5128可以是流體通道；位置5126可以是內(nèi)部流體帽孔；并且位置5150可以是環(huán)形氣體孔口。圖7本申請(qǐng)的一個(gè)實(shí)施方式是用于制造包括蒸發(fā)設(shè)備、或蒸發(fā)子系統(tǒng)的配制品的系統(tǒng)，使用所述系統(tǒng)的方法，以及通過所述方法制造的大直徑合成膜囊泡產(chǎn)物。蒸發(fā)設(shè)備的一個(gè)實(shí)例是圖7提供并且在此說明的溶劑去除容器。圖7顯示了溶劑去除容器710的示意圖。在一些實(shí)施方式中，可以將霧化液滴7155噴入溶劑去除容器710中，從而從霧化液滴7155中去除溶劑。在一些實(shí)施方式中，溶劑去除容器710可以包括上述的附連到溶劑去除容器710的蓋子7220上并且延伸通過其中的三流體霧化噴嘴7510。在一些實(shí)施方式中，霧化噴嘴7510的圓柱形尖端和環(huán)形氣體孔口可以配置成基本上與蓋子7220的內(nèi)部邊緣平齊。在一些實(shí)施方式中，霧化噴嘴7510的圓柱形尖端和環(huán)形氣體孔口可以配置成延伸超過蓋子7220的內(nèi)部邊緣。可替代地，在一些實(shí)施方式中，溶劑去除容器710可以包括上述的附連到溶劑去 除容器710的壁7350上并且延伸通過其中的三流體霧化噴嘴7510。在一些實(shí)施方式中，霧化噴嘴7510的圓柱形尖端和環(huán)形氣體孔口可以配置成與壁7350的內(nèi)部邊緣基本上平齊。在一些實(shí)施方式中，霧化噴嘴7510的圓柱形尖端和環(huán)形氣體孔口可以配置成延伸超過壁7350的內(nèi)部邊緣。在一些實(shí)施方式中，容器710還包括氣體出口管7340，所述氣體出口管7340可以通過蓋子7220的中心，并且延伸到溶劑去除室7230中。在一些實(shí)施方式中，氣體出口管7340可以從蓋子向下延伸約15至約19英寸，并且可以具有約I英寸的直徑。在一些實(shí)施方式中，氣體出口管7340可以從蓋子向下延伸約20cm至約60cm，并且可以具有約Icm至約4cm的直徑。在一些實(shí)施方式中，可以將圓錐形配件7300附連到氣體出口管7340的末端上。在一些實(shí)施方式中，圓錐形配件7300可以用于在氣體出口 7310處使氣體出口管7340的直徑變窄。在一些實(shí)施方式中，氣體出口 7310可以具有大約O. 5英寸的直徑。在一些實(shí)施方式中，氣體出口 7310可以具有約O. 5cm至約3cm的直徑。在一些實(shí)施方式中，可以將渦旋穩(wěn)定器盤或環(huán)7360附連到圓錐形配件7300上。在一些實(shí)施方式中，可以將氣體進(jìn)口管7290連接到溶劑去除容器710的壁7350上，可以產(chǎn)生氣體入口 7280。在一些實(shí)施方式中，溶劑去除容器710具有底部7250，所述底部7250可以包括產(chǎn)物出口 7260。在一些實(shí)施方式中，出口 7260可以位于圓頂?shù)撞?250的中心。在一些實(shí)施方式中，可以將產(chǎn)物出口管7270附連到出口 7260上。在一些實(shí)施方式中，溶劑去除容器710包括溫度控制夾套(未顯示)。在一些實(shí)施方式中，可以使溫度控制流體循環(huán)通過溶劑去除容器710的溫度控制夾套(未顯示)，其中溫度控制夾套可以包圍溶劑去除容器710的壁7350和底部7250，用來調(diào)節(jié)溶劑去除室7230中的溫度。在一些實(shí)施方式中，溶劑去除容器710的底部7250可以具有這樣的形狀，例如，圓頂、圓錐或有角度的平
。在一些實(shí)施方式中，載氣7370可以首先被加熱并且加濕，然后通過包括疏水性氣體殺菌器(未顯示)的氣體過濾系統(tǒng)(未顯示)。在一些實(shí)施方式中，可以通過氣體進(jìn)口管7290將載氣7370供應(yīng)到溶劑去除容器710中。在一些實(shí)施方式中，載氣7370可以通過氣體入口 7280并且進(jìn)入氣體旋轉(zhuǎn)噴嘴7285。在一些實(shí)施方式中，氣體旋轉(zhuǎn)噴嘴7285將流動(dòng)的載氣7370引導(dǎo)到溶劑去除室7230內(nèi)部，使得載氣7370水平地以及在與溶劑去除容器壁5350相切的方向上離開氣體旋轉(zhuǎn)噴嘴7285(并且進(jìn)入溶劑去除室7230)。在一些實(shí)施方式中，通過氣體旋轉(zhuǎn)噴嘴7285進(jìn)入溶劑去除室7230的基本上所有載氣7370可以通過氣體出口 7310和氣體出口管7340離開溶劑去除室7230。在一些實(shí)施方式中，供應(yīng)至溶劑去除室7230的載氣7370可以與壁7350切向地注射，導(dǎo)致載氣7370首先緩慢地順時(shí)針地(從上方看)在壁7350附近的溶劑去除容器710周圍移動(dòng)，并且形成緩慢的氣體旋轉(zhuǎn)7240。在一些實(shí)施方式中，可以將溶劑去除室7230加壓至大約lpsig，從而在溶劑去除室7230與氣體出口管7340之間產(chǎn)生壓力差。在一些實(shí)施方式中，當(dāng)載氣7370循環(huán)時(shí)，可以將在溶劑去除室7230中移動(dòng)的載氣7370向內(nèi)朝向氣體出口 7310牽引。在一些實(shí)施方式中，載氣7370上角動(dòng)量的改變導(dǎo)致當(dāng)其移動(dòng)接近氣體出口 7310時(shí)載氣7370加速。在一些實(shí)施方式中，氣體出口 7310附近載氣7370的加速可以足夠強(qiáng)，從而在渦旋穩(wěn)定器7360和氣體出口 7310的下方產(chǎn)生強(qiáng)烈的氣體渦旋7245。在一些實(shí)施方式中，可以通過氣體出口 7310將載氣7370推出溶劑去除室7230，進(jìn)入氣體出口管7340中，用于在通過氣體渦旋7245旋轉(zhuǎn)之后將其棄去。
在一些實(shí)施方式中，三流體霧化噴嘴7510可以提供有第一流體7115、第二流體7120、以及第三流體7140(如上所述)。在一個(gè)典型實(shí)施方式中，第一流體可以是第一成分，第二流體可以是緩沖溶液，并且第三流體可以是氣體。在一些實(shí)施方式中，可以將由第一流體芯部和第二流體外殼組成的得到的霧化液滴7155噴入溶劑去除室7230中。在一些實(shí)施方式中，當(dāng)霧化液滴7155可以向下移動(dòng)通過溶劑去除室7230時(shí)，霧化液滴7155與在緩慢氣體旋轉(zhuǎn)7240中循環(huán)的載氣7370接觸。在一些實(shí)施方式中，霧化液滴7155可以被緩慢氣體旋轉(zhuǎn)7240拾起并且結(jié)合在其中，并且開始循環(huán)通過溶劑去除室7230，并且開始朝向圓頂?shù)撞?250沉降。在一些實(shí)施方式中，當(dāng)霧化液滴7155連同緩慢氣體旋轉(zhuǎn)7240中的載氣7370 —起循環(huán)時(shí)，可以從霧化液滴7155的芯部基本上蒸發(fā)溶劑。在一些實(shí)施方式中，蒸發(fā)的溶劑可以連同循環(huán)的載氣7370 —起通過氣體出口 7310從溶劑去除室7230中去除，并且進(jìn)入氣體出口管7340中以棄去。在一些實(shí)施方式中，氣體出口管7340可以在溶劑去除容器710的外部裝備有無菌阻擋層過濾系統(tǒng)(未顯示)。在一個(gè)實(shí)施方式中的過濾系統(tǒng)可以由過濾器(例如，過程過濾器(course filter)或常規(guī)的旋風(fēng)分離器)和HEPA過濾器或其他殺菌氣體過濾器組成。在一些實(shí)施方式中，在緩慢氣體旋轉(zhuǎn)7240中移動(dòng)的霧化液滴7155的一部分可以到達(dá)強(qiáng)烈的氣體渦旋7245，在那里它們可以被強(qiáng)烈氣體渦旋7245內(nèi)的強(qiáng)烈離心力再次向外踢，因此未通過氣體出口 7310去除。例如，被氣體渦旋7245向外踢的霧化液滴7155中的一些可以再次移動(dòng)通過緩慢氣體旋轉(zhuǎn)7240，并且霧化液滴中的一些開始朝向圓頂?shù)撞?250降落。在一個(gè)實(shí)施方式中，非常少的霧化液滴7155與載氣7370 —起通過氣體出口7310逸出。在一些實(shí)施方式中，從霧化液滴7155中去除基本上所有溶劑可以提供仍然包在流體外殼中的大直徑合成膜囊泡液滴7380。在一些實(shí)施方式中，液滴7380持續(xù)地從氣體渦旋落下主要落到溶劑去除容器710的圓頂?shù)撞?250。在一些實(shí)施方式中，多個(gè)大直徑合成膜囊泡液滴7380在圓頂?shù)撞?250處在溶液中形成大直徑合成膜囊泡顆粒的懸浮液7390。在一個(gè)典型實(shí)施方式中，大直徑合成膜囊泡是多囊泡脂質(zhì)體。溶劑去除容器710在溶劑去除容器710的蓋子7220中可以可選地裝配有雙流體沖洗噴嘴7400。在一些實(shí)施方式中，能夠以從霧化噴嘴7510順時(shí)針旋轉(zhuǎn)90度將雙流體沖洗噴嘴7400定位在蓋子7220中。在一些實(shí)施方式中，能夠以從霧化噴嘴7510順時(shí)針旋轉(zhuǎn)180度將雙流體沖洗噴嘴7400定位在蓋子7220中。沖洗噴嘴7400可以供應(yīng)壁沖洗液7410以及過濾氣體7420，以便為了從壁7350向任何方向沖洗霧化乳狀液液滴，以及將大直徑合成膜囊泡懸浮液7390沖洗到產(chǎn)物出口 7260中目的，將霧化壁沖洗液液滴7415噴入溶劑去除容器710中。在一個(gè)典型實(shí)施方式中，大直徑合成膜囊泡是多囊泡脂質(zhì)體。在一些實(shí)施方式中，溶劑去除容器710可以在蓋子7220中可選地裝配有蓋子保護(hù)氣體入口 7430。在一些實(shí)施方式中，溶劑去除容器710可以在霧化噴嘴7510的相對(duì)側(cè)上的蓋子7220中可選地裝配有蓋子保護(hù)氣體入口 74 30。在一些實(shí)施方式中，可以使加濕的、殺菌的并且過濾的氣體7440在與溶劑去除容器壁7350相切的方向上通過溶劑去除室7230頂部附近的蓋子保護(hù)氣體入口 7430流入溶劑去除室7230中。在一些實(shí)施方式中，氣體7440可以作為蓋子保護(hù)噴射物在溶劑去除室7230頂部周圍圓形地移動(dòng)，并且本質(zhì)上，用作氣體渦旋7245和緩慢氣體旋轉(zhuǎn)7240上方的氣墊，用來防止液滴堆積在蓋子7220上。在一些實(shí)施方式中，流過蓋子保護(hù)氣體入口的氣體可以是，例如，氮?dú)?或氮?dú)?水蒸汽混合物)或洗滌過CO2的空氣。在一些實(shí)施方式中，載氣可以是氮?dú)?或氮?dú)?水蒸汽混合物)或洗滌過CO2的空氣。在一些實(shí)施方式中，渦旋穩(wěn)定器7360可以是從圓錐形配件7300徑向地向外延伸的金屬盤或環(huán)，并且可以裝配與圓錐形配件7300末端處的氣體出口 7310平齊。在一些實(shí)施方式中，渦旋穩(wěn)定器7360的直徑是氣體出口 7310的直徑的兩倍至六倍。在一些實(shí)施方式中，渦旋穩(wěn)定器7360用于通過保護(hù)強(qiáng)烈氣體渦旋7245的尖端避免由從霧化噴嘴7510發(fā)出的噴射導(dǎo)致的湍流，來確保強(qiáng)烈氣體渦旋7245的螺旋穩(wěn)定性和完整性。在一些實(shí)施方式中，可以通過將霧化噴嘴7510放在離開壁73501/4蓋子半徑與離開氣體出口管73401/4蓋子半徑之間的距離處，可以保持氣體渦旋7245的穩(wěn)定性。在一些實(shí)施方式中，可以將霧化噴嘴7510定位在離開氣體出口管7340蓋子7220的半徑7/11的距離處。策略地放置霧化噴嘴7510將霧化液滴7155噴入溶劑去除室7230中對(duì)強(qiáng)烈氣體渦旋7245的影響降至最低，并且將碰撞壁7350的霧化液滴7155的數(shù)量降至最低。在一些實(shí)施方式中，只要大量沖洗液液滴7415進(jìn)入溶劑去除容器7240內(nèi)的緩慢氣體旋轉(zhuǎn)7240并且沉積在容器壁7350和底部7250上，沖洗噴嘴7400的放置并不重要。在一些實(shí)施方式中，沖洗噴嘴7400還可以具有通過加壓沖洗溶液供應(yīng)的一種流體(液體)設(shè)計(jì)。在一些實(shí)施方式中，噴嘴可以與三流體噴嘴成180度，以阻止接近氣體旋轉(zhuǎn)。在一些實(shí)施方式中，可以通過泵(未顯示)通過產(chǎn)物出口 7260從圓頂?shù)撞?250排出并且可選地泵出在溶劑去除容器710的圓頂?shù)撞?250處收集的懸浮液7390，進(jìn)入有待可選地進(jìn)一步處理的產(chǎn)物出口管7270中。在一些實(shí)施方式中，可以通過緩沖液交換通過一系列滲濾器來進(jìn)一步處理懸浮液7390。在一些實(shí)施方式中，圖7的溶劑去除容器可以是圖1A和圖1B的部件(部件50)。在一些實(shí)施方式中，霧化噴嘴7510可以從圖2的管線2180接收流體。在一些實(shí)施方式中，大直徑合成膜囊泡懸浮液7390可以通過產(chǎn)物出口 7260離開圖7的溶劑去除容器，并且可以進(jìn)入圖1C (通過管線120)、圖8 (通過管線8120)、圖10 (通過管線0120)和/或圖11(通過管線1120)的系統(tǒng)?？商娲?，可以從產(chǎn)物出口 7260直接地收集大直徑合成膜囊泡懸浮液7390。在一些實(shí)施方式中，配置所述設(shè)備，其中可以將氣體入口定位在腔室中，從而使氣體圍繞腔室的軸線在腔室內(nèi)旋轉(zhuǎn)，并且小直徑氣體出口被定位在相同軸線上，并且被適配從而形成相對(duì)于罐直徑較小的直徑，強(qiáng)烈快速旋轉(zhuǎn)的氣體渦旋能夠基本上防止霧化液滴通過氣體出口離開。在一些實(shí)施方式中，配置所述設(shè)備，其中氣體入口、罐尺寸以及氣體出口直徑和位置一起被適配以便將霧化液滴保持在循環(huán)氣流中，而不是迫使它們到壁上。在一些實(shí)施方式中，霧化液滴可以堆積在循環(huán)氣流中，直至針對(duì)液體出口的沉淀速度等于通過霧化噴嘴的產(chǎn)生速度。一些實(shí)施方式提供了蒸發(fā)設(shè)備，包括由蓋子、底部和圓形壁組成的密封的溶劑去 除容器；未定位在圓形壁的中心軸線上的至少一個(gè)霧化噴嘴；與圓形壁相切的載氣入口 ；定位在圓形壁的中心軸線上并且沿著具有小于圓形壁直徑1/5的直徑的軸線引導(dǎo)的載氣 出口 ；以及容器底部中的產(chǎn)物出口。另外的實(shí)施方式包括使用這種裝置的方法以及通過所述方法制造的MVL產(chǎn)物。在一些實(shí)施方式中，可以給容器的至少一部分裝上夾套。在一些實(shí)施方式中，可以將霧化噴嘴安裝到溶劑去除容器的蓋子上并且延伸通過其中。在一些實(shí)施方式中，所述設(shè)備進(jìn)一步包括安裝到溶劑去除容器的蓋子上并且延伸通過其中的沖洗噴嘴。在一些實(shí)施方式中，可以使用霧化噴嘴來使容器內(nèi)的氣體旋轉(zhuǎn)。在一些實(shí)施方式中，霧化噴嘴可以具有從壁的中心軸線量出的至少5度的角度，并且在平行于最靠近它的壁的平面中。在一些實(shí)施方式中，可以將氣體入口與霧化噴嘴組合。在一些實(shí)施方式中，載氣出口可以包括延伸大約2/3的路徑進(jìn)入溶劑去除容器中的管道。在一些實(shí)施方式中，管道可以裝配有變窄的錐體以及可選的圈環(huán)。在一些實(shí)施方式中，氣體出口直徑可以小于罐內(nèi)部直徑的1/10直徑。在一些實(shí)施方式中，霧化噴嘴可以是如在此公開的噴嘴。在一些實(shí)施方式中，溶劑去除容器的內(nèi)徑與載氣出口直徑的比率可以在大約5:1至100:1之間。在一些實(shí)施方式中，溶劑去除容器的內(nèi)徑與載氣出口直徑的比率可以在大約20:1至60:1之間。在一些實(shí)施方式中，溶劑去除容器由兩個(gè)、三個(gè)、或四個(gè)霧化噴嘴組成，這些霧化噴嘴用于將霧化液滴噴入溶劑去除容器中。圖8在一些實(shí)施方式中，從噴霧蒸發(fā)過程得到的大直徑合成膜囊泡懸浮液可以可選地在連續(xù)流顆粒濃縮系統(tǒng)中經(jīng)歷過濾和/或濃縮過程，從而濃縮大直徑合成膜囊泡并且去除緩沖溶液。一個(gè)實(shí)施方式是連續(xù)流顆粒濃縮單元，以及用于濃縮和/或過濾所產(chǎn)生的大直徑合成膜囊泡顆粒的方法。在一個(gè)典型實(shí)施方式中，大直徑合成膜囊泡是多囊泡脂質(zhì)體。顆粒濃縮系統(tǒng)的其他實(shí)施方式包括使用一個(gè)或多個(gè)水力旋流器或一個(gè)或多個(gè)離心機(jī)。水力旋流器的一個(gè)實(shí)例是可以從威斯康星州錫達(dá)堡市(Cedarburg, WI)的化學(xué)工業(yè)系統(tǒng)公司(Chemlndustrial Systems, Inc.)獲得的微型旋風(fēng)分離器(Minicyclone)或微型旋風(fēng)分離器陣列(Minicyclone Array)。盤式離心機(jī)的一個(gè)實(shí)例是由德國厄爾德市(Oelde, Germany)的GEA韋斯伐里亞分離器公司(GEA Westfalia Separator)制造的型號(hào)PathfinderSC1-06-177。在本文中，術(shù)語濃縮單元、濃縮設(shè)備、濃縮系統(tǒng)、顆粒濃縮系統(tǒng)、顆粒濃縮裝置、以及顆粒濃縮器是指包括去除顆粒懸浮液的一些或所有顆粒懸浮介質(zhì)，由此將顆粒濃縮的單元和方法。此外，這些術(shù)語的定義包含在一個(gè)步驟中或逐步地進(jìn)行的，用新的懸浮介質(zhì)交換所述懸浮介質(zhì)。這兩種方法是緊密相關(guān)的，因?yàn)榭梢酝ㄟ^濃縮懸浮液以及添加新的懸浮介質(zhì)來實(shí)現(xiàn)交換所述懸浮介質(zhì)。這些術(shù)語涉及分開地或同時(shí)地執(zhí)行顆粒懸浮液濃縮以及懸浮介質(zhì)交換。本申請(qǐng)的一個(gè)實(shí)施方式是用于制造包括連續(xù)流滲濾系統(tǒng)的配制品的系統(tǒng)，使用所述系統(tǒng)的方法，以及通過所述方法制造的大直徑合成膜囊泡。在圖8中提供并且在此說明了連續(xù)流滲濾系統(tǒng)的一個(gè)實(shí)例。圖8是連續(xù)流滲濾系統(tǒng)810的一個(gè)實(shí)例的示意圖。在一些實(shí)施方式中，在此所述的步驟中丟棄的滲透物包含當(dāng)大直徑合成膜囊泡懸浮液離開溶劑去除容器時(shí)，大直徑合成膜囊泡可以懸浮在其中的緩沖溶液。在一個(gè)典型實(shí)施方式中，大直徑合成膜囊泡是多囊泡脂質(zhì)體。在一些實(shí)施方式中，可以將大直徑合成膜囊泡懸浮液從溶劑去除容器(例如，圖7所示并且如上所述的實(shí)例容器)通過顆粒懸浮液入口管線8120 (也在圖1A中可見，部件120，以及圖7中，部件7270)泵送到滲濾系統(tǒng)810，從而到達(dá)第一滲余物容器8100。在一些實(shí)施方式中，對(duì)于被供應(yīng)到第一滲余物容器8100中的每IL大直徑合成膜囊泡懸浮液而言，首先可以通過管線8130將2L溶液供應(yīng)到第一滲余物容器8100中，溶液首先通過手動(dòng)閥8212以及殺菌親水性過濾器8170。在一些實(shí)施方式中，大直徑合成膜囊泡是多囊泡脂質(zhì)體，而溶液是鹽溶液。在一些實(shí)施方式中，可以通過泵8110將第一滲余物容器8100中的大直徑合成膜囊泡懸浮液的一部分泵送通過交叉流(切向流)過濾模塊8150。例如，這可以是空心纖維型模塊。在一個(gè)實(shí)施方式中，所使用的空心纖維過濾器是由馬薩諸塞州韋斯特伯魯市(Westborough, MA)的 Amersham 生物科學(xué)公司(Amersham Biosciences)制造的型號(hào)CFP-2-E-8A (0.2微米)。在一些實(shí)施方式中，可以選擇交叉流(切向流)過濾模塊8150、8152以及8154的孔徑，以便留下大直徑合成膜囊泡，同時(shí)允許懸浮介質(zhì)通過過濾膜成為滲透物。在滲濾系統(tǒng)中使用的泵可以具有各種類型，例如蠕動(dòng)泵或旋轉(zhuǎn)凸輪正排量泵。在一些實(shí)施方式中，交叉流再循環(huán)泵8110、8112和8114以它們相關(guān)的交叉流過濾器模塊的滲透物流速至少兩倍的速度操作，并且優(yōu)選滲透物流速的3倍、5倍或10倍。在一些實(shí)施方式中，可以通過滲透物管線8160 (通過殺菌親水性過濾器8190以及手動(dòng)閥8202)抽出滲透物，其中對(duì)于添加到第一滲余物容器8100中的每IL大直徑合成膜囊泡懸浮液而言，可以取出并且棄去2. 25L滲透物。在一些實(shí)施方式中，可以使來自過濾模塊8150的滲余物經(jīng)由滲余物管線8140循環(huán)回到第一滲余物容器8100中。在一些實(shí)施方式中，對(duì)于添加到第一滲余物容器8100中的每IL大直徑合成膜囊泡懸浮液而言，可以通過供應(yīng)管線8122以及計(jì)量泵8123從第一滲余物容器8100中取出O. 75L濃縮的大直徑合成膜囊泡懸浮液的液流，以便在第二滲余物容器8200中進(jìn)一步過濾。在一些實(shí)施方式中，可以將離開第一滲余物容器8100的大直徑合成膜囊泡懸浮液濃縮1. 33的因子(大直徑合成膜囊泡濃度增加33%)。在一個(gè)典型實(shí)施方式中，大直徑合成膜囊泡是多囊泡脂質(zhì)體。在一些實(shí)施方式中，如前面針對(duì)第一滲余物容器8100所述，在第二滲余物容器8200中可以進(jìn)行類似的過濾。在一些實(shí)施方式中，大直徑合成膜囊泡懸浮液能夠以O(shè). 75L/1L添加到第一滲余物容器8100中的速度進(jìn)入第二滲余物容器8200。在一些實(shí)施方式中，可以通過管線8132將溶液供應(yīng)至第二滲余物容器8200中，所 述溶液首先以2L/0. 75L添加到第二滲余物容器8200中的濃縮的大直徑合成膜囊泡懸浮液的速度通過手動(dòng)閥8204以及殺菌親水性過濾器8172。在一些實(shí)施方式中，可以通過泵8112將第二滲余物容器8200中的大直徑合成膜囊泡懸浮液的一部分泵送通過交叉流(切向流)過濾模塊8152。在一些實(shí)施方式中，可以通過滲透物管線8162 (通過殺菌親水性過濾器8192以及手動(dòng)閥8206)抽出滲透物，其中對(duì)于每O. 75L添加到第二滲余物容器8200中的大直徑合成膜囊泡懸浮液，可以取出并且棄去2. 25L滲透物。在一些實(shí)施方式中，可以經(jīng)由滲余物管線8142使來自過濾模塊8152的滲余物循環(huán)回到第二滲余物容器8200中。在一些實(shí)施方式中，對(duì)于每O. 75L添加到第二滲余物容器8200中的大直徑合成膜囊泡懸浮液，可以通過供應(yīng)管線8124和計(jì)量泵8125從第二滲余物容器8200中取出O. 50L濃縮的大直徑合成膜囊泡懸浮液的液流，以便在最終滲余物容器8300中進(jìn)一步過濾。在一些實(shí)施方式中，現(xiàn)在可以將離開第二滲余物容器8200的大直徑合成膜囊泡懸浮液濃縮200%，然而相對(duì)于入口管線8120中的大直徑合成膜囊泡懸浮液，大直徑合成膜囊泡懸浮液中緩沖溶液濃度可以粗略地是9. 1%。在一些實(shí)施方式中，如前面對(duì)于第一滲余物容器8100和第二滲余物容器8200所述，在最終滲余物容器8300中可以進(jìn)行相似的過濾。在一些實(shí)施方式中，移動(dòng)通過供應(yīng)管線8124的濃縮的大直徑合成膜囊泡懸浮液可以進(jìn)入最終產(chǎn)物容器8300，在那里它被進(jìn)一步過濾并且濃縮，從而在最終產(chǎn)物容器8300中包含通過入口管線8120進(jìn)入的所有大直徑合成膜囊泡。在一些實(shí)施方式中，可以通過管線8132將溶液供應(yīng)至最終滲余物容器8300中，所述溶液首先以1. 75L/0. 50L添加到最終滲余物容器8300中的濃縮的大直徑合成膜囊泡懸浮液的速度通過手動(dòng)閥8208以及殺菌親水性過濾器8174。在一些實(shí)施方式中，可以通過泵8114將大直徑合成膜囊泡懸浮液泵送至交叉流過濾模塊8154，其中能夠以
2.25L/0. 5L供應(yīng)至最終產(chǎn)物容器8300的大直徑合成膜囊泡懸浮液的速度通過滲透物管線8164 (通過殺菌親水性過濾器8194以及手動(dòng)閥8210)抽出滲透物以便丟棄。在一些實(shí)施方式中，在最終產(chǎn)物容器8300中，大直徑合成膜囊泡懸浮液可以包含緩沖液濃度。在一些實(shí)施方式中，緩沖液濃度可以低至2%。過濾器8170、8190、8172、8192、8174、以及8194是殺菌親水性過濾器。過濾器8180,8182,以及8184是在滲余物容器中使用并且分別通過氣體管線8131、8133、以及8135供應(yīng)的殺菌疏水性氣體出口過濾器。在一些實(shí)施方式中，圖1A至圖8所示的系統(tǒng)能夠以消毒(無菌)的方式操作。例如，添加適當(dāng)?shù)恼羝芫€、冷凝物排出管線和閥可以將系統(tǒng)殺菌。在一些實(shí)施方式中，所有輸入和輸出都裝配有無菌阻擋層過濾器。在一個(gè)典型實(shí)施方式中，大直徑合成膜囊泡是多囊泡脂質(zhì)體。在一些實(shí)施方式中，可以配置連續(xù)流顆粒濃縮系統(tǒng)，其中一組級(jí)聯(lián)顆粒懸浮濃縮器可以串聯(lián)地一起適配從而以連續(xù)方式去除和/或替換顆粒懸浮液的懸浮介質(zhì)。在一些實(shí)施方式中，級(jí)聯(lián)顆粒懸浮濃縮器可以是交叉流過濾器(圖8，部件8150、8152、8154)，并且可以通過滲濾來替換懸浮介質(zhì)。在一些實(shí)施方式中，級(jí)聯(lián)顆粒懸浮液濃縮器可以是水力旋流器或盤式離心機(jī)單元。圖9圖9A提供了霧化液滴902和大直徑合成膜囊泡顆粒912的截面視圖。在一個(gè)典型實(shí)施方式中，可以通過從霧化液滴902中去除有機(jī)溶劑來形成大直徑合成膜囊泡顆粒912。在一個(gè)典型實(shí)施方式中，霧化液滴902可以包括第一成分芯部和緩沖溶液外殼904。在一些實(shí)施方式中，第一成分芯部可以包括連續(xù)相908和連續(xù)相908中液滴906的懸浮液。在一些實(shí)施方式中，液滴906可以是水相液滴，并且可以被連續(xù)相908 (它可以是有機(jī)溶劑)包圍。在一些實(shí)施方式中，水相液滴可以具有約IOnm至約10 μ m的直徑。在一些實(shí)施方式中，水相液滴可以具有約500nm至約5μηι的直徑。在一個(gè)典型實(shí)施方式中,水相液滴可以具有約IOOnm至約2 μ m的直徑。例如,水相液滴的平均直徑可以是約I μ m的直徑。在一些實(shí)施方式中，然后可以在溶劑去除室中去除有機(jī)溶劑，從而在右旋糖/賴氨酸914的外殼內(nèi)提供大直徑合成膜囊泡912的液滴。在一個(gè)典型實(shí)施方式中，大直徑合成膜囊泡液滴912是多囊泡脂質(zhì)體液滴。多囊泡脂質(zhì)體(MVL)與其他脂基藥物遞送系統(tǒng)完全不同。在拓?fù)鋵W(xué)上，將·MVL定義為在每個(gè)液滴912內(nèi)包含多個(gè)非同心室916的脂質(zhì)體，類似“泡沫樣”基質(zhì)。MVL的腔室916可以具有與第一成分顆粒相同的體積(例如1μ )(如圖9Α所示)。遍及MVL存在網(wǎng)絡(luò)形式分布的內(nèi)膜可以用來為囊泡提供增加的機(jī)械強(qiáng)度，同時(shí)仍然保持較高的體積脂比率。因此，在結(jié)構(gòu)和功能兩者上，MVL是不常見的，新穎的并且與所有其他類型脂質(zhì)體截然不同的。在一個(gè)實(shí)施方式中，通過本發(fā)明方法制造的大直徑合成膜囊泡液滴930可以是(如圖9Β所示)例如包含等體積的右旋糖/賴氨酸924和第一成分的霧化液滴922，其中霧化液滴的直徑是約39. 7 μ m。在一個(gè)典型實(shí)施方式中，大直徑合成膜囊泡液滴930可以是多囊泡脂質(zhì)體液滴。在這個(gè)實(shí)施方式中，然后第一成分芯部是約31. 5 μ m，而右旋糖/賴氨酸外殼924可以是約4.1 μ m厚。當(dāng)從這種霧化液滴922中去除有機(jī)溶劑時(shí)，得到的MVL 930具有25 μ m的直徑(為了清楚起見，省略了右旋糖/賴氨酸外殼924)。在一些實(shí)施方式中，MVL 930的腔室936可以具有與第一成分的連續(xù)相中液滴的懸浮液相同的體積。圖10是包括連續(xù)流離心機(jī)的連續(xù)流滲濾系統(tǒng)1010的一個(gè)實(shí)例的示意圖。可以將大直徑合成膜囊泡懸浮液從溶劑去除容器泵送到連續(xù)流滲濾系統(tǒng)1010中。在一些實(shí)施方式中，連續(xù)流滲濾系統(tǒng)1010可以包括如圖7所示的溶劑去除容器和圖1A與圖1B中的部件70。大直徑合成膜囊泡懸浮液可以通過顆粒懸浮液入口管線10120(還在圖7中可見，部件7270)移動(dòng)到滲濾系統(tǒng)1010中，到達(dá)第一滲余物容器10100。在一些實(shí)施方式中，對(duì)于每IL供應(yīng)到第一滲余物容器10100中的大直徑合成膜囊泡懸浮液，可以通過管線10130將2L溶液供應(yīng)到第一滲余物容器10100中，所述溶液首先通過手動(dòng)閥10600以及殺菌親水性過濾器10170。在一些實(shí)施方式中，大直徑合成膜囊泡是多囊泡脂質(zhì)體，而溶液是鹽溶液。在一些實(shí)施方式中，可以通過泵10110將第一滲余物容器10100中的大直徑合成膜囊泡懸浮液的一部分泵送通過交叉流(切向流)過濾模塊10150。例如，這可以是空心纖維型模塊。在一個(gè)實(shí)施方式中，所使用的空心纖維過濾器是由馬薩諸塞州韋斯特伯魯市(Westborough, MA)的 Amersham 生物科學(xué)公司(Amersham Biosciences)制造的型號(hào)CFP-2-E-10A (O. 2微米)。在一些實(shí)施方式中，可以選擇交叉流(切向流)過濾模塊10150、10152和10154的孔徑，用來保留大直徑合成膜囊泡，同時(shí)允許懸浮介質(zhì)通過過濾膜成為滲透物。在滲濾系統(tǒng)中使用的泵可以具有各種類型，例如蠕動(dòng)泵或旋轉(zhuǎn)凸輪正排量泵。在一些實(shí)施方式中，交叉流再循環(huán)泵10110、10112和10114以它們相關(guān)交叉流過濾器模塊的滲透物流速至少兩倍，并且優(yōu)選滲透物流速的3倍、5倍或10倍的速度操作。在一些實(shí)施方式中，可以通過滲透物管線10160 (通過殺菌親水性過濾器10190和手動(dòng)閥10602)抽出滲透物，其中對(duì)于每IL添加到第一滲余物容器10100中的大直徑合成膜囊泡懸浮液，可以取出并且棄去2. 25L滲透物。在一些實(shí)施方式中，可以使來自過濾模塊10150的滲余物經(jīng)由滲余物管線10140循環(huán)回到第一滲余物容器10100中。在一些實(shí)施方式中，對(duì)于每IL添加到第一滲余物容器10100中的大直徑合成膜囊泡懸浮液，可以通過供應(yīng)管線10122和計(jì)量泵10123從第一滲余物容器10100中取出O. 75L濃縮的大直徑合成膜囊泡懸浮液的液流，以便在第二滲余物容器10200中進(jìn)一步過濾。在一些實(shí)施方式中，可以將離開第一滲余物容器10100的大直徑合成膜囊泡懸浮液濃縮1. 33的因子(大直徑合成膜囊泡濃度增加33%)。在一個(gè)典型實(shí)施方式中，大直徑合成膜囊泡是多囊泡脂質(zhì)體。在一些實(shí)施方式中，如前面對(duì)于第一滲余物容器10100所述，可以在第二滲余物容器10200中進(jìn)行類似的過濾。在一些實(shí)施方式中，大直徑合成膜囊泡懸浮液能夠以O(shè). 75L/1L添加到第一滲余物容器10100中的速度進(jìn)入第二滲余物容器10200。在一些實(shí)施方式中，可以通過管線10132將溶液供應(yīng)到第二滲余物容器10200中，所述溶液首先以2L/0. 75L添加到第二滲余物容器10200中的濃縮的大直徑合成膜囊泡懸浮液的速度通過手動(dòng)閥10204和殺菌親水性過濾器10172。在一些實(shí)施方式中，可以通過泵10112將第二滲余物容器10200中的大直徑合成膜囊泡懸浮液的一部分泵送通過交叉流(切向流)過濾模塊 10152。在一些實(shí)施方式中，可以通過滲透物管線10162 (通過殺菌親水性過濾器10192和手動(dòng)閥10606)抽出滲透物，其中對(duì)于每O. 75L添加到第二滲余物容器10200中的大直徑合成膜囊泡懸浮液，可以取出并且棄去2. 25L滲透物。在一些實(shí)施方式中，可以經(jīng)由滲余物管線10142將來自過濾模塊10152的滲余物循環(huán)返回到第二滲余物容器10200中。在一些實(shí)施方式中，對(duì)于每O. 75L添加到第二滲余物容器10200中的大直徑合成膜囊泡懸浮液，可以通過供應(yīng)管線10124和計(jì)量泵10125從第二滲余物容器10200中取出O. 50L濃縮的大直徑合成膜囊泡懸浮液的液流，以便在第三滲余物容器10300中進(jìn)一步過濾。在一些實(shí)施方式中，現(xiàn)在可以將離開第二滲余物容器10200的大直徑合成膜囊泡懸浮液濃縮200%，然而相對(duì)于入口管線10120中的大直徑合成膜囊泡懸浮液，大直徑合成膜囊泡懸浮液中的緩沖溶液濃度大致地是9. 1%。在一些實(shí)施方式中，如前面對(duì)于第一滲余物容器10100和第二滲余物容器10200所述，可以在第三滲余物容器10300中進(jìn)行類似的過濾。在一些實(shí)施方式中，移動(dòng)通過供應(yīng)管線10124的濃縮的大直徑合成膜囊泡懸浮液可以進(jìn)入第三產(chǎn)物容器10300，在那里它被進(jìn)一步過濾并且濃縮，從而在第三產(chǎn)物容器10300中包含通過入口管線10120進(jìn)入的所有大直徑合成膜囊泡。在一些實(shí)施方式中，可以通過管線10132將溶液供應(yīng)到第三滲余物容器10300中，所述溶液首先以1. 75L/0. 50L添加到第三滲余物容器10300中的濃縮的大直徑合成膜囊泡懸浮液的速度通過手動(dòng)閥102010和殺菌親水性過濾器10174。在一些實(shí)施方式中，可以通過泵10114將大直徑合成膜囊泡懸浮液泵送到交叉流過濾模塊10154中，其中，能夠以2. 25L/0. 5L供應(yīng)到第三產(chǎn)物容器10300中的大直徑合成膜囊泡懸浮液的速度通過滲透物管線10164 (通過殺菌親水性過濾器10194和手動(dòng)閥10610)抽出滲透物以便棄去。在一些實(shí)施方式中，在第三產(chǎn)物容器10300中，大直徑合成膜囊泡懸浮液可以包含緩沖液濃度。在一些實(shí)施方式中，緩沖液濃度可以低至2%。在一些實(shí)施方式中，移動(dòng)通過供應(yīng)管線10126的大直徑合成膜囊泡懸浮液可以通過泵10127計(jì)量并且可以進(jìn)入連續(xù)流離心模塊10400，其中可以通過滲透物管線10166 (通過殺菌親水性過濾器10196)通過泵10116將上清液泵送以便棄去。在一個(gè)典型實(shí)施方式中，大直徑合成膜囊泡是多囊泡脂質(zhì)體。在一些實(shí)施方式中，移動(dòng)通過供應(yīng)管線10128的大直徑合成膜囊泡懸浮液可以通過泵10129計(jì)量并且可以進(jìn)入最終滲余物容器10500。在一個(gè)典型實(shí)施方式中，大直徑合成膜囊泡是多囊泡脂質(zhì)體。過濾器10170、10190、10172、10192、10174、10194、以及 10196 是殺菌親水性過濾器。過濾器10180、10182、10184以及10186是在滲余物容器中使用的并且分別通過氣體管線10131、10133、10135以及10137供應(yīng)的殺菌疏水性氣體出口過濾器。圖11是包括多個(gè)連續(xù)流離心機(jī)的連續(xù)流離心系統(tǒng)1110的一個(gè)實(shí)例的示意圖?？梢詫⒋笾睆胶铣赡つ遗輵腋∫簭娜軇┤コ萜鞅盟椭吝B續(xù)流離心系統(tǒng)1110中。
在一些實(shí)施方式中，連續(xù)流離心系統(tǒng)1110可以包括如圖7所示的溶劑去除容器。大直徑合成膜囊泡懸浮液可以通過顆粒懸浮液入口管線11120 (也在圖7中可見，部件7270，以及在圖1A和圖1B中通過部件70表示)移動(dòng)到離心系統(tǒng)1110中，從而到達(dá)第一滲余物容器11100。在一些實(shí)施方式中，可以將大直徑合成膜囊泡懸浮液供應(yīng)至第一滲余物容器11100中，并且可以通過管線11130將溶液供應(yīng)到第一滲余物容器11100中，所述溶液首先通過手動(dòng)閥11600以及殺菌親水性過濾器11170?？梢酝ㄟ^泵11220將第一滲余物容器11100中的大直徑合成膜囊泡懸浮液泵送至第一離心模塊11150。在一些實(shí)施方式中，可以通過滲透物管線11160 (通過泵11110泵送通過殺菌親水性過濾器11190)從第一離心機(jī)11150中抽出滲透物，并且棄去。在一些實(shí)施方式中，大直徑合成膜囊泡懸浮液可以通過供應(yīng)管線11122離開第一離心模塊11150，通過泵11123計(jì)量，以便在第二滲余物容器11200中進(jìn)一步處理。在一些實(shí)施方式中，可以將在供應(yīng)管線11122中流動(dòng)的大直徑合成膜囊泡懸浮液濃縮至少33%。在一個(gè)典型實(shí)施方式中，大直徑合成膜囊泡是多囊泡脂質(zhì)體，而溶液是鹽溶液。在一些實(shí)施方式中，濃縮的大直徑合成膜囊泡懸浮液可以進(jìn)入第二滲余物容器11200，以便進(jìn)一步處理，并且可以通過管線11132供應(yīng)溶液，所述溶液首先通過手動(dòng)閥11604和殺菌親水性過濾器11172?？梢酝ㄟ^泵11240將大直徑合成膜囊泡懸浮液從第二滲余物容器11200泵送至第二離心模塊11152。在一些實(shí)施方式中，可以通過滲透物管線11162(通過泵11120泵送通過殺菌親水性過濾器11192)從第二離心機(jī)11152抽出滲透物，并且棄去。在一些實(shí)施方式中，大直徑合成膜囊泡懸浮液可以通過供應(yīng)管線11124離開第二離心模塊11152，通過泵11125計(jì)量，以便在第三滲余物容器11300中進(jìn)一步處理。在一些實(shí)施方式中，可以將在供應(yīng)管線11125中流動(dòng)的大直徑合成膜囊泡懸浮液濃縮至少33%。在一個(gè)典型實(shí)施方式中，大直徑合成膜囊泡是多囊泡脂質(zhì)體，而溶液是鹽溶液。在一些實(shí)施方式中，移動(dòng)通過供應(yīng)管線11124的大直徑合成膜囊泡懸浮液可以通過泵11125計(jì)量，并且可以進(jìn)入第三滲余物容器11300，在那里可以對(duì)其進(jìn)一步處理。在一些實(shí)施方式中，可以通過管線11134將溶液供應(yīng)至第三滲余物容器11300中，所述溶液首先通過手動(dòng)閥11608和殺菌親水性過濾器11174。在一些實(shí)施方式中，可以通過泵11260將大直徑合成膜囊泡懸浮液泵送至第三離心模塊11154。在一些實(shí)施方式中，可以通過滲透物管線11164 (通過泵11130泵送通過殺菌親水性過濾器11194)從離心機(jī)抽出滲透物，并且棄去。在一個(gè)典型實(shí)施方式中，大直徑合成膜囊泡是多囊泡脂質(zhì)體。
在一些實(shí)施方式中，移動(dòng)通過供應(yīng)管線11166的濃縮的大直徑合成膜囊泡懸浮液可以通過泵11127計(jì)量并且可以進(jìn)入最終滲余物容器11400。在一個(gè)典型實(shí)施方式中，大直徑合成膜囊泡是多囊泡脂質(zhì)體。過濾器11170、11190、11172、11192、11174、以及11194是殺菌親水性過濾器。過濾器11180、11182、11184以及11186是在滲余物容器中使用的并且分別通過氣體管線11131、11133、11135以及11137供應(yīng)的殺菌疏水性氣體出口過濾器。在一個(gè)典型實(shí)施方式中，大直徑合成膜囊泡是多囊泡脂質(zhì)體。圖1A至圖11所示的系統(tǒng)能夠以消毒(無菌)的方式操作。通過添加適當(dāng)?shù)恼羝芫€、冷凝物排出管線以及閥，可以對(duì)系統(tǒng)殺菌。所有輸入和輸出都裝配有無菌阻擋層過濾器。在一些實(shí)施方式中，大直徑合成膜囊泡是多囊泡脂質(zhì)體。在一些實(shí)施方式中，多囊泡脂質(zhì)體進(jìn)一步包括布比卡因、DEPC、DPPG、以及三辛精。在一些實(shí)施方式中，多囊泡脂質(zhì)體 進(jìn)一步包括磷酸布比卡因、DEPC、DPPG、以及三辛精。在一些實(shí)施方式中，多囊泡脂質(zhì)體進(jìn)一步包括布比卡因、DEPC、DPPG、三辛精以及膽固醇。在一些實(shí)施方式中，多囊泡脂質(zhì)體進(jìn)一步包括磷酸布比卡因、DEPC、DPPG、三辛精以及膽固醇。在一些實(shí)施方式中，多囊泡脂質(zhì)體進(jìn)一步包括布比卡因、右旋糖、L-賴氨酸、DEPC、DPPG、以及三辛精。在一些實(shí)施方式中，多囊泡脂質(zhì)體進(jìn)一步包括磷酸布比卡因、右旋糖、L-賴氨酸、DEPC、DPPG、以及三辛精。在一些實(shí)施方式中，多囊泡脂質(zhì)體進(jìn)一步包括布比卡因、右旋糖、L-賴氨酸、DEPC、DPPG、三辛精以及膽固醇。在一些實(shí)施方式中，多囊泡脂質(zhì)體進(jìn)一步包括磷酸布比卡因、右旋糖、L-賴氨酸、DEPC、DPPG、三辛精以及膽固醇。在一些實(shí)施方式中，多囊泡脂質(zhì)體進(jìn)一步包括布比卡因、右旋糖、DEPC、DPPG、以及三辛精。在一些實(shí)施方式中，多囊泡脂質(zhì)體進(jìn)一步包括磷酸布比卡因、右旋糖、DEPC、DPPG、以及三辛精。在一些實(shí)施方式中，多囊泡脂質(zhì)體進(jìn)一步包括布比卡因、右旋糖、DEPC、DPPG、三辛精以及膽固醇。在一些實(shí)施方式中，多囊泡脂質(zhì)體進(jìn)一步包括磷酸布比卡因、右旋糖、DEPC、DPPG、三辛精以及膽固醇。在一些實(shí)施方式中，多囊泡脂質(zhì)體進(jìn)一步包括布比卡因、L-賴氨酸、DEPC、DPPG、以及三辛精。在一些實(shí)施方式中，多囊泡脂質(zhì)體進(jìn)一步包括磷酸布比卡因、L-賴氨酸、DEPC,DPPG、以及三辛精。在一些實(shí)施方式中，多囊泡脂質(zhì)體進(jìn)一步包括布比卡因、L-賴氨酸、DEPC、DPPG、三辛精以及膽固醇。在一些實(shí)施方式中，多囊泡脂質(zhì)體進(jìn)一步包括磷酸布比卡因、L-賴氨酸、DEPC、DPPG、三辛精以及膽固醇。在一些實(shí)施方式中，多囊泡脂質(zhì)體進(jìn)一步包括布比卡因、嗎啡、阿糖胞苷，或它們的藥學(xué)上可接受的鹽，作為治療劑。在一些實(shí)施方式中，多囊泡脂質(zhì)體進(jìn)一步包括磷酸布比卡因、硫酸嗎啡，或鹽酸阿糖胞苷。在另一個(gè)實(shí)施方式中，上述實(shí)施方式中任何一個(gè)可以單獨(dú)使用，或者與上述實(shí)施方式中任何一個(gè)或多個(gè)聯(lián)合地使用。例如，任何上述霧化噴嘴、蒸發(fā)設(shè)備、連續(xù)流乳化系統(tǒng)、連續(xù)流滲濾系統(tǒng)，進(jìn)一步包括一個(gè)或多個(gè)離心機(jī)的連續(xù)流滲濾系統(tǒng)、連續(xù)流離心系統(tǒng)、或連續(xù)處理系統(tǒng)可以單獨(dú)地或聯(lián)合地使用。因此，蒸發(fā)設(shè)備可以與三流體霧化噴嘴結(jié)合地使用。這種蒸發(fā)系統(tǒng)/霧化噴嘴可以與連續(xù)流乳化系統(tǒng)一起使用(如圖1A，圖1B和圖1C中所示)。三流體霧化噴嘴/蒸發(fā)設(shè)備組合可以與連續(xù)流系統(tǒng)結(jié)合地使用(如圖8，圖10和圖11中所示)。可以使用這些組合中任何一個(gè)來制造多囊泡脂質(zhì)體。具體地，可以使用這些組合中任何一個(gè)用制造包含布比卡因或它的鹽作為治療劑的多囊泡脂質(zhì)體。以下實(shí)例用于進(jìn)一步舉例說明這些實(shí)施方式，它們并非用來以任何方式進(jìn)行限制。實(shí)例I以下是使用這些圖中所示的裝置的處理參數(shù)和步驟的一個(gè)實(shí)例。作為形成多囊泡脂質(zhì)體的方法的一部分施加到霧化噴嘴(圖1A和圖1B，部件75 ;圖3A，部件310 ;圖7，部件7510)的三種流體每升具有以下組成。第一流體(圖3A至圖3L，成分3115 ;圖5，成分5115 ;圖7，成分7115)是由第一成分組成的第一液體，第一成分具有兩種成分有機(jī)相和第一水相，它們以等體積乳化。有機(jī) 相由1，2- 二芥酰-sn-甘油-3-磷酸膽堿(17. 78g)、1，2- 二棕櫚?；?sn_甘油-3-磷酸膽堿(1. 056g)、膽固醇(10. 34g)、三辛精(4. 32g)、水(O. 70g)以及二氯甲烷(足以制造IL總體積的有機(jī)相的量)組成。第一水相由O. 2摩爾(200mM)磷酸、和布比卡因(40g)以及水(足以制造IL總體積的第一水相的量)組成。第二流體(圖3A至圖3L，成分3120 ;圖5，成分5120 ;圖7，成分7120)是由第二水相組成的第二液體，第二水相由L-賴氨酸(一水合物)(16. 8g)、右旋糖(13. 25g)、以及水(足以制造IL總體積的第二流體的量)組成。第三流體(圖3A至圖3L，成分3140 ;圖5，成分5140 ;圖7，成分7140)是包含水蒸汽(在42°C和25psig下，100%的相對(duì)濕度)的氮?dú)狻Ｈ軇┱舭l(fā)室的制備通過兩條溶劑去除容器進(jìn)氣進(jìn)口管線(圖1A，部件115和110 ;圖7，部件7280和7430)將氮?dú)夤?yīng)至溶劑去除容器(圖1A和圖1B，部件50 ;圖7，部件710):主載氣氣體進(jìn)口管線(圖1A和圖1B的部件115 ;圖7的部件7280)或主旋轉(zhuǎn)噴嘴，與容器壁相切，并且從容器底部向上大約40%，從而引起從上面看的順時(shí)針旋轉(zhuǎn)；以及蓋子保護(hù)氣體入口(圖1A和圖1B的部件110 ;圖7的部件7430)，或蓋子保護(hù)噴嘴，位于蓋子(圖7的部件7220)和容器壁(圖7的部件7350)的角落，與壁相切并且在相同的旋轉(zhuǎn)方向(圖7的部件7240)上移動(dòng)。在42°C和25psig (磅/平方英寸)下，將進(jìn)入這些入口管線的氮?dú)饧訚裰?00%的相對(duì)濕度。主旋轉(zhuǎn)噴嘴供應(yīng)335L/min42°C的加濕氮?dú)?，同時(shí)蓋子保護(hù)射流是25L/min 42°C的加濕氮?dú)?蓋子保護(hù)噴嘴保持沉積物不堆積在蓋子上)。在進(jìn)入溶劑去除容器之前通過使氮?dú)馔ㄟ^覆蓋有水(增濕水)加熱的管殼式(tube-1n-shell)熱交換器(圖1A和圖1B，部件90)，緊接著通過過量液體水去除室(圖1A和圖1B，部件45)，以及使液體流出，來將氮?dú)饧訚?。將氮?dú)饧訚裼脕頊p少從噴射物中蒸發(fā)水，這增加了懸浮緩沖液的摩爾滲透壓。在這個(gè)實(shí)例中，溶劑去除容器具有約138L的體積，內(nèi)徑是56cm，壁是52cm高，并且底部的圓頂是IOcm深。因此，溶劑去除容器的內(nèi)部高度是從蓋子至圓頂?shù)撞康牡撞?2cm。氣體出口管(圖1A和圖1B，部件80 ;圖7，部件7340)(包括圖7的圓錐形配件，部件300，以及圖7的渦旋穩(wěn)定器，部件7360)從蓋子向下延伸42. 5cm進(jìn)入溶劑去除容器中。氣體出口管的直徑是2. 3cm (內(nèi)徑)，相對(duì)于氣體出口(圖7，部件7310)的1. 5cm內(nèi)徑，圓錐形配件錐度是20度。附連到圓錐形配件末端上的渦旋穩(wěn)定器具有2. 5cm直徑。主旋轉(zhuǎn)氣體(載氣)入口與壁相切，從蓋子向下37cm，并且具有1. 9cm的內(nèi)徑。
三流體霧化噴嘴(圖1A和圖1B，部件75 ;圖3八，部件310 ;圖7，部件7510)、沖洗噴嘴(圖1A和圖1B，部件105 ;圖7，部件7400)，以及蓋子保護(hù)氣體入口(圖1A，部件110 ;圖7，部件7340)都延伸通過溶劑去除容器(圖1A和圖1B，部件50 ;圖7，部件710)的蓋子，并且都離開容器壁(圖7，部件7350)中心10.2cm。蓋子保護(hù)氣體入口(圖7，部件7430)具有O. 95cm的內(nèi)徑，延伸通過容器(圖7，部件7220)的蓋子，并且在使氣體順時(shí)針(從上向下看)旋轉(zhuǎn)的方向上正面平行于蓋子內(nèi)部。以三流體霧化噴嘴(圖1A和圖1B，部件75 ;圖3A，部件310 ;圖7，部件7510)處于零度開始，主載氣入口管線定位在順時(shí)針52度處，沖洗噴嘴是順時(shí)針90度，并且蓋子保護(hù)氣體入口是順時(shí)針135度，其出口是順時(shí)針大約180度。通過連接到循環(huán)浴上，溶劑去除容器的側(cè)面(圖7，部件7350)和底部(圖7，部件7250)裝備24.1°C的夾套。調(diào)節(jié)夾套中的溫度，以便大致地匹配穩(wěn)態(tài)氣體出口溫度。這種匹配防止蒸發(fā)和干燥壁上的多囊泡脂質(zhì)體或通過滲透壓休克(osmotic shock)冷凝可能破壞在容器中形成的多囊泡脂質(zhì)體的水?！さ谝怀煞值闹苽溆枚燃淄檠b填連接到高剪切混合器(圖1A和圖1B，部件25 ;圖2，部件2130)(裝配有具有#3間隙環(huán)的3”直徑X-5系列轉(zhuǎn)子/定子以便運(yùn)行至14，400rpm (11，300英尺/分，尖端速度)的 Ross 型號(hào) HSM-703XS_20Sanitary Inline High Shear Mixer)上的再循環(huán)回路(圖2，部件2125)，從而確保從高剪切混合器中去除所有空氣。用5°C冷卻劑(水+50%乙二醇)(圖1A，成分96和97;圖2，成分2110和2105)來供應(yīng)熱交換器(圖1A和圖1B，部件30 ;圖2，部件2170)的夾套。還用5°C冷卻劑(水+50%乙二醇)來冷卻用水填充的混合器密封潤滑劑罐(圖1A和圖1B，部件10)。以30Hz (大約7，200rpm)的設(shè)置啟動(dòng)混合器，從而在混合器回路周圍產(chǎn)生估計(jì)21，000mL/min的一個(gè)流，并且具有280mL的內(nèi)部體積。因此，回路中的流體以平均每0. 8秒通過混合器刀片以及熱交換器。在用二氯甲烷裝填高剪切混合器之后，同時(shí)地啟動(dòng)有機(jī)相和第一水相蠕動(dòng)泵(分別地，圖1A和圖1B的部件12和2)。以33mL/min泵送有機(jī)相，而且還以33mL/min泵送第一水相。有機(jī)相和第一水相進(jìn)入高剪切混合器，開始形成第一成分。當(dāng)?shù)谝怀煞衷诟呒羟谢旌掀髟傺h(huán)回路周圍循環(huán)時(shí)，液流的一小部分被迫使通過第一成分出口管線(圖2，部件2180 ;圖5，部件5114)，以66mL/min(兩個(gè)流速的總和)進(jìn)入三流體霧化噴嘴(圖1A和圖1B，部件75 ;圖3A至圖3L，部件310 ;圖5，部件505 ;圖7，部件7510)。因此，通過這個(gè)流(4. 2分鐘/沖洗的回路體積)裝填的二氯甲烷很快從混合器回路中沖出。與啟動(dòng)有機(jī)相和第一水相蠕動(dòng)泵的同時(shí)，第二水相(連接到三流體霧化噴嘴上)和壁沖洗液(連接到?jīng)_洗噴嘴上(圖1A和圖1B，部件105 ;圖7，部件7400))的蠕動(dòng)泵(分別地，圖1A和圖1B的部件22和64)，被啟動(dòng)并且以各自66mL/min泵送它們相應(yīng)的成分。壁沖洗溶液是33. 5g右旋糖/升水。將60psig (室溫，未加濕)的氮?dú)夤?yīng)至這兩個(gè)噴嘴(圖1A和圖1B，部件75和105 ;圖7，部件7510和7400)。第二水相以66mL/min流過三流體噴嘴。三流體霧化噴嘴具有在I個(gè)大氣壓下51L/min的氮?dú)饬魉?，壁沖洗噴嘴(由馬里蘭州的哥倫比亞市(Columbia, MD)的GEA工藝技術(shù)公司(GEA Process Engineering)制造)具有在I個(gè)大氣壓下66L/min的流速。在離開三流體霧化噴嘴之后，所形成的霧化乳狀液液滴與在溶劑去除容器(圖1A和圖1B，部件50 ;圖7，部件710)的溶劑去除室(圖7，部件7230)中的載氣(氮?dú)?接觸。載氣在腔室(圖7，部件7240)內(nèi)部旋轉(zhuǎn)，成為在出口(圖7，部件7310)形成小的，快速旋轉(zhuǎn)的，強(qiáng)烈氣體渦旋(圖7，成分7245)。這使液滴接觸氣體持續(xù)較長的時(shí)間，從而實(shí)現(xiàn)二氯甲烷蒸發(fā)和去除。在去除二氯甲烷之后，在蒸發(fā)容器(圖1A和圖1B，部件50 ;圖7，部件7250)的底部，將形成的多囊泡脂質(zhì)體懸浮液液滴(圖7，成分7380)收集為多囊泡脂質(zhì)體(圖7，成分7390)的懸浮液。多囊泡脂質(zhì)體收集在溶劑去除容器中，然后通過蠕動(dòng)正排量泵(圖1A和圖1B，部件125)(設(shè)置為比離開底部的懸浮液排出(大約是165mL/min)稍微快地泵送(大約200mL/min))從排出口(圖1A和圖1B，部件130 ;圖7，部件7270)排出，因此，多囊泡脂質(zhì)體懸浮液的流出流被腔室氣體的小區(qū)段周期性地中斷。這個(gè)泵送速度防止溶劑蒸汽任何適當(dāng)?shù)嘏懦鲞M(jìn)入室內(nèi)，以及保護(hù)多囊泡脂質(zhì)體懸浮液避免暴露于高速氣流或形成泡沫。在系統(tǒng)平衡時(shí)，通過氣體出口(圖1A和圖1B，部件80 ;圖7，部件7310)離開溶劑去除容器的氮?dú)馓幱诖蠹s21. 5°C的溫度下。將溶劑去除容器夾套冷卻至大約24. 1°C。離開熱交換器的第一成分(其一部分移動(dòng)至三流體霧化噴嘴)的溫度是15. 3°C。在移動(dòng)通過熱交換器之后，并且當(dāng)通過再循環(huán)管線移動(dòng)返回到高剪切混合器時(shí)，第一成分的溫度是大約 14. 3 0C ο 在平衡時(shí)，然后系統(tǒng)連續(xù)地制造多囊泡脂質(zhì)體持續(xù)時(shí)間只要供應(yīng)進(jìn)料溶液和氮?dú)饧纯?。從溶劑去除容器中的懸浮液出?圖7，部件7260)獲得500mL多囊泡脂質(zhì)體懸浮液的樣本，并且(使用空心纖維過濾器，由馬薩諸塞州韋斯特伯魯市(Westborough，MA)的Amersham生物科學(xué)公司(Amersham Biosciences)制造的型號(hào)CFP-2-E-8A)在小規(guī)模批量滲濾系統(tǒng)(圖1A和圖1B，部件70)上使用四體積生理鹽水進(jìn)行滲濾?？蛇x地，可以將多囊泡脂質(zhì)體的沉淀物和過量液體傾析，從而以選擇的MVL濃度在選擇的水溶液中獲得最終的多囊泡脂質(zhì)體?？梢酝ㄟ^將溶劑去除容器出口泵連接到圖8的設(shè)備上，來獲得完全連續(xù)的操作。實(shí)例2第一成分的制備用二氯甲烷裝填連接到高剪切混合器(圖1A和圖1B，部件25 ;圖2，部件2130)(裝配有具有#3間隙環(huán)的3”直徑X-5系列轉(zhuǎn)子/定子以便運(yùn)行至14，400rpm (11，300英尺/分鐘，尖端速度)的 Ross 型號(hào) HSM-703XS_20Sanitary Inline High Shear Mixer)上的再循環(huán)回路，從而確保從高剪切混合器中去除所有空氣。用5°C冷卻劑(水+50%乙二醇)供應(yīng)熱交換器的夾套(圖1A和圖1B，部件30 ;圖2，部件2170)。還用5°C冷卻劑(水+50%乙二醇)來冷卻用水填充的混合器密封潤滑劑罐。在25Hz (6，000rpm)、大約30Hz (7, 200rpm)或35Hz (8，400rpm)的設(shè)置下，啟動(dòng)高剪切混合器。在用二氯甲烷裝填高剪切混合器之后，同時(shí)啟動(dòng)有機(jī)相和第一水相蠕動(dòng)泵(分別地，圖1A和圖1B的部件12和2)。以33mL/min泵送有機(jī)相，并且還以33mL/min泵送第一水相。有機(jī)相和第一水相的進(jìn)入開始形成第一成分。當(dāng)?shù)谝怀煞衷诟呒羟谢旌掀髟傺h(huán)回路(圖2，部件2125)周圍循環(huán)時(shí)，一小部分液流被迫使通過第一成分出口管線(圖2，部件2180)，從而以66mL/min (兩個(gè)流速的總和)到達(dá)三流體霧化噴嘴(圖1A和圖1B，部件75 ；圖3A ;圖4A ;圖7，部件7510)，被迫使通過第一成分出口管線(圖2，部件2180)的乳狀液的溫度是從16. 5至21. 1°C。有機(jī)相和第一水相的流使裝填的二氯甲烷快速地從混合器回路中沖出(4. 2分鐘/沖洗的回路體積)。
表1:有機(jī)相成分(每2L總體積)
膽 W 醇 C Nippon)20,8 g
DEPC (Nippon)36.0 g
DPPG (Lipoid)1.89 g
-:.— 糊(NOF)8.81 g
注射用水0.49 mL
.—:氣屮烷(EMD)2,569 g在表I中顯示了有機(jī)相的成分。表2 :第一水相成分(每2L總體積)布比卡因(BASF)80gO. 20M H3PO4 (2L, Mal linckrodt) 200mM在表2中顯示了第一水相的成分。表3 :通過激光散射分析測定的稀釋乳狀液樣本的粒度
批次PSD (μη ).(.從:」1體稅)'T-;
批次 D0.855 1.151 1.506 0.566
批次 EI 0.720 1.110 1.530 0.730~使用光散射裝置(Horiba Instruments La_910)來稀釋并且分析乳狀液樣本,并且將結(jié)果示于表I中。當(dāng)啟動(dòng)有機(jī)相和第一水相蠕動(dòng)泵時(shí)，啟動(dòng)第二水相(連接到三流體霧化噴嘴上)和壁沖洗液(連接到?jīng)_洗噴嘴上(圖1A和圖1B，部件105 ;圖7，部件7400))的蠕動(dòng)泵(分別地，圖1A和圖1B的部件22和64)。以66mL/min的流速，將具有33. 5g右旋糖/升水的壁沖洗溶液引入到蒸發(fā)室中。將60psig (室溫,未加濕)的氮?dú)夤?yīng)至霧化噴嘴。以66mL/min的流速將第二水相引入到三流體噴嘴中。三流體霧化噴嘴具有在I個(gè)大氣壓下51L/min的氮?dú)饬魉伲跊_洗噴嘴(由馬里蘭州哥倫比亞市(Columbia, MD)的GEA工藝技術(shù)公司(GEAProcess Engineering)制造)具有在I個(gè)大氣壓下66L/min的流速。使用三流體噴嘴來結(jié)合乳狀液、第二水相和氮?dú)猓瑥亩峁╈F化液滴(圖3，部件3155 ;圖7，部件7155)，所述霧化液滴在蒸發(fā)室中移動(dòng)，直至從霧化液滴中去除大部分二氯甲烷。去除二氯甲烷產(chǎn)生多囊泡脂質(zhì)體(圖7，部件7380)，所述多囊泡脂質(zhì)體在蒸發(fā)室(圖7，部件7250)的底部形成懸浮液(圖7，部件7390)。表4 :第二水相成分(每5L總體積)L-賴氨酸一水合物84g50% 右旋糖溶液(B fcaun)132. 5mL去離子水(至最終體積)5L在表4中顯示了第二水相的成分。在系統(tǒng)平衡之后(10分鐘)，收集500mL多囊泡脂質(zhì)體懸浮液的樣本。然后在收集下一個(gè)500mL樣本之前，將Ross RPM改變并且允許平衡10分鐘。針對(duì)上一個(gè)RPM將此操作重復(fù)。以分批模式(使用空心纖維過濾器，由馬薩諸塞州韋斯特伯魯市(Westborough，MA)的Amersham生物科學(xué)公司(Amersham Biosciences)制造的型號(hào)CFP-6-D-9A)在小規(guī)模分批滲濾系統(tǒng)(圖1，部件70)上用四體積的生理鹽水來滲濾每個(gè)500mL批次。將再循環(huán)泵設(shè)置為5，700ml/min，同時(shí)將鹽水添加泵設(shè)置為410mL/min。調(diào)節(jié)滲透物閥，以便將滲濾系統(tǒng)中液體體積保持恒定在1，000,并且因此也是410ml/min，因?yàn)檫@個(gè)系統(tǒng)的最小工作體積是大約550mL。在本實(shí)例中，所處理的多囊泡脂質(zhì)體懸浮液可以在5°C下沉淀，然后將上清液傾析，從而實(shí)現(xiàn)在最終多囊泡脂質(zhì)體懸浮液中每mL大約15mg的布比卡因。表5 :壁沖洗溶液(每5L總體積)50% 右旋糖溶液(B Braun)335 mL去離子水(至最終體積)5L
如圖12中可見，在37°C下，在體外檢查布比卡因從MVL顆粒受控地釋放到溶解在50mM磷酸鹽緩沖鹽水(pH7)中的O. 5%的綿羊血清白蛋白中，顯示出與通過專利WO99/25319中公開的方法制造的批次A和B中相似的布比卡因釋放。如圖13中可見，連續(xù)處理樣本的大鼠體內(nèi)PK曲線顯示與通過專利WO 99/25319中公開的分批方法制造的批次C中相似的布比卡因持續(xù)釋放曲線。表6A
手終勸,特性
總 Bupf % 無 Bupi* %無 PSDm (μπι) pH Λ ___J PPV _ 相座___
(mg/mL) " Cmg/mL)物質(zhì) ili A59 i_ Int Ext30 H ~
批次 14.9 41'__~· 18.0 44.7 102.8 5.7 7.0
批次 13.5 38 0,81 3-7 14.2 36.3 83.2 6.0 7.3
批次 12.8 I 38 0,83 40 14.8 32.4 69.4 5.9 [ 7.4表6B
最終物質(zhì)特性(cont，d)
批次總脂
Cholh DEPCv DPPG'1TCvh.........30"H/
批次 3.24 5.98 0.231.50
..........35..H/...............................'"...............................................................................................................................................
批次 3.70 6.72 0.31__W|_
..........25...H/
批次 3.30 6.15 0.22 _L51_i)布比卡因；ii)堆積顆粒體積；iii)按質(zhì)量計(jì)的粒度分布；iv)膽固醇；v) I, 2- 二芥?；?sn-甘油_3_磷酸膽堿；vi) I, 2- 二棕櫚?；?sn-甘油_3_磷酸甘油；vii)三辛精實(shí)例3
MVL懸浮液的熱處理將圖1B的系統(tǒng)與通過電加熱器和管殼式(tube-1n shell)熱交換器(如圖1A所述，部件90)結(jié)合供應(yīng)的加濕旋轉(zhuǎn)氣體(N2)—起使用。將所述系統(tǒng)平衡10分鐘，并且收集離開溶劑去除容器50的排出口(圖1B,部件130)的1，000ml MVL懸浮液的樣本。將MVL樣本分成兩個(gè)樣本，每個(gè)500ml。如下對(duì)第一個(gè)500ml MVL樣本進(jìn)行熱處理。通過將750ml 100°C右旋糖溶液快速添加到第一樣本中從而將混合物溫度升高至大約63°C來進(jìn)行熱處理。在30秒之后，快速添加1，750ml+5°C的鹽水，從而將混合物的溫度降低至接近室溫(35°C或更低)。現(xiàn)在，樣本體積是3，000ml。第二個(gè)500ml多囊泡脂質(zhì)體樣本不進(jìn)行熱處理。使用與第一樣本相同體積的右旋糖溶液(750ml)和鹽水(1，750ml)來稀釋第二樣本，但是這些溶液處于室溫。用4體積鹽水，分批地滲濾每個(gè)樣本。將這些3，OOOml樣本都濃縮至1L，然后在小規(guī)模分批滲濾系統(tǒng)(圖1，部件70)上用四體積的生理鹽水以分批模式進(jìn)行滲濾(使用空心纖維過濾器，由馬薩諸塞州韋斯特伯魯市(Westborough, MA)的Amersham生物科學(xué)公司(AmershamBiosciences)制造的型號(hào) CFP-6-D-9A)。將再循環(huán)泵(圖 8，部件 8110、8112、以及8114)設(shè)置為5，700ml/min,同時(shí)將鹽水添加泵(圖8，部件8170、8172、以及8174)設(shè)置為410mL/min。將滲透物閥(圖8，部件8202、8206、以及8210)調(diào)節(jié)至410mL/min，從而將系統(tǒng)中液體體積保持恒定在1，OOOml0因?yàn)檫@個(gè)系統(tǒng)的最小工作體積是大約550mL(該體積過大以至于不能將這些小樣本濃縮至15mg/ml的目標(biāo)布比卡因濃度)，它們可以在+5°C下沉淀，并且將上清液傾析，從而實(shí)現(xiàn)在最終MVL懸浮液中每mL大約15mg的布比卡因。樣本的分析結(jié)果如下表7
權(quán)利要求
1.一種霧化噴嘴設(shè)備，包括各自具有至少一個(gè)入口以及至少一個(gè)出口的第一流體管道以及第二流體管道；具有包括至少一個(gè)入口的頂部，以及具有包括至少一個(gè)出口的底部，并且連接到所述第一流體管道的至少一個(gè)出口上的流體接觸室；第三流體管道，其中所述第三流體管道環(huán)狀地包圍所述流體接觸室的一部分。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的霧化噴嘴，其中所述流體接觸室連接到所述第二流體管道的至少一個(gè)出口上。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的霧化噴嘴，其中所述流體接觸室 的至少一個(gè)出口和所述第三流體管道的至少一個(gè)出口是平齊的。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的霧化噴嘴，其中所述流體接觸室的至少一個(gè)出口凹陷在所述第三流體管道的至少一個(gè)出口內(nèi)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的霧化噴嘴，其中所述流體接觸室的至少一個(gè)出口延伸超過所述第三流體管道的至少一個(gè)出口。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的霧化噴嘴，其中對(duì)于所述第一流體管道長度的第一部分，所述第一流體管道和所述第二流體管道是同軸的。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的霧化噴嘴，其中所述第二流體管 道環(huán)狀地包圍所述第一流體管道的第二部分。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的霧化噴嘴，其中所述流體接觸室的直徑大于所述第一流體管道的直徑。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的霧化噴嘴，其中從所述流體接觸室的頂部至所述流體接觸室的底部，所述流體接觸室的直徑圓錐形地變窄。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的霧化噴嘴，進(jìn)一步包括其中從所述流體接觸室的頂部下方的點(diǎn)至所述流體接觸室的底部，所述流體接觸室的直徑圓錐形地變窄。
11.一種使用根據(jù)權(quán)利要求1所述的霧化噴嘴設(shè)備用于制備液滴的方法，包括將第一成分施用到所述第一流體管道；將第二液體施用到所述第二流體管道；將氣體施用到所述第三流體管道；其中離開所述第三流體管道出口的所述氣體碰撞離開所述流體接觸室的至少一個(gè)出口的液體，從而提供霧化液滴，其中所述液滴具有約IOOnm至約100 μ m的平均直徑。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述第一液體是由以下組成的乳狀液第一水相；以及包括第一有機(jī)溶劑的第一有機(jī)相。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述第一有機(jī)溶劑是氯仿或二氯甲烷。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述第一有機(jī)相進(jìn)一步包括至少一種兩性脂以及至少一種中性脂。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述至少一種兩性脂選自由以下組成的組中 磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、大豆卵磷脂(黃豆卵磷脂)、蛋卵磷脂、溶血磷脂酰膽堿、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸、心磷脂、丙烷?；谆@、丙烷二?；谆@、硬脂胺、以及乙基磷脂酰膽堿。
16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述至少一種兩性脂選自由以下組成的組中 1，2- 二油?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、1，2- 二月桂酰基-sn_甘油-3-磷酸膽堿、1，2- 二肉豆蘧酰基-sn-甘油-3-磷酸膽堿、I, 2- 二棕櫚?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、I, 2- 二硬脂?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、1，2- 二花生?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、1，2- 二山崳?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、1,2-二棕櫚油酰基-sn-甘油_3_磷酸膽堿、1，2-二(二十烯?；?-sn-甘油-3-磷酸膽堿、1，2- 二芥?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、1，2- 二棕櫚?；?sn-甘油-3-磷酸甘油、1，2- 二油酰基-sn-甘油-3-磷酸甘油。
17.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述至少一種中性脂選自由甘油酯、乙二醇酯、 生育酚酯、固醇酯、碳?xì)浠衔镆约磅徬┙M成的組中。
18.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述至少一種中性脂選自由三油精、三棕櫚油精、三肉豆蘧油精、三亞油精、三丁精、三辛精、三己精、以及三癸精組成的組中。
19.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述第一水相進(jìn)一步包括治療劑。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述治療劑是布比卡因。
21.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中施加到所述第二流體管道中的第二液體是第二水相。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述第二水相進(jìn)一步包括來自右旋糖和賴氨酸或它們的混合物的組中的至少一種。
23.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述液滴包括第一成分芯部以及第二水相外殼。
24.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述氣體是氮?dú)狻?br> 25.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述液滴具有約10μ m至約80 μ m的平均直徑。
26.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述液滴具有約20μ m至約60 μ m的平均直徑。
27.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述液滴具有約35μ m至約45 μ m的平均直徑。
28.一種霧化液滴，包括乳狀液芯部，其中所述乳狀液芯部包括i)第一水相；以及ii)包括第一有機(jī)溶劑的第一有機(jī)相；以及水相外殼，其中通過包括使用權(quán)利要求1所述的霧化噴嘴設(shè)備結(jié)合第一成分、水相、以及氣體的方法來制造所述霧化液滴，所述方法包括將第一成分施加到所述第一流體管道中；將水相施加到所述第二流體管道中；以及將氣體施加到所述第三流體管道中；其中離開所述第三流體管道出口的所述氣體碰撞離開所述流體接觸室的至少一個(gè)出口的液體，從而提供霧化液滴，其中所述液滴具有約IOOnm至約100 μ m的平均直徑。
29.一種霧化噴嘴設(shè)備，包括各自具有至少一個(gè)入口和至少一個(gè)出口的第一流體管道、第二流體管道以及第三流體管道；具有包括至少一個(gè)入口的頂部，以及具有包括至少一個(gè)出口的底部并且連接到所述第一流體管道的至少一個(gè)出口上的第一流體接觸室，其中所述第二流體管道環(huán)狀地包圍所述第一流體接觸室的一部分；具有包括至少一個(gè)入口的頂部，以及具有包括至少一個(gè)出口的底部并且連接到所述第一流體接觸室的至少一個(gè)出口上的第二流體接觸室，其中所述第三流體管道環(huán)狀地包圍所述第二流體接觸室的一部分；第四流體管道，其中所述第四流體管道環(huán)狀地包圍所述第二流體接觸室的一部分。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的霧化噴嘴，其中所述第一流體接觸室連接到所述第二流體管道的至少一個(gè)出口上。
31.根據(jù)權(quán)利要求29所述的霧化噴嘴，其中所述第二流體接觸室的至少一個(gè)出口和所述第四流體管道的至少一個(gè)出口是平齊的。
32.根據(jù)權(quán)利要求29所述的霧化噴嘴，其中所述第二流體接觸室的至少一個(gè)出口凹陷在所述第四流體管道的至少一個(gè)出口內(nèi)。
33.根據(jù)權(quán)利要求29所述的霧化噴嘴，其中所述第二流體接觸室的至少一個(gè)出口延伸超過所述第四流體管道的至少一個(gè)出口。
34.根據(jù)權(quán)利要求29所述的霧化噴嘴，其中所述第一流體管道和所述第二流體管道對(duì)于所述第一流體管道長度的第一部分是同軸的。
35.根據(jù)權(quán)利要求29所述的霧化噴嘴，其中所述第二流體管道環(huán)狀地包圍所述第一流體管道的第二部分。
36.根據(jù)權(quán)利要求29所述的霧化噴嘴，其中所述流體接觸室的直徑大于所述第一流體管道的直徑。
37.根據(jù)權(quán)利要求29所述的霧化噴嘴，其中所述第一流體接觸室從所述第一流體接觸室的頂部至所述第一流體接觸室的底部，直徑圓錐形地變窄。
38.根據(jù)權(quán)利要求29所述的霧化噴嘴，其中所述第二流體管道和所述第三流體管道對(duì)于所述第二流體管道長度的第一部分是同軸的。
39.根據(jù)權(quán)利要求29所述的霧化噴嘴，其中所述第三流體管道環(huán)狀地包圍所述第二流體管道的第二部分。
40.根據(jù)權(quán)利要求29所述的霧化噴嘴，其中所述第二流體接觸室的直徑大于所述第二流體接觸室出口的直徑。
41.根據(jù)權(quán)利要求29所述的霧化噴嘴，其中所述第二流體接觸室從所述第二流體接觸室的頂部至所述第二流體接觸室的底部，直徑圓錐形地變窄。
42.一種使用權(quán)利要求29所述的霧化噴嘴設(shè)備用于制備液滴的方法，包括將第一液體施加到所述第一流體管道中；將第二液體施加到所述第二流體管道中；將第三液體施加到所述第三流體管道中；將氣體施加到所述第四流體管道中，其中，離開所述第四流體管道出口的所述氣體碰撞離開所述第二流體接觸室的至少一個(gè)出口的液體，從而提供霧化液滴，其中所述液滴具有約IOOnm至約100 μ m的平均直徑。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中所述第一液體是由下面各項(xiàng)組成的乳狀液i)第一水相；以及ii)包括第一有機(jī)溶劑的第一有機(jī)相；所述第二液體是第二有機(jī)相；所述第三液體是第二水相。
44.根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中所述第一液體是由下面各項(xiàng)組成的乳狀液i)第一水相；以及ii)包括第一有機(jī)溶劑的第一有機(jī)相；所述第二液體是第二水相；所述第三液體是第二有機(jī)相。
45.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中所述第一有機(jī)溶劑是氯仿或二氯甲烷。
46.根據(jù)權(quán)利要求43所述的方法，其中所述第一有機(jī)相進(jìn)一步包括至少一種兩性脂以及至少一種中性脂。
47.一種蒸發(fā)設(shè)備，包括至少一個(gè)權(quán)利要求1所述的霧化噴嘴設(shè)備以及用于蒸發(fā)有機(jī)溶劑的裝置。
48.一種蒸發(fā)設(shè)備，包括具有頂部、底部以及圓形壁的溶劑去除容器；至少一個(gè)霧化噴嘴；載氣入口 ；中心地連接到所述頂部上的溶劑去除氣體出口 ；以及連接到所述容器底部上的產(chǎn)物出口。
49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的設(shè)備，其中所述設(shè)備進(jìn)一步包括至少兩個(gè)載氣入口。
50.根據(jù)權(quán)利要求48所述的設(shè)備，其中所述溶劑去除容器的至少一部分裝有夾套。
51.根據(jù)權(quán)利要求48所述的設(shè)備，其中將所述霧化噴嘴安裝在所述溶劑去除容器的頂部上，并且延伸通過其中。
52.根據(jù)權(quán)利要求48所述的設(shè)備，其中所述溶劑去除容器的頂部包括蓋子。
53.根據(jù)權(quán)利要求48所述的設(shè)備，進(jìn)一步包括安裝在所述溶劑去除容器的頂部上并且延伸通過其中的沖洗噴嘴。
54.根據(jù)權(quán)利要求48所述的設(shè)備，其中所述圓形壁具有中心軸線，并且所述溶劑去除氣體出口進(jìn)一步包括延伸進(jìn)入沿著所述中心軸線放置的所述溶劑去除容器的管道。
55.根據(jù)權(quán)利要求54所述的設(shè)備，其中所述霧化噴嘴具有從所述壁的中心軸線測量的至少5度的角度，并且在平行于最靠近它的壁的平面中。
56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的設(shè)備，其中使所述載氣入口與所述霧化噴嘴結(jié)合。
57.根據(jù)權(quán)利要求48所述的設(shè)備，其中所述溶劑去除氣體出口進(jìn)一步包括延伸進(jìn)入所述溶劑去除容器的管道，其中所述管道裝配有變窄錐體。
58.根據(jù)權(quán)利要求48所述的設(shè)備，其中所述溶劑去除氣體出口進(jìn)一步包括延伸進(jìn)入所述溶劑去除容器中的管道，其中所述管道裝配有變窄錐體以及環(huán)形圈。
59.根據(jù)權(quán)利要求57所述的設(shè)備，其中所述管道延伸約1/3至約4/5的通道進(jìn)入所述溶劑去除容器中。
60.根據(jù)權(quán)利要求57所述的設(shè)備，其中所述管道延伸約2/3的通道進(jìn)入所述溶劑去除容器中。
61.根據(jù)權(quán)利要求57所述的設(shè)備，其中所述變窄錐體直徑的底部尖端是所述溶劑去除容器內(nèi)徑的約1/1000至約1/5。
62.根據(jù)權(quán)利要求48所述的設(shè)備，其中所述溶劑去除氣體出口直徑小于所述溶劑去除容器內(nèi)徑的1/10。
63.根據(jù)權(quán)利要求48所述的設(shè)備，其中所述至少一個(gè)霧化噴嘴是權(quán)利要求1所述的霧化噴嘴設(shè)備。
64.根據(jù)權(quán)利要求48所述的設(shè)備，其中所述至少一個(gè)霧化噴嘴是權(quán)利要求29所述的霧化噴嘴設(shè)備。
65.根據(jù)權(quán)利要求48所述的設(shè)備，其中所述溶劑去除容器的內(nèi)徑與所述溶劑去除氣體出口的變窄錐體的直徑的比率在約5:1至100:1之間。
66.根據(jù)權(quán)利要求48所述的設(shè)備，其中所述溶劑去除容器的內(nèi)徑與所述溶劑去除氣體出口的變窄錐體的直徑的比率在約20:1至60:1之間。
67.一種使用權(quán)利要求48所述的蒸發(fā)設(shè)備用于制備大直徑合成膜囊泡的方法，包括 將大直徑合成膜囊泡前體液滴引入所述溶劑去除容器中，其中所述大直徑合成膜囊泡前體液滴包括第一成分芯部以及水相外殼；在相對(duì)于所述圓形壁的切向方向上通過所述載氣入口施加載氣；以及通過所述溶劑去除氣體出口去除溶劑去除氣體，從而提供所述大直徑合成膜囊泡懸浮液。
68.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，其中所述第一成分芯部包括第一水相以及第一有機(jī)相。
69.根據(jù)權(quán)利要求68所述的方法，其中所述第一有機(jī)相包括連續(xù)的第一有機(jī)溶劑。
70.根據(jù)權(quán)利要求69所述的方法，其中所述第一有機(jī)溶劑是氯仿或二氯甲烷。
71.根據(jù)權(quán)利要求68所述的方法，其中所述第一有機(jī)相進(jìn)一步包括至少一種兩性脂以及至少一種中性脂。
72.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，其中所述第一成分芯部是作為第一有機(jī)相中的懸浮液的第一水相液滴。
73.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，其中所述第一水相液滴具有約IOnm至約10μ m,約 IOOnm至約5 μ m,或約500nm至約2 μ m的平均直徑。
74.根據(jù)權(quán)利要求69所述的方法，其中所述第一水相液滴具有約Iμ m的平均直徑。
75.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，其中所述載氣包括氮?dú)狻?br> 76.根據(jù)權(quán)利要求69所述的方法，其中所述溶劑去除氣體包括氮?dú)夂陀袡C(jī)溶劑。
77.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，其中所述載氣和所述溶劑去除氣體在所述溶劑去除容器中的渦旋中移動(dòng)。
78.根據(jù)權(quán)利要求67所述的方法，其中所述大直徑合成膜囊泡是具有包括多個(gè)非同心室的結(jié)構(gòu)并且包括至少一種兩性脂和至少一種中性脂的多囊泡脂質(zhì)體。
79.根據(jù)權(quán)利要求78所述的方法，其中所述至少一種兩性脂選自由以下組成的組中 磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、大豆卵磷脂(黃豆卵磷脂)、蛋卵磷脂、溶血磷脂酰膽堿、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸、心磷脂、丙烷酰基三甲基銨、丙烷二?；谆@、硬脂胺、以及乙基磷脂酰膽堿。
80.根據(jù)權(quán)利要求78所述的方法，其中所述至少一種兩性脂選自由以下組成的組中 1，2- 二油?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、1，2- 二月桂?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、1，2- 二肉豆蘧?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、I, 2- 二棕櫚?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、I, 2- 二硬脂?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、1，2- 二花生?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、1，2- 二山崳酰基-sn-甘油-3-磷酸膽堿、I, 2- 二棕櫚油酰基-sn-甘油-3-磷酸膽堿、1，2- 二( 二十烯?；?-sn-甘油-3-磷酸膽堿、I, 2- 二芥酰-sn-甘油-3-磷酸膽堿、1，2- 二棕櫚?；?sn-甘油-3-磷酸甘油、以及1，2- 二油?；?sn-甘油-3-磷酸甘油。
81.根據(jù)權(quán)利要求78所述的方法，其中所述至少一種中性脂選自由甘油酯、乙二醇酯、 生育酚酯、固醇酯、碳?xì)浠衔镆约磅徬┙M成的組中。
82.根據(jù)權(quán)利要求78所述的方法，其中所述至少一種中性脂選自由三油精、三棕櫚油精、三肉豆蘧油精、三亞油精、三丁精、三辛精、三己精、以及三癸精組成的組中。
83.根據(jù)權(quán)利要求78所述的方法，其中所述多囊泡脂質(zhì)體進(jìn)一步包括治療劑。
84.根據(jù)權(quán)利要求83所述的方法，其中所述治療劑是布比卡因。
85.一種蒸發(fā)設(shè)備，包括至少一個(gè)權(quán)利要求1所述的霧化噴嘴設(shè)備以及用于從液滴中去除有機(jī)溶劑的裝置。
86.一種使用權(quán)利要求48所述的蒸發(fā)設(shè)備用于制備大直徑合成膜囊泡的方法，包括將大直徑合成膜囊泡前體液滴引入所述溶劑去除容器中，其中所述大直徑合成膜囊泡前體液滴包括第一成分芯部和水相外殼；在相對(duì)于圓形壁的切向方向上通過所述載氣入口施加載氣；通過所述溶劑去除氣體出口去除溶劑去除氣體，從而提供預(yù)先溫度處理大直徑合成膜囊泡；將所述預(yù)先溫度處理大直徑合成膜囊泡引入出口管線；使所述預(yù)先溫度處理大直徑合成膜囊泡與出口管線中的熱溶液接觸，其中所述熱溶液具有約30°C至約100°C范圍的溫度，從而提供后溫度處理大直徑合成膜囊泡；將所述后溫度處理大直徑合成膜囊泡傳送至連續(xù)流顆粒濃縮系統(tǒng)或連續(xù)相交換系將所述后溫度處理大直徑合成膜囊泡冷卻至第二溫度，從而提供所述大直徑合成膜囊泡；以及分離所述大直徑合成膜囊泡懸浮液。
87.根據(jù)權(quán)利要求86所述的方法，其中所述第一成分芯部包括第一水相和第一有機(jī)相。
88.根據(jù)權(quán)利要求87所述的方法，其中所述第一有機(jī)相包括連續(xù)的第一有機(jī)溶劑。
89.根據(jù)權(quán)利要求88所述的方法，其中所述第一有機(jī)溶劑是氯仿或二氯甲烷。
90.根據(jù)權(quán)利要求88所述的方法，其中所述第一有機(jī)相進(jìn)一步包括至少一種兩性脂和至少一種中性脂。
91.根據(jù)權(quán)利要求86所述的方法,其中所述第一成分芯部是第一有機(jī)相中第一水相液滴的懸浮液。
92.根據(jù)權(quán)利要求86所述的方法，其中所述第一水相液滴具有約IOnm至約IOymJS IOOnm至約5 μ m,或約500nm至約2 μ m的平均直徑。
93.根據(jù)權(quán)利要求92所述的方法，其中所述第一水相液滴具有約Iμ m的平均直徑。
94.根據(jù)權(quán)利要求86所述的方法，其中所述載氣包括氮?dú)狻?br> 95.根據(jù)權(quán)利要求88所述的方法，其中所述溶劑去除氣體包括氮?dú)夂陀袡C(jī)溶劑。
96.根據(jù)權(quán)利要求86所述的方法，其中所述載氣包括氮?dú)夂退羝?br> 97.根據(jù)權(quán)利要求86所述的方法，其中所述載氣和所述溶劑去除氣體在所述溶劑去除容器中的渦旋中移動(dòng)。
98.根據(jù)權(quán)利要求86所述的方法，其中所述大直徑合成膜囊泡是具有包括多個(gè)非同心室的結(jié)構(gòu)并且包括至少一種兩性脂和至少一種中性脂的多囊泡脂質(zhì)體。
99.根據(jù)權(quán)利要求98所述的方法，其中所述至少一種兩性脂選自由組成的組中磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、大豆卵磷脂(黃豆卵磷脂)、蛋卵磷脂、溶血磷脂酰膽堿、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸、心磷脂、丙烷?；谆@、丙烷二?；谆@、硬脂胺、以及乙基磷脂酰膽堿。
100.根據(jù)權(quán)利要求98所述的方法，其中所述至少一種兩性脂選自由組成的組中 1，2- 二油酰基-sn-甘油-3-磷酸膽堿、1，2- 二月桂?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、1，2- 二肉豆蘧?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、I, 2- 二棕櫚?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、I, 2- 二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸膽堿、1，2- 二花生?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、1，2- 二山崳?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、I, 2- 二棕櫚油?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、1，2- 二( 二十烯?；?-sn-甘油-3-磷酸膽堿、I, 2- 二芥酰-sn-甘油-3-磷酸膽堿、I, 2- 二棕櫚?；?sn-甘油-3-磷酸甘油、1,2-二油?；?sn-甘油-3-磷酸甘油。
101.根據(jù)權(quán)利要求98所述的方法，其中所述至少一種中性脂選自由甘油酯、乙二醇酯、生育酚酯、固醇酯、碳?xì)浠衔镆约磅徬┙M成的組中。
102.根據(jù)權(quán)利要求98所述的方法，其中所述至少一種中性脂選自由三油精、三棕櫚油精、三肉豆蘧油精、三亞油精、三丁精、三辛精、三己精、以及三癸精組成的組中。
103.根據(jù)權(quán)利要求98所述的方法，其中，所述多囊泡脂質(zhì)體進(jìn)一步包括治療劑。
104.根據(jù)權(quán)利要求103所述的方法，其中所述治療劑是布比卡因。
105.—種組合物，包括具有包括多個(gè)非同心室的結(jié)構(gòu)，并且包括至少一種兩性脂和至少一種中性脂的多囊泡脂質(zhì)體，其中通過包括使用權(quán)利要求48所述的蒸發(fā)設(shè)備從多囊泡脂質(zhì)體前體液滴中去除有機(jī)溶劑的方法來制造所述多囊泡脂質(zhì)體，所述方法包括將多囊泡脂質(zhì)體前體液滴引入所述溶劑去除容器中，其中所述大直徑合成膜囊泡前體液滴包括第一成分芯部以及水相外殼；在相對(duì)于圓形壁切向方向上通過所述載氣入口施加載氣；并且通過所述溶劑去除氣體出口去除溶劑去除氣體，從而提供所述大直徑合成膜囊泡。
106.一種組合物，包括通過權(quán)利要求67或權(quán)利要求86所述的方法制造的大直徑合成膜囊泡。
107.根據(jù)權(quán)利要求106所述的組合物，其中所述大直徑合成膜囊泡是具有包括多個(gè)非同心室的結(jié)構(gòu)并且包括至少一種兩性脂和至少一種中性脂的多囊泡脂質(zhì)體。
108.根據(jù)權(quán)利要求107所述的方法，其中所述至少一種兩性脂選自由組成的組中磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、大豆卵磷脂(黃豆卵磷脂)、 蛋卵磷脂、溶血磷脂酰膽堿、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、 磷脂酸、心磷脂、丙烷酰基三甲基銨、丙烷二?；谆@、硬脂胺、以及乙基磷脂酰膽堿。
109.根據(jù)權(quán)利要求107所述的方法，其中所述至少一種兩性脂選自由組成的組中 1，2- 二油酰基-Sn-甘油-3-磷酸膽堿、1，2- 二月桂酰基-sn-甘油-3-磷酸膽堿、1，2- 二肉豆蘧酰基-sn-甘油-3-磷酸膽堿、I, 2- 二棕櫚酰基-sn-甘油-3-磷酸膽堿、I, 2- 二硬脂?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、1，2- 二花生?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、1，2- 二山崳?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、I, 2- 二棕櫚油?；?sn-甘油-3-磷酸膽堿、1，2- 二( 二十烯?；?-sn-甘油-3-磷酸膽堿、I, 2- 二芥酰-sn-甘油-3-磷酸膽堿、I, 2- 二棕櫚?；?sn-甘油-3-磷酸甘油、1，2- 二油?；?sn-甘油-3-磷酸甘油。
110.根據(jù)權(quán)利要求107所述的方法，其中所述至少一種中性脂選自由甘油酯、乙二醇酯、生育酚酯、固醇酯、碳?xì)浠衔镆约磅徬┙M成的組中。
111.根據(jù)權(quán)利要求107所述的方法，其中所述至少一種中性脂選自由三油精、三棕櫚油精、三肉豆蘧油精、三亞油精、三丁精、三辛精、三己精、以及三癸精組成的組中。
112.根據(jù)權(quán)利要求107所述的方法，其中所述多囊泡脂質(zhì)體進(jìn)一步包括治療劑。
113.根據(jù)權(quán)利要求112所述的方法，其中所述治療劑是布比卡因。
114.一種連續(xù)流乳化系統(tǒng)，包括混合器，由轉(zhuǎn)子和定子組成；再循環(huán)回路，由一個(gè)或多個(gè)再循環(huán)管線組成；熱交換器；一個(gè)或多個(gè)出口管線；一個(gè)或多個(gè)連續(xù)相入口管線；以及不連續(xù)相入口管線；其中通過所述一個(gè)或多個(gè)再循環(huán)管線將所述熱交換器和所述混合器一起連接在所述循環(huán)回路中；進(jìn)一步地其中將所述一個(gè)或多個(gè)出口管線和所述一個(gè)或多個(gè)連續(xù)相入口管線連接到所述循環(huán)回路上；進(jìn)一步地其中所述不連續(xù)相入口管線的末端位于離開所述轉(zhuǎn)子的轉(zhuǎn)子直徑的大約1/3 內(nèi)以及所述轉(zhuǎn)子的旋轉(zhuǎn)軸線的轉(zhuǎn)子直徑的大約1/3內(nèi)，并且與所述轉(zhuǎn)子流體連通。
115.根據(jù)權(quán)利要求114所述的乳化系統(tǒng)，其中將連續(xù)相入口管線連接到所述混合器上游以及所述熱交換器下游的所述再循環(huán)回路上，并且將出口管線連接到所述混合器下游和所述熱交換器上游的所述再循環(huán)回路上。
116.根據(jù)權(quán)利要求114所述的乳化系統(tǒng)，進(jìn)一步包括乳狀液，所述乳狀液平均至少5次或更多次地通過所述再循環(huán)管線再循環(huán)返回至所述混合器。
117.根據(jù)權(quán)利要求114所述的乳化系統(tǒng)，進(jìn)一步包括在所述混合器中產(chǎn)生的乳狀液液滴，所述乳狀液液滴具有小于IOym的平均直徑。
118.一種連續(xù)處理系統(tǒng)，包括一個(gè)或多個(gè)濃縮器單元，每個(gè)單元包括滲余物容器；顆粒懸浮液入口管線，連接到所述滲余物容器上；第一出口管線，連接所述滲余物容器和顆粒濃縮裝置；泵，沿著所述第一出口管線位于所述滲余物容器與所述顆粒濃縮裝置之間；以及第二出口管線，通向其他濃縮器單元或所述最終產(chǎn)物收集容器；以及用于去除或交換溶劑的裝置。
119.根據(jù)權(quán)利要求118所述的系統(tǒng)，其中用于去除或交換溶劑的所述裝置各自獨(dú)立地選自由切向流過濾單元、水力旋流單元、以及離心分離器組成的組中。
120.根據(jù)權(quán)利要求118所述的系統(tǒng)，進(jìn)一步包括連接到所述滲余物容器上的新懸浮介質(zhì)入口管線。
121.根據(jù)權(quán)利要求118所述的系統(tǒng)，其中用于去除或交換溶劑的所述裝置各自是切向流過濾單元。
122.根據(jù)權(quán)利要求118所述的系統(tǒng)，其中用于去除或交換溶劑的所述裝置各自是離心分離器。
123.根據(jù)權(quán)利要求118所述的系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)包括至少一個(gè)切向流過濾單元以及至少一個(gè)離心分離器。
124.根據(jù)權(quán)利要求118所述的系統(tǒng)，其中所述連續(xù)處理系統(tǒng)是連續(xù)流顆粒濃縮系統(tǒng)或連續(xù)相交換系統(tǒng)。
125.—種使用權(quán)利要求1所述的霧化噴嘴設(shè)備用于制造多囊泡脂質(zhì)體的方法，包括 將第一液體施加到所述第一流體管道中，其中所述第一液體包括有機(jī)溶劑；將第二液體施加到所述第二流體管道中；將加壓氣體施加到所述第三流體管道中，從而提供霧化液滴，其中離開所述第三流體管道出口的所述加壓氣體碰撞離開所述流體接觸室出口的液體；以及從所述霧化液滴中去除有機(jī)溶劑，其中在所述霧化液滴中保留小于4000ppm的有機(jī)溶劑。
126.根據(jù)權(quán)利要求125所述的方法，其中所述第一液體是由下面各項(xiàng)組成的乳狀液 不連續(xù)水相；以及包括有機(jī)溶劑的連續(xù)有機(jī)相。
127.根據(jù)權(quán)利要求1沈所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑是二氯甲烷。
128.根據(jù)權(quán)利要求1沈所述的方法，其中所述不連續(xù)水相進(jìn)一步包括治療劑。
129.根據(jù)權(quán)利要求1 所述的方法，其中所述連續(xù)有機(jī)相進(jìn)一步包括治療劑。
130.根據(jù)權(quán)利要求127或1 所述的方法，其中所述治療劑是布比卡因或它的鹽。
131.根據(jù)權(quán)利要求125所述的方法，其中施加到所述第二流體管道中的第二液體是水 溶液。
132.根據(jù)權(quán)利要求131所述的方法，其中所述水溶液進(jìn)一步包括右旋糖和賴氨酸。
133.根據(jù)權(quán)利要求125所述的方法，其中所述氣體是無菌氣體。
134.根據(jù)權(quán)利要求133所述的方法，其中所述氣體是氮?dú)狻?br> 135.根據(jù)權(quán)利要求125所述的方法，進(jìn)一步包括將霧化液滴引入權(quán)利要求46所述的蒸發(fā)設(shè)備；將加壓載氣切向于所述圓形壁通過所述載氣入口引入到所述溶劑去除容器中；去除溶劑去除氣體，其中所述溶劑去除氣體去除所述霧化液滴中大于90%的有機(jī)溶劑，從而形成多囊泡脂質(zhì)體。
136.根據(jù)權(quán)利要求135所述的方法，其中將所述載氣加熱并且加濕。
137.根據(jù)權(quán)利要求135所述的方法，進(jìn)一步包括使用沖洗噴嘴將壁沖洗溶液噴入所述溶劑去除容器中，其中所述壁沖洗溶液防止顆粒堆積在所述蒸發(fā)設(shè)備的頂部上。
138.根據(jù)權(quán)利要求125所述的方法，其中所述霧化液滴包含約400ppm至約3500ppm范圍內(nèi)的有機(jī)溶劑。
139.一種使用權(quán)利要求114所述的乳化系統(tǒng)用于制造乳狀液的方法，包括將不連續(xù)有機(jī)相通過不連續(xù)相入口管線供應(yīng)至所述乳化系統(tǒng)中，并且將連續(xù)水相通過一個(gè)或多個(gè)連續(xù)相入口管線供應(yīng)至所述乳化系統(tǒng)中。
140.一種使用權(quán)利要求114所述的乳化系統(tǒng)用于制造乳狀液的方法，包括將不連續(xù)水相通過不連續(xù)相入口管線供應(yīng)至所述乳化系統(tǒng)中，并且將連續(xù)有機(jī)相通過一個(gè)或多個(gè)連續(xù)相入口管線供應(yīng)至所述乳化系統(tǒng)中。
141.根據(jù)權(quán)利要求140所述的方法，其中所述連續(xù)有機(jī)相由有機(jī)溶劑和中性脂組成。
142.根據(jù)權(quán)利要求141所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑是二氯甲烷。
143.根據(jù)權(quán)利要求140所述的方法，其中所述不連續(xù)水相由酸和治療劑組成。
144.根據(jù)權(quán)利要求143所述的方法，其中所述酸是磷酸。
145.根據(jù)權(quán)利要求143所述的方法，其中所述治療劑是布比卡因。
146.根據(jù)權(quán)利要求140所述的方法，其中將所述乳狀液的一部分通過一個(gè)或多個(gè)出口管線供應(yīng)至權(quán)利要求1所述的霧化噴嘴的內(nèi)部流體管道。
147.根據(jù)權(quán)利要求140所述的方法，其中將所述乳狀液的一部分通過一個(gè)或多個(gè)出口管線供應(yīng)至權(quán)利要求48所述的蒸發(fā)設(shè)備。
148.一種使用如在此公開和說明的蒸發(fā)設(shè)備用于制備大直徑合成膜囊泡的方法。
149.一種通過如在此公開和說明的方法制造的大直徑合成膜囊泡。
150.一種包括多囊泡脂質(zhì)體的組合物，所述多囊泡脂質(zhì)體包括其組分與所述內(nèi)部結(jié)構(gòu)的組分不同的外表面層。
全文摘要
本發(fā)明總體上涉及藥物科學(xué)領(lǐng)域。更具體地，本發(fā)明包括用于制備包含大直徑合成膜囊泡(例如多囊泡脂質(zhì)體)的藥物配制品的設(shè)備和裝置，用于制備這類配制品的方法，以及具體配制品用于治療性治療需要它的受試者的用途。還涵蓋了通過使用設(shè)備和裝置來生產(chǎn)的包含大直徑合成膜囊泡的藥物配制品的形成和使用，用于治療性治療需要它的受試者。
文檔編號(hào)A61K9/127GK103002878SQ201180028688
公開日2013年3月27日 申請(qǐng)日期2011年4月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月9日
發(fā)明者埃內(nèi)斯特·喬治·舒特, 羅納德·沃倫·麥圭爾, 彼得·安德魯·沃爾特斯, 凱瑟琳·D·A·洛斯 申請(qǐng)人:帕西拉制藥有限公司