專利名稱：多取代芳族化合物作為凝血酶的抑制劑的制作方法
多取代芳族化合物作為凝血酶的抑制劑
相關串請的交叉參考本申請要求2010年3月30日提交的美國臨時申請第61/319，175號的權益，其全部內容通過弓I用納入本文用于全部目的。
背景技術：
本發(fā)明涉及化合物，例如多取代芳族化合物，其具有生物學活性，例如對凝血酶(活化的凝血因子II ；EC 3. 4. 21. 5)的抑制作用。在哺乳動物系統(tǒng)中，血管損傷會導致出血事件，需要用凝血級聯(lián)來處理。所述級聯(lián)包括外在途徑和內在途徑，涉及至少13個互連因子和各種輔因子以及其它調節(jié)蛋白的激活。血管損傷后，血漿因子VII與暴露的組織因子(TF)相互作用，并且所得TF-fVIIa復合物啟動一系列復雜的事件。fXa因子直接從TF-fVIIa復合物“下游”產生，并經(jīng)由內在途徑 擴增歧管。FXa再作為催化劑用于形成凝血酶(flla)，其進而成為纖維蛋白溶解的直接前體。結果是纖維蛋白溶解血塊，其終止出血。聚合的血塊纖維蛋白溶解成纖維蛋白單體，將導致溶解和系統(tǒng)回歸到凝結前狀態(tài)。級聯(lián)是一個復雜的因子和輔因子之間的平衡，并且受到嚴格調節(jié)。在疾病狀態(tài)，不希望的任何因子的上調或下調會導致諸如出血或血栓的病癥。從歷史上看，已將抗凝劑用于有患血栓并發(fā)癥(例如心絞痛、中風和心臟病)風險的患者。華法林作為一線抗凝血治療劑享有優(yōu)勢。在二十世紀四十年代開發(fā)出了維生素K拮抗劑，其抑制了因子II、VII、IX和X等。它是口服給藥，但其易用性受到其它影響而減弱它具有很長的半衰期(大于2天)，且存在嚴重的藥物-藥物相互作用。重要的是，由于維生素K是凝血級聯(lián)中普遍存在的輔因子，拮抗將導致許多凝血因子的同時抑制，因此可導致顯著的出血并發(fā)癥。大量關注集中在肝素(天然產生的激活AT III的多糖)上，是凝血級聯(lián)中許多因子的內源性抑制劑。用于肝素衍生治療的胃腸道外給藥的需要和對可口服使用的華法林嚴密監(jiān)督的不便要求驅動了人們發(fā)現(xiàn)和開發(fā)治療窗口較寬的安全并有效的可口服使用的藥物。事實上，在凝血級聯(lián)中凝血酶的位置使其成為藥物發(fā)現(xiàn)的流行目標。不希望受任何具體理論的限制，認為最終開發(fā)基于經(jīng)典的D-Phe-Pro-Arg基序的直接凝血酶抑制劑(DTI)是有用的，D-Phe-Pro-Arg基序是模仿纖維蛋白原的序列，是凝血酶的天然底物。不希望受任何具體理論的限制，還認為DTI的使用有很好的先例，例如DTI與基于水蛭素的抗凝血劑的使用，因此人們對發(fā)現(xiàn)和開發(fā)新穎的DTI具有強烈的興趣。對凝血酶及其在凝血過程中的作用的充分討論可參見各種文獻，包括以下文獻，其全部通過參考文獻結合于此并用于所有目的Wieland, H. A.等人，2003，Curr OpinInvestig Drugs, 4:264-71 ；Gross, P. L.和 Weitz, J. I.，2008，Arterioscler Thromb VascBiol, 28:380-6 ；Hirsh, J.等人，2005，Blood, 105:453-63 ；Prezelj, A.等人，2007，CurrPharm Desj 13:287-312。
發(fā)明概述
在第一方面，本發(fā)明提供了一種具有式(Ia)結構的化合物
權利要求
1.一種具有式(Ia)結構的化合物
2.如權利要求I所述的化合物，其特征在于，L4和R4為不存在。
3.如權利要求2所述的化合物，所述化合物具有式(IIa)或式(IIb)的結構
4.如權利要求3所述的化合物，所述化合物具有式(IIa)的結構，其中L3是化學鍵，且R3是取代或未取代的芳基、或取代或未取代的雜芳基。
5.如權利要求4所述的化合物，其特征在于，所述雜芳基是吡啶基、噻吩基或呋喃基。
6.如權利要求3所述的化合物，所述化合物具有式(IIa)結構，其中L3是化學鍵、取代或未取代的亞烷基，且R3是取代或未取代的芳基、或取代或未取代的雜環(huán)烷基。
7.如權利要求3所述的化合物，所述化合物具有式(IIa)結構，其中L3是-C(O)O-,且R3是取代或未取代的烷基。
8.如權利要求3所述的化合物，所述化合物具有式(IIa)結構，其中L3是-C(O)NR5-,R5是氫或烷基，且R3是取代或未取代的烷基，或取代或未取代的芳基。
9.如權利要求3-8中任一項所述的化合物，其特征在于， L1是-S-、-NR4-、取代或未取代的亞烷基、或取代或未取代的雜亞烷基，且 R1是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、或取代或未取代的雜環(huán)烷基。
10.如權利要求9所述的化合物，其特征在于，L1是-NC(O)-。
11.如權利要求10所述的化合物，其特征在于，R3是取代的芳基。
12.如權利要求9所述的化合物，其特征在于，L2是化學鍵。
13.如權利要求12所述的化合物，其特征在于，R2是氫。
14.如權利要求9所述的化合物，其特征在于，L2是取代或未取代的亞烷基或-C(O)-，且R2是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、或取代或未取代的雜環(huán)燒基。
15.如權利要求3所述的化合物，所述化合物具有式(IIb)的結構，其中L2是化學鍵或取代或未取代的亞烷基。
16.如權利要求15所述的化合物，其特征在于，R2是取代或未取代的烷基、或取代或未取代的芳基。
17.如權利要求2所述的化合物，所述化合物具有式(IIIa)或式(IIIb)的結構
18.如權利要求17所述的化合物，所述化合物具有式(IIIa)的結構，其中L3是化學鍵、取代或未取代的亞烷基，且R3是取代或未取代的芳基、或取代或未取代的雜環(huán)烷基。
19.如權利要求17所述的化合物，所述化合物具有式(IIIa)的結構，其中L3是-C(O)O-,且R3是取代或未取代的烷基。
20.如權利要求17所述的化合物，所述化合物具有式(IIIa)的結構，其中L3是-C(O)NR6-, R6是氫或烷基，且R3是取代或未取代的烷基、或取代或未取代的芳基。
21.如權利要求18所述的化合物，其特征在于，R3是苯基或吡啶基。
22.如權利要求17-21中任一項所述的化合物，其特征在于，L1是-S-、-NR4-、取代或未取代的亞烷基、或取代或未取代的雜亞烷基，且R1是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、或取代或未取代的雜環(huán)烷基。
23.如權利要求22所述的化合物，其特征在于，L2是化學鍵。
24.如權利要求23所述的化合物，其特征在于，R2是氫。
25.如權利要求22所述的化合物，其特征在于，L2是取代或未取代的亞烷基或-C(O)-，且 R2是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、或取代或未取代的雜環(huán)燒基。
26.如權利要求17所述的化合物，所述化合物具有式(IIIb)的結構，其中L2是化學鍵或取代或未取代的亞烷基。
27.如權利要求26所述的化合物，其特征在于，R2是取代或未取代的烷基、或取代或未取代的芳基。
28.如權利要求2所述的化合物，所述化合物具有式(IV)的結構
29.如權利要求28所述的化合物，其特征在于，L3是化學鍵、取代或未取代的亞烷基、或取代或未取代的雜亞烷基，且R3是取代或未取代的芳基、或取代或未取代的雜芳基。
30.如權利要求29所述的化合物，其特征在于，L3是化學鍵、-NH-、-NHCH2-或-NH (CH2) 2_。
31.如權利要求28-30中任一項所述的化合物，其特征在于， L1是化學鍵、取代或未取代的亞烷基、取代或未取代的雜亞烷基、-C(O)-、-C(O)-NR6-,R1是氫、-C00H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、或取代或未取代的雜環(huán)烷基， 且R6是氫、或取代或未取代的烷基。
32.如權利要求I所述的化合物，所述化合物具有式(V)的結構
33.如權利要求32所述的化合物，其特征在于，L4是化學鍵，且R4是氫、取代或未取代的燒基、或取代或未取代的雜燒基。
34.如權利要求33所述的化合物，其特征在于，R4是未取代的烷基。
35.權利要求1-34中任一項所述的化合物，其如表A中所示。
36.權利要求1-34中任一項所述的化合物，其如表B中所示。
37.一種藥物組合物，它包含如權利要求1-36中任一項所述的化合物、或如表C中所示的化合物及藥學上可接受的賦形劑。
38.一種在對象中治療疾病或失調的方法，所述方法包括將如權利要求1-36中任一項所述的化合物、或如權利要求37所述的藥物組合物給予需要的對象，其用量能有效治療所述疾病或失調。
39.如權利要求38所述的方法，其特征在于，所述疾病或失調是血栓性失調。
40.如權利要求39所述的方法，其特征在于，所述血栓性失調是急性冠狀動脈綜合征、靜脈血栓栓塞、動脈血栓栓塞或心原性血栓栓塞。
41.如權利要求38所述的方法，其特征在于，所述疾病或失調是纖維化。
42.如權利要求38所述的方法，其特征在于，所述疾病或失調是阿爾茨海默病。
43.如權利要求38所述的方法，其特征在于，所述疾病或失調是多發(fā)性硬化。
44.如權利要求38所述的方法，其特征在于，所述疾病或失調是疼痛。
45.如權利要求38所述的方法，其特征在于，所述疾病或失調是癌癥。
46.一種在對象中預防疾病或失調的方法，所述方法包括將如權利要求1-36中任一項所述的化合物或如權利要求37所述的藥物組合物給予需要的對象，其用量能有效預防所述疾病或失調。
47.如權利要求46所述的方法，其特征在于，所述疾病或失調是血栓性失調。
48.如權利要求47所述的方法，其特征在于，所述血栓性失調是急性冠狀動脈綜合征、靜脈血栓栓塞、動脈血栓栓塞或心原性血栓栓塞。
49.如權利要求47所述的方法，其特征在于，所述血栓性失調是彌散性血管內凝血。
50.如權利要求47所述的方法，其特征在于，所述血栓性失調包括存在或可能形成血塊血栓。
全文摘要
本發(fā)明特別提供了可用于抑制凝血酶的多取代芳族化合物，所述化合物包括取代的吡唑基或取代的三唑基。本發(fā)明還提供了藥物組合物。本發(fā)明還提供了治療或預防疾病或失調的方法，所述疾病或失調可通過抑制凝血酶進行治療或預防。
文檔編號A61P25/28GK102918034SQ201180026731
公開日2013年2月6日 申請日期2011年3月30日 優(yōu)先權日2010年3月30日
發(fā)明者K·M·舒特, S·M·法姆, D·C·威廉姆斯, S·達塔 申請人:維頌公司