專利名稱：含煙堿的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含煙堿的組合物，更具體地，涉及用于給藥以提供藥理效果或者用于治療目的含煙堿的藥物組合物。
背景技術(shù)：
中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)癥狀、疾病或者障礙可以是由藥物誘導的；可以歸結(jié)于遺傳 傾向、感染或者外傷；或者可以是病因未知的。它們包括神經(jīng)精神病障礙、神經(jīng)疾病和精神?。徊ㄉ窠?jīng)變性病、行為障礙、認知障礙以及認知情感障礙。多種CNS癥狀、疾病或者障礙的臨床表現(xiàn)歸結(jié)于CNS機能障礙(例如，由于不當水平的神經(jīng)遞質(zhì)釋放、神經(jīng)遞質(zhì)受體的不當特性和/或神經(jīng)遞質(zhì)與神經(jīng)遞質(zhì)受體之間的不當相互作用引起的疾病)。煙堿類化合物，例如煙堿可用于影響煙堿類乙?；憠A受體(nAChR)。nAChR的亞型存在于CNS和周圍神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)中，但是所述亞型的分布是不均一的。例如，某些亞型在脊椎動物大腦中占主導，其他某些亞型在自主神經(jīng)節(jié)占主導，又有某些亞型在神經(jīng)肌肉接頭占主導。通過煙堿類化合物引起的nAChR活化導致了神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。參見，例如，Dwoskin 等 “Exp. Opin. Ther. Patents (Exp. Opin 治療專利)” 10:1561-1581 (2000)；Schmitt 等 “Annual Reports in Med. Chem (藥物化學的年度報告)” 35:41-51 (2000)；Huang 等 J. Am. Chem. Soc. , 127:14401-14414 (2006) ；Arneric 等“Biochem. Pharmacol (生物化學藥理學)” 74:1092-1101 (2007)以及 Millar “Biochem. Pharmacol (生物化學藥理學)” 78:766-776 (2009)，其通過弓I用結(jié)合入本文。據(jù)報道，煙堿以及其他煙堿類化合物的給藥會引起各種藥理作用。參見，例如Bencherif 等美國專利第 5, 583, 140 號；McDonald 等美國專利第 5, 723, 477 號；Jacobsen等美國專利第7，001, 900號；Dart等美國專利第7，135, 484號和Bencherif等美國專利第7，214，686號；以及Ahmad等美國專利公開第2010/0004451號，其通過引用結(jié)合入本文。因此，有人建議煙堿和其他煙堿類化合物可用于治療各種癥狀、疾病和障礙，包括那些影響CNS的癥狀、疾病和障礙。此外，提出煙堿和煙堿類化合物的給藥用于治療某些其他癥狀、疾病和障礙。參見，例如Smith等的美國專利第5，604, 231號；Bencherif等的美國專利第5，811，442號；Rhodes等的美國專利第6，238，689號以及Bencherif等的美國專利第6，489，349號，這些專利通過參考文獻結(jié)合于此。此外，嘗試對煙堿進行給藥用于幫助吸煙者戒煙(即，作為戒煙輔助劑)。例如，煙堿是各種所謂的“煙堿替代治療”或者“NRT”產(chǎn)品中的活性成分。提出使用透皮貼劑進行煙堿給藥。代表性類型的含煙堿透皮貼劑產(chǎn)品以以下商品名銷售“Habitrol”、“Nicoderm”、“Nicorette”、“Nicorette CQ”、“Nicotinell” 以及“ProStep”。同樣，參見例如Etscom的美國專利第4，597, 961號；Bannon等美國專利第5，298，257號；ffong等美國專利第5，603，947號；Rose等美國專利第5，834，011號;Osborne等美國專利第6, 165, 497號；以及Anderson等美國專利第6, 676, 959號；其通過引用結(jié)合入本文。還有人提出煙堿的透皮給藥可以伴隨其他類型的含煙堿產(chǎn)品的攝取。參見，例如Baker等美國專利第5，593，684號；Gonda的美國專利公開第2009/0004249號；以及Fagerstrom的“Health Values (健康價值)” 18:15 (1994),其通過引用結(jié)合入本文。一種特別流行的提供口服煙堿的方式是通過使用含煙堿口香糖。含煙堿口香糖產(chǎn)品以以下商品名銷售““Nicore1:te”、“Nicotinell”以及“Zonnic”。同樣參見,例如Ferno等美國專利第3, 845, 217號;Lichtneckert等美國專利第3, 877, 468號；Lichtneckert等美國專利第3，901, 248號；Cherukuri等美國專利第6，344，222號；Pinney等美國專利第6，358，060號;Ream等美國專利第6，773，716號；以及Pinney等美國專利第6，893，654號；以及Hansson的美國專利公開第2004/0191322號；其通過引用結(jié)合入本文。另一種用于提供口服煙堿的方式是通過使用含煙堿錠劑或片劑產(chǎn)品。所述含煙堿錠劑、微型錠劑、片劑以及微片型產(chǎn)品以以下商品名銷售“C0mmit”、“NiC0rette”、“Nicotinell”以及“NiQuitin”。同樣參見，例如Acharya的美國專利第5, 110,605號；Dam·的美國專利第5，733，574號；Santus的美國專利第6，280, 761號；Andersson等美國專利第6，676，959號；以及Wilhelmsen的美國專利第6，248，760號；Wilhelmsen的美國專利公開第2001/0016593號以及Axelsson等美國專利公開第2010/0004294號，其通過引用結(jié)合入本文。還可以以鼻腔或口腔噴霧的形式進行煙堿給藥。以鼻腔噴霧形式進行煙堿給藥的各種示例性方式如Fern0等美國專利第4，579，858號，Jones的美國專利第5656255號，以及Jones的美國專利第6，596，740號所述，其通過引用結(jié)合入本文。以口腔噴霧形式進行煙堿給藥的各種示例性方式，例如口腔含化給藥，如Von Wielligh的美國專利第6，024，097號；Lindell等美國專利公開第2003/0159702號；Lindell等美國專利公開第2007/0163610 號；Axelsson 的美國專利第 2009/0023819 號；Lindell 等 EP 1458388 以及Axelsson等PCT W02008/037470所述，其通過引用結(jié)合入本文。含煙堿噴霧劑以商品名“Nicotrol NS”、“Quit” 以及 “Zonnic” 銷售。為了提供治療效果已提出各種其他煙堿給藥方式。例如，有人建議可以將煙堿加入以下物品中口服溶解膜(例如，Zerbe等美國專利第6，709，671號；Leung等美國專利第7，025，983號；以及Leung等美國專利第7，491，406號；以及Chan等美國專利公開第2006/0198873號和Bess等美國專利公開第2006/0204559號)；口腔滲透器件(例如，Place等美國專利第5，147，654號)；口香糖墊(例如，Yates的美國專利第6，319，510號)；口腔貼劑(例如，Houze等美國專利公開第2006/0240087號);鼻煙型袋或囊的形式(例如,Ray等美國專利第4，907, 605號以及Axelsson等美國專利公開第2009/0293895號);唇膏(例如，Rolling的美國專利第7，105，173號)以及飲料(例如，Thompson的美國專利第6，268，386號；StiIIman的美國專利第7，115，297號以及Knight的美國專利第7，435，749號)。還有人建議可以使用各種類型的吸入器件和蒸氣輸送系統(tǒng)來遞送煙堿(例如，Ray的美國專利第4，284，809號；Ray等美國專利第4，800，903號；Bulbrook等美國專利第6，234，169號；Farr的美國專利第6，874, 507號；以及Lechuga-Ballesteros的美國專利公開第2006/0018840 號和 Gonda 的美國專利公開第 2009/0005423 號；以及Hon 的 EP I, 618，803)。
希望提供一種可以用于治療目的遞送或給予煙堿的組合物。

發(fā)明內(nèi)容
在一個方面，本發(fā)明涉及用于治療目的的組合物。所述組合物包含藥學有效或藥學可接受的形式。所述組合物包含煙堿類化合物，該煙堿類化合物被認為在CNS和PNS的各種nAChR中是非選擇性的(S卩，認為是不能區(qū)分的)。這種化合物的一個例子是煙堿。所述組合物含有至少一種其他煙堿類化合物。所述其他煙堿類化合物是對于CNS中煙堿類受體亞型顯示出選擇性的化合物。所述其他煙堿類化合物高度優(yōu)選作為激動劑，代表性激動劑對于nAChR,例如07和α4β2具有選擇性。煙堿可以是游離堿(例如,作為煙堿與微晶纖維素的混合物)、煙堿鹽的另一種形式(例如酒石酸氫煙堿)或者煙堿離子交換樹脂復合物(nicotine polacrilex)。在一個高度優(yōu)選的實施方式中，以單一劑型或單位提供了含有至少兩種煙堿類活性成分的組合物，其通過口服方式給藥。在另一個方面，本發(fā)明涉及一種為癥狀、疾病或障礙提供治療的方法。該方法涉及 向人受試者，例如向所需受試者給予含有煙堿類化合物和至少一種其他煙堿類化合物的有效量的組合物，所述煙堿類化合物(例如，煙堿)被認為在CNS和PNS的各種nAChR中是非選擇性的。所述其他煙堿類化合物是對于CNS中nAChR顯示出選擇性的化合物。所述其他煙堿類化合物高度優(yōu)選作為激動劑，對于nAChR，例如α 7和α 4 β 2具有選擇性。在一個高度優(yōu)選的實施方式中，通過口服方式給予組合物。本發(fā)明的組合物包括含有其他藥學可接受賦形劑成分的組合物，可以以適合向人受試者給藥的形式提供本發(fā)明的組合物。為了治療用于口服的含煙堿組合物的示例性形式和構(gòu)型包括口香糖、片劑、錠劑、袋和口腔噴霧劑型產(chǎn)品。本發(fā)明的組合物可用于治療各種疾病、癥狀和障礙，特別是CNS的疾病、癥狀和障礙。此外，所述組合物可用作戒煙輔助劑(即，NRT的組分)。


與本發(fā)明優(yōu)選實施方式下面對本發(fā)明進行更詳細的描述。本發(fā)明可以按多種不同的形式實施，不應(yīng)當將本發(fā)明理解為局限于本文提出的實施方式；而是，提供這些實施方式使揭示的內(nèi)容能滿足可適用的法律要求。在本說明書和權(quán)利要求書中所用的單數(shù)形式“一個”，“一種”和“該”包括多個被提到的事物，除非上下文中有清楚的規(guī)定。本發(fā)明的實施方式包括使用煙堿類化合物用于治療目的，和提供適用于煙堿類化合物的口腔或鼻腔遞送的組合物。本文所用術(shù)語“煙堿類化合物”指的是能夠影響煙堿類乙?；憠A受體(nAChR)的化合物。優(yōu)選地，煙堿類化合物是煙堿類乙酰基膽堿受體的激動齊U。本文所用術(shù)語“激動劑”指的是結(jié)合到受體上并觸發(fā)反應(yīng)的化合物。術(shù)語“激動劑”包含完全激動劑、部分激動劑和超級激動劑。完全激動劑結(jié)合到受體上并模擬通過天然配體與受體的結(jié)合產(chǎn)生的反應(yīng)。部分激動劑結(jié)合到受體上并產(chǎn)生反應(yīng)，但是相比于受體的天然配體在產(chǎn)生反應(yīng)方面效力較差。超級激動劑與受體結(jié)合并產(chǎn)生反應(yīng)，但是相比于受體的天然配體在產(chǎn)生反應(yīng)方面效力更高。本文所用術(shù)語“煙堿源”指的是天然存在或者從植物材料分離出來的合成煙堿，表示化合物是至少部分純化的，并且不包含在植物結(jié)構(gòu)，例如煙草葉片中。最優(yōu)選地，煙堿是天然存在的，通過從煙草屬物種(例如，煙草)中提取得到。煙堿可以包含對映體形式S (-)-煙堿、R(+)-煙堿，或者S (-)-煙堿與R(+)-煙堿的混合物。最優(yōu)選地，煙堿是S (-)-煙堿的形式(例如，實際上都是S (-)-煙堿的形式)或者主要或基本由
S(-)-煙堿組成的對映異構(gòu)體富集的混合物(例如，由約95重量份的s(-)-煙堿和約5重量份的R(+)_煙堿組成的 混合物)。最優(yōu)選地，以實際上純的形式或者基本純的形式使用煙堿。以重量為基準計，高度優(yōu)選地，所使用的煙堿的純度大于約95重量％，更優(yōu)選大于約98重量％，最優(yōu)選大于約99重量％。盡管可以從煙草屬物種中提取煙堿，高度優(yōu)選地，煙堿(以及根據(jù)本發(fā)明制備的組合物和產(chǎn)物)實際上或者基本上不含從煙草中得到或者衍生自煙草的其他組分。本發(fā)明的含煙堿組合物的煙堿源可以包含游離堿形式、鹽形式、復合物、溶劑合物或者其他合適形式的煙堿。參見，例如Hansson的美國專利公開第2004/0191322號中游離堿形式的煙堿的討論，其通過引用結(jié)合入本文。至少一部分的煙堿類化合物可以采用煙堿的樹脂復合物的形式，其中煙堿與離子交換樹脂，例如煙堿離子交換樹脂復合物結(jié)合。參見例如Lichtneckert等的美國專利第3，901, 248號，其通過引用結(jié)合入本文。至少一部分的煙堿可以采用鹽的形式。可以使用Cox等的美國專利第2，033, 909號以及PerfettiBeitrage TabakforschungInt. , 12:43-54(1983)中所述的成分類型和技術(shù)提供煙堿鹽,其通過引用結(jié)合入本文。此外，煙堿鹽可以購自以下供應(yīng)商，例如Pfaltz和Bauer有限公司和K&K實驗室(ICN生物化學品有限公司(ICN Biochemicals，Inc)的分公司)。此外，可以采用煙堿形式的組合或者煙堿鹽的組合。參見例如2010年4月28日提交的Brinkley等的美國專利申請系列第12/769，335號，其通過引用結(jié)合入本文。術(shù)語“藥學可接受的鹽”指的是可用于向患者，例如哺乳動物給藥的可接受的鹽(例如，對于給定劑量范圍具有可接受的哺乳動物安全性的鹽)。根據(jù)本文所述的化合物中的特定取代基，所述鹽可以由藥學可接受無機或有機堿和藥學可接受無機或有機酸得到。當本發(fā)明的煙堿類化合物含有相對堿性的官能團時，例如，在煙堿中，可以通過使該化合物的中性形式接觸足量所需酸獲得酸加成鹽，所述酸可以是純酸形式或在合適的惰性溶劑中。示例性的藥學可接受煙堿鹽包括酒石酸鹽(例如，酒石酸煙堿和酒石酸氫煙堿)、鹽酸鹽(例如，煙堿鹽酸鹽和煙堿二鹽酸鹽)、硫酸鹽、高氯酸鹽、抗壞血酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、乳酸鹽、天冬氨酸鹽、水楊酸鹽、甲苯磺酸鹽、琥珀酸鹽、以及丙酮酸鹽等；以及煙堿鹽水合物(例如，一水合煙堿氯化鋅)等。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解對于包含相對堿性官能團的激動劑化合物可以形成類似的鹽。可形成鹽的另外的酸包含甲酸、乙酸、丙酸、異丁酸、丁酸、α -甲基丁酸、異戊酸、乙酰丙酸、β -甲基戊酸、己酸、2-糠酸、苯甲酸、苯乙酸、庚酸、辛酸、壬酸、草酸、丙二酸、乙醇酸、苯磺酸、樟腦磺酸(camphosulfonic),乙磺酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、馬尿酸、氫溴酸、羥乙磺酸、乳糖酸、馬來酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘磺酸、煙酸、硝酸、撲酸、泛酸、磷酸、硫酸等，以及具有高至約20個碳原子的其他脂肪酸。盡管本發(fā)明的煙堿類化合物較少含有相對酸性的官能團，可通過使該化合物的中性形式接觸足量所需堿來獲得堿加成鹽，所述堿可以是純堿或在合適惰性溶劑中。衍生自藥學上可接受的無機堿的鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳、亞錳、鉀、鈉以及鋅等。鹽還可以衍生自藥學上可接受的有機堿，包含伯胺、仲胺、叔胺和季銨的鹽。還包括諸如精氨酸等的氨基酸的鹽，以及諸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的有機酸的鹽(參見例如，Berge S. M.等的“Pharmaceutical Salts (藥物鹽)”,《藥學科學期刊》(J. Pharmaceutical Science), 1977年,第66卷,第1_19頁)。某些化合物可含有使該化合物能夠轉(zhuǎn)變?yōu)閴A或酸加成鹽的堿性和酸性官能團。除鹽形式以外，本發(fā)明還包括前藥形式的化合物。本文所述化合物的前藥是在生理條件下容易通過化學改變而提供本發(fā)明化合物的那些化合物。此外，在離體環(huán)境下，前藥可通過化學或生化方法轉(zhuǎn)變?yōu)楸景l(fā)明化合物。例如，放置在含有合適酶或化學試劑的透皮貼劑儲庫中時，前藥可緩慢轉(zhuǎn)變?yōu)楸景l(fā)明化合物。本發(fā)明的某些化合物可以非溶劑合形式以及溶劑合形式，包括水合形式存在。通常，溶劑合形式與非溶劑合形式都應(yīng)落入本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明某些化合物可以多晶形式或無定形形式存在(即，作為多形體存在)。通常，在本發(fā)明所考慮的應(yīng)用中所有物理形式是等同的，這些物理形式可以使用并落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。組合物優(yōu)選包含除了煙堿之外的另一種煙堿類化合物，最優(yōu)選地，該煙堿 類化合物的特征可以是對腦中存在的煙堿類受體亞型具有選擇性的激動劑，或者其特征可以是調(diào)節(jié)CNS的煙堿類受體亞型的化合物。各種煙堿類受體亞型如Dwoskin等 “Exp. Opin. Ther. Patents (Exp. Opin 治療專利)” 10:1561-1581 (2000) ；Huang 等“J. Am. Chem. Soc” 127:14401-14414(2006)以及 Millar “Biochem. Pharmacol (生物化學藥理學)”78:766-776(2009);其通過引用結(jié)合入本文?？煞Q為本發(fā)明的其他煙堿類化合物的代表性化合物如Schmitt等“Annual ReportsinMed. Chem (藥物化學年度報告)”35:41-51 (2000)以及 Arneric 等“Biochem. Pharmacol (生物化學藥理學)” 74:1092-1101 (2007)所述，其通過引用結(jié)合入本文。在一個方面，所述其他煙堿類化合物可以是對于α7煙堿類受體亞型具有選擇性的化合物，優(yōu)選是α7煙堿類受體亞型的激動劑。在文獻中記載了多種具有所述07煙堿類受體亞型選擇性的化合物。例如，在Malysz等“Assay Drug Dev. Tech (測定藥物發(fā)展技術(shù))”八月374-390(2009)中描述了各種表明對α 7煙堿類受體亞型具有選擇性的化合物。所述煙堿類化合物的一個例子是N-[(2S，3S)-2-(吡啶-3-基甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-I-苯并呋喃-2-羧酰胺(也稱作TC-5619)。參見例如，Hauser等“Biochem. PharmacoI (生物化學藥理學)” 78:803-812 (2009)。另一種代表性化合物是(5aS, 8S, IOaR)-5a, 6，9，10-四氫，7H, 11H-8，IOa-亞甲基吡啶并[2，，3’ 5，6]吡喃并[2，3-d]吖庚因(也稱作二氮克蘭(dianicline)或者 SSR591813 或 SSR-591，813)。參見例如，Hajos 等 “J. Pharmacol. Exp. Ther (藥理學實驗理論期刊)” 312:1213-1222 (2005)。另一種代表性化合物是1，4-二氮雜雙環(huán)[3.2. 2]壬烷-4-羧酸，4-溴苯基酯(也稱作SSR180711)。參見例如，Biton 等 “Neuropsychopharmacol ” 32:1-16 (2007)。另一種代表性化合物是3-[(3E)-3-[(2，4-二甲氧基苯基)甲叉]_5，6-二氫-4H-吡啶-2-基]吡啶(也稱作GTS-21)。參見例如，Zoltewicz等美國專利第5，516，802號以及Kem等美國專利第5，741，802號。另一種代表性化合物是2-甲基-5-(6-苯基-噠嗪-3-基)-八氫-批咯并[3, 4-c]卩比咯(也稱作A-582941 )。參見例如，Thomsen等,Neuroscience (神經(jīng)科學)，154:741 (2008)。另一種代表性化合物是(5S)-螺[I, 3-噁唑烷-5，8’ -I-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷]-2-酮(也稱作AR-R-17779或者AR-R-17779)。參見例如，Li等“Neuropsychopharmacol ” 33:2820-2830 (2008)。另一種代表性化合物是 N- [ (3R)-I-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]-4-氯苯甲酰胺(也稱作PNU-282，987)。參見例如，Siok等“Eur.J. Neurosci ” 23:570-574 (2006)。另一種代表性化合物是5-嗎啉-4-基-戊酸(4-吡啶-3-基-苯基)_酰胺(也稱作WAY-317, 538或者SEN-12333)。參見例如，Roncarati等“J. Pharmacol. Exp. Ther (藥理學實驗理論期刊)”329:459-468 (2009)。所述化合物的其他例子是Envivo藥物有限公司的EVP-6124和EVP-4473、Targacept有限公司的TC-6987以及Memory藥物公司的MEM3454。前述引用的文獻通過引用納入本文。在一個方面，除了煙堿的煙堿類化合物可以是對于α4β2煙堿類受體亞型具有選擇性的化合物，優(yōu)選是α4β2煙堿類受體亞型的激動劑。在文獻中記載了多種具有所述α4β2煙堿類受體亞型選擇性的化合物。一種這樣的煙堿類化合物的例子是7，8，9，10-四氫-6，10-亞甲基-6Η-吡嗪并(2，3_h) (3)苯并吖庚因(benzazepine)(也稱作瓦倫尼克林(Varenicline)，是瓦倫尼克林酒石酸鹽的形式，其是輝瑞公司(Pfizer)的商品名為Chantix或Champix的市售產(chǎn)品的活性成分)。參見例如，Jorenby等JAMA, 296:56-63 (2006)以及Ahmed等的美國專利公開第2010/0004451號。另一種代表性化合物是(2S，4E) -5- (5-異丙氧基吡啶-3-基)-N-甲基戊-4-烯-2-胺(也是AstraZeneca公司的煙酸乙酰膽堿受體激動藥(ispronicline)或AZD-3480或者Targacept有限公司(美國北卡羅萊納州溫斯頓-塞勒姆(Winston-Salem North Carolina, USA))的·TC-1734)。參見例如，Dunbar 等 “Psychopharmacol (Berlin)” 191:919-929 (2007)。另一種代表性化合物是[3-(2⑶)-吖丁啶基甲氧基)吡啶]二鹽酸鹽(也稱作A-85380)。參見，例如，Schreiber “Psychopharmacol ”，159:248-257 (2002)。另一種代表性化合物是(5aS, 8S, IOaR) -5a, 6，9，10-四氫，7H, 11H-8，IOa-亞甲基吡啶并[2，，3，: 5，6]吡喃并[2, 3-d] 口丫庚因(也稱作 SSR591813)。參見例如，Cohen 等 Neuroscience, Pres.No. 811. 5(2002)以及 Cohen 等 J. Pharmacol. Exp. Ther.，306:407-420(2003)。另一種代表性化合物稱作A-969933。參見例如，Zhu等“Biochem. Pharmacol (生物化學藥理學)” 78:920 (2009)。其他已知的代表性化合物是S35836-1和S35678-1。參見例如，Lockhart 等，Neuroscience, Pres. No. 684. 9 (2002)。其他例子是雅培實驗室(AbbottLaboratories)的 3- (5，6- 二氯-吡啶-3-基)-IS, 5S-3, 6- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. 0]庚烷(也稱作 Sofinicline 或者 ABT-894) ；AstraZeneca 公司的 AZD1446 和 Targacept 有限公司的TC-6499。前述引用的文獻通過引用納入本文。本發(fā)明的組合物優(yōu)選包含藥學有效和藥學可接受的形式。也就是說，最優(yōu)選地，組合物不含任意可察覺程度或不故意加入除了煙堿之外的煙草的組分。因此，藥學有效和藥學可接受的組合物不含煙草、加工的煙草組分或者許多通常存在于含煙草香煙、雪茄、煙斗或者無煙形式的煙草產(chǎn)品中的煙草組分。高度優(yōu)選的組合物是通過從煙草中提取天然存在的煙堿得到的，以組合物的總重計，所述組合物除了煙堿之外，包含小于0. 5重量％的煙草組分，更優(yōu)選小于約0. 25重量％的煙草組分，通常除了煙堿之外，完全不含或者無煙草組分、加工煙草組分或者由煙草得到的組分。本發(fā)明的藥物組合物可以以單位劑型的形式很方便地制備，從而該制劑可以通過藥學領(lǐng)域公知的任意方法制備。所述制備方法包括(通過各種方法)將活性試劑與合適的載體或其它輔助劑混合，所述合適的載體或其它輔助劑可以由一種或多種成分組成。然后對活性成分與一種或多種輔助劑的組合進行物理處理，從而提供適合遞送的形式(例如成形為片劑或者形成水性懸浮液)的制劑。
本發(fā)明的含煙堿藥物組合物可以含有種藥學可接受賦形劑。術(shù)語“藥學可接受載體”或“藥學可接受賦形劑”指的是可以方便地用于本領(lǐng)域，以促進貯存、給藥和/或活性試劑療效(例如，煙堿類化合物)的載體或賦形劑。所述載體是藥學可接受的，這意味著它與該制劑的其它成分相容，并且對接受者無害。載體還可以減少試劑不希望產(chǎn)生的副作用。參見，Wang 等 “ J. Parent. Drug Assn” , 34 (6) :452-462 (1980)，其通過引用結(jié)合入本文。以下列出了適用于本發(fā)明化合物的示例性的藥學賦形劑和/或添加劑=Remington的 “The Science&Practice of Pharmacy (藥學科學與實踐)，，21st 版,LippincottWi 11 iams&ff i Ikins (2006) ;Physician’ sDesk Reference (醫(yī)師桌上參考手冊)，64th版，Thomson PDR(2010);以及 Handbook of Pharmaceutical Excipients (藥學賦形劑手冊)6th版，Raymond C. Rowe等,藥學出版社(2009),其通過引用結(jié)合入本文?？梢愿淖兯褂玫牟煌x形劑的特性和數(shù)量，各種賦形劑的選擇和量可以取決于例如產(chǎn)品所需的最終形式和功能因素。參見例如，成分的類型、成分的相對量和組合、用于含煙堿產(chǎn)品的含煙堿制劑和制備方法如下所述=Carlsson等美國專利第5，512，306號；Dam美國專利第5，525，351號；Santus美國專利第5，549,906號；Reiner等美國專利第 5, 711, 961 號；Krishnamurthy 美國專利第 5，811, 126 號；Albrechtsen 等美國專 利第5, 939, 100號；Khankari等美國專利第6，024, 981號；Humbert_Droz等美國專利第6,083, 531號；Gowan, Jr等美國專利第6,090,401號；Dam美國專利第6，110,495號；Wilhelmsen美國專利第6，248，760號；Santus美國專利第6，280，761號；Ream等美國專利第6, 426, 090號；Patel等美國專利第6，569,463號；Smith等美國專利第6，583，160號；Moro等美國專利第6, 585, 997號；Andersson等美國專利第6, 676, 959號；Pinney等美國專利第6，893，654號；Leung等美國專利第7，025，983號以及Johnson等美國專利第7，163，705號；Andersson等美國專利公開第2003/0176467號；Martino等美國專利公開第2003/0235617號；Vaya等美國專利公開第2004/0096501號；Liu等美國專利公開第2004/0101543號；Hansson美國專利公開第2004/0191322號；Ek等美國專利公開第2005/0053665號；Chan等美國專利公開第2005/0123502號；Andersen等美國專利公開第2008/0038209號；Andersson等美國專利公開第2008/0286341號；Axelsson美國專利公開第2009/0023819號；Andersen美國專利公開第2009/0092573號；Axelsson等美國專利公開第2010/0004294號以及Axelsson等美國專利公開第2010/0061940號，其通過引用結(jié)合入本文。特別適用于制造含煙堿產(chǎn)品的賦形劑的代表性類型包括活性成分的填料和載體(例如，聚卡波非鈣、微晶纖維素、玉米淀粉、二氧化硅或者碳酸鈣)、增稠劑、填料成形劑和粘結(jié)劑(例如，羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、阿拉伯膠、藻酸鈉、黃原膠和明膠)、緩沖劑和pH控制劑(例如、氧化鎂、氫氧化鎂、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、或其混合物)、抗粘著劑(例如，滑石)、助流劑(例如，膠態(tài)二氧化硅)、天然或人造甜味劑(例如，糖精、乙酰舒泛鉀、阿斯巴甜、三氯蔗糖、異麥芽糖醇、乳糖、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇和蔗糖)、保濕劑(例如，甘油)、防腐劑和抗氧化劑(例如，苯甲酸鈉和抗壞血酸棕櫚酸酯)、表面活性劑(例如，聚山梨酯80)、天然或人造香料(例如，薄荷、肉桂、櫻桃或其他水果味香料)、染料或顏料(例如，二氧化鈦或者D&C第10號黃)、以及潤滑劑或加工助劑(例如，硬脂酸鈣或硬脂酸鎂)。某些類型的含煙堿產(chǎn)品還具有外包衣，其由能夠提供可接受外包衣的成分組成(例如，所述外包衣可以由例如巴西棕櫚蠟以及藥學可接受形式的蟲膠、上釉組合物以及表面拋光劑成分組成)。含有煙堿源與另一種煙堿類化合物作為活性成分的代表性組合物可以具有各種類型的形式和構(gòu)型，因此，組合物的性狀、特性、性質(zhì)、稠度、形狀、形式、尺寸和重量可以發(fā)生改變。代表性組合物的形狀通常可以是球形、圓柱形(例如，一般形狀的扁平盤到一般形狀較長的，細長棒)、螺旋形、扁圓形、方形或者矩形等；或者組合物可以具有珠、粒狀粉末、結(jié)晶粉末、膠囊、膜、條或者凝膠等形式。組合物的形狀可以類似各種各樣的丸劑、片劑、錠齊U、微型錠劑、膠囊、膠囊形片劑、袋和口香糖形的常用于藥物類型產(chǎn)品給藥的產(chǎn)品。代表性組合物的一般特性可以是摸上去是軟或硬的，或者具有中等軟度或硬度；因此，組合物可以被認為是有延展性、撓性、耐嚼的、有彈性的或者脆的等。當口服時，產(chǎn)品的各種組分可以被認為是可容易分散或者緩慢分散的，或者所述各種組分可以以不同的速率溶解(例如，從較快到較慢的速率溶解)。因此，對于通過插入人受試者口中攝取的組合物，在使用產(chǎn)品時活性成分的釋放速率可以從較快速到較慢速發(fā)生改變，這取決于以下因素例如產(chǎn)品的設(shè)計以及使用該產(chǎn)品的受試者對于產(chǎn)品的使用。同樣參見例如，在以下專利文獻中中提出產(chǎn)品的類型=Ray等美國專利第4，655，231號；Place等美國專利第5，147，654號；Car Is son 等美國專利第5，543, 424號;Thompson的美國專利第6，268，386號；Yates的美國專利第6，319，510號；Halliday等美國專利第6,488,953號；Zerbe等美國專利第6，709,671號；Leung等美國專利第7，025，983號；Rolling的美國專利第7，105，173號；StiIIman的美國專利第7, 115，297號；Knight的美國專利第7，435，749號以及Leung等美國專利第7,491,406號；和Hansson的美國專利公開第2004/0191322號；Chan等美國專利公開第2006/0198873號；Houze等美國專利公開第2006/0240087號；Bess等美國專利公開第2006/0204559號；Steen等美國專利公開第2007/0269492號；Chau等美國專利公開第2008/0020050號；Andersson等美國專利公開第2008/0286340號；Sanghvi等美國專利公開第2008/0292683號以及Bunick等美國專利公開第2009/0004248號，其通過弓I用結(jié)合入本文。本發(fā)明的組合物可以包括短期、快速起效、快速補償、受控釋放、持續(xù)釋放、緩釋和脈沖釋放的制劑，只要所述制劑能夠完成本文所述煙堿類化合物的給藥即可。參見雷明頓的藥物科學(Remington’s Pharmaceutical Sciences)(第18版；美國賓夕法尼亞州伊頓的麥克出版公司(Mack Publishing Company, Eaton, Pennsylvania), 1990),其通過引用結(jié)合入本文中?？梢耘渲乒腆w劑型從而提供活性試劑(S卩，煙堿類化合物)的緩釋，例如通過施涂包衣。緩釋包衣是本領(lǐng)域已知的，可以通過任意已知合適的方法制備含該包衣的劑型。此類方法通常涉及在制備了固體劑型(例如，片劑或者膠囊形片劑)之后施涂緩釋包衣組合物?？梢允褂美鐭o空氣噴涂、流化床包衣、或者使用包衣鍋等方法實施包衣的施涂。用作緩釋包衣的材料可以是天然聚合物，例如纖維素材料(例如，丁酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素以及羧甲基乙基纖維素)以及丙烯酸、甲基丙烯酸及其酯的聚合物和共聚物。本發(fā)明的固體劑型還可以提供持續(xù)釋放(B卩，在一段延長的時間內(nèi)釋放活性試劑)并且還可以提供或者不提供緩釋。持續(xù)釋放制劑是本領(lǐng)域已知的，其一般通過將活性成分分散在逐漸可降解或可水解材料的基質(zhì)中，例如不溶性塑料、親水性聚合物或者脂肪化合物中來進行制備?；蛘撸梢杂盟霾牧蠈腆w劑型進行涂覆。用于配制和制備組合物的方式和方法可以發(fā)生變化。與制備藥物型產(chǎn)品相關(guān)的通常條件包括對熱和溫度(即，在制備過程中與各種成分接觸的熱的程度與制備環(huán)境的溫度)、水分含量(即，存在于單獨成分和最終組合物中的水分程度)、制備環(huán)境中的濕度、在制備工藝過程中各種成分受到的氣流和其他類似類型的因素進行控制。此外，涉及產(chǎn)品制備的各種工藝步驟可以涉及對某些溶劑和加工助劑、使用熱和輻射、冷藏和低溫條件等進行選擇。還可以根據(jù)對各種成分的形式(即，固體、液體或氣體)、固體形式的成分的粒徑或晶體特性、液體形式的成分的濃度等進行選擇，對制備條件進行控制。還可以通過以下技術(shù)，例如擠出、壓制以及噴霧等將成分加工成所需的組合物。用于將煙堿類化合物(S卩，煙堿源和其他煙堿類化合物)加入含煙堿組合物中的方式和方法可以發(fā)生變化。每一種活性成分在組合物中的位置可以發(fā)生變化。煙堿類化合物可以位于整個組合物中或者位于組合物的選定區(qū)域中(即，均勻地位于整個組合物中，位 于組合物的外包衣中或者位于被煙堿占據(jù)的組合物的區(qū)域中，或者在疊層組合物的選定層中)。因而，組合物的某些區(qū)域可以基本無任意或者所有的煙堿類化合物，在組合物中或者整個組合物中可以存在各種煙堿類化合物的濃度梯度，或者相對于組合物的其他區(qū)域，該組合物的某些區(qū)域的一些或者全部煙堿類化合物的濃度可以較高?？梢詫M合物進行共擠出、層疊或成形，從而具有夾心型形式；因此，可以對煙堿、其他煙堿類化合物以及其他成分的位置進行控制，從而提供所需的特征，例如性能、特性、是否與其他成分相互作用以及貯存穩(wěn)定性等。此外，可以對組分成分的混合物進行配制并將其制備成芯/殼型構(gòu)型(例如，具有內(nèi)部區(qū)域和至少一層另外的外覆層的口香糖或錠劑型產(chǎn)品)，所述產(chǎn)品的各種區(qū)域具有不同的總體組合物和特性。因此，例如任意或全部的其他煙堿類化合物對于產(chǎn)品的內(nèi)部區(qū)域可以具有較高濃度，或者對于產(chǎn)品的外部區(qū)域可以具有較高濃度。所述其他煙堿類化合物可以與煙堿源進行混合(例如，與煙堿鹽混合)，并作為混合物加入組合物中。還可以在制備過程的不同時間或階段將各種形式的煙堿和其它煙堿類化合物引入到組合物中，或者與用于制備過程中的不同成分組合?；蛘?，在組合物內(nèi)可以將所述其他煙堿類化合物與煙堿隔離(例如，將其他煙堿類化合物與煙堿用物理方式放置在組合物內(nèi)的隔開的位置，或者使用包封或其他類型的化學方法隔離煙堿類化合物與煙堿，使得這些組分隔開)。在一個實施方式中，至少一種煙堿與煙堿類化合物可以被吸附到多孔微粒載體材料,例如微晶纖維素(MCC)上。在一個實施方式中，如此應(yīng)用的MCC材料的平均粒徑范圍是約15至約250微米。示例性的MCC材料包含各種級別的AVICEL 和VIVACEL 材料。參見例如Hansson的美國專利公開第2004/0191322號，其通過引用納入本文。因此，在某些實施方式中，多種形式的煙堿類化合物可以被吸附到微粒載體上，所述微粒載體包含本文所述的任意的各種煙堿類化合物組合，例如混有煙堿類化合物鹽的煙堿游離堿、兩種煙堿鹽(例如，乙酰丙酸煙堿/酒石酸煙堿混合物或者乙酰丙酸煙堿鹽/酒石酸氫煙堿混合物)等?？梢酝ㄟ^以下方法使得煙堿類化合物吸附到微粒載體上，例如，將煙堿類化合物溶解于親水性溶劑(例如，水、醇或其混合物)中并與具有微粒載體的溶液混合，之后干燥去除溶劑。具有吸附的煙堿類化合物的微粒載體材料可以與其他載體或者賦形劑混合，從而提供適用于活性成分的口腔或鼻腔遞送的組合物。在使用中，最優(yōu)選通過口服攝取給予本發(fā)明的組合物。例如，可以使用常用于傳統(tǒng)類型的含煙堿口香糖、錠劑、袋型產(chǎn)品和噴霧劑的給藥的方式和方法給予和使用含煙堿的組合物。一種特別優(yōu)選類型的代表性組合物具有口香糖或其他類型的類似可咀嚼產(chǎn)品的形式，所述代表性組合物含有煙堿源和另一種煙堿類化合物作為活性成分，并以非可吸入形式提供煙堿遞送?？谙闾切问降漠a(chǎn)品包括口香糖膠基(例如，通常藥學可接受的口香糖膠基的類型可從以下來源得到口香糖膠基Co. S. p. a.，Wm. J. Wrigley Jr.公司(Gum BaseCo. S. p. a.，Wm. J. Wrigley Jr. Company)或者 Gumlink A/S 公司)。參見，例如在以下專利文獻中描述含煙堿口香糖的類型、口香糖配方、口香糖形式和構(gòu)型、口香糖特性以及用于配制或制備所述口香糖的技術(shù)Ferno等美國專利第3，845，217號；Lichtneckert等美國專利第3，877，468號；Lichtneckert等美國專利第3，901，248號;Song等美國專利第5，154，927 號；Ream等美國專利第6，322，806號；Cherukuri等美國專利第6，344，222號；Ream等美國專利第6，355，265號；Pinney等美國專利第6，358，060號；Ream等美國專利第6，773，716號；Pinney等美國專利第6, 893, 654號；Athanikar等美國專利第7, 101, 579號;Johnson等美國專利第7，163，705號以及Norman等美國專利第7，208, 186號；Lindell等美國專利公開第2004/0194793號；Andersen等美國專利公開第2006/0099300號；Andersen等美國專利公開第2006/0121156號；Andersen等美國專利公開第2006/0165842號；Salini的美國專利公開第2006/0204451號；Andersen等美國專利公開第2006/0246174號；Mody等美國專利公開第2006/0275344號；Cherukuri等美國專利公開第2007/0014887號；Steen等美國專利公開第2007/0269386號以及Andersen的美國專利公開第2009/0092573號和Axelsson等的PCTW02007/104574，其通過引用結(jié)合入本文。每一片單位的口香糖類型的產(chǎn)品中的組合物的含量可以發(fā)生變化。例如，代表性的單位或口香糖類型的產(chǎn)品的組合物重量通常至少約為O. 5g，常常至少約為lg，經(jīng)常至少約為I. 5g;而該類型的產(chǎn)品的重量通常不超過約3g，常常不超過約2. 5g，經(jīng)常不超過約2g?？梢詫谙闾瞧M行咀嚼的時間可以發(fā)生變化；通常，每一片口香糖可以咀嚼至少約5分鐘，常常至少約10分鐘，同時每一片口香糖通常咀嚼高達約40分鐘，常常高達約30分鐘。另一種特別優(yōu)選類型的代表性組合物具有錠劑、片劑、微片劑、或者其他類型的片劑型產(chǎn)品的形式，所述代表性組合物含有煙堿源和另一種煙堿類化合物作為活性成分，并以非可吸入形式提供煙堿遞送。參見例如，在以下專利文獻中描述含煙堿錠劑的類型、錠劑配方、錠劑形式和構(gòu)型、錠劑特性以及用于配制或制備所述錠劑的技術(shù)=Shaw的美國專利第4，967，773號；Acharya的美國專利第5，110，605號；Dam的美國專利第5，733，574號；Santus 的美國專利第 6, 280, 761 號；Andersson 等美國專利第 6, 676, 959 號；ffilhelmsen的美國專利第6，248，760號以及美國專利第7，374，779號；WilhelmSen的美國專利公開第2001/0016593號；Liu等美國專利公開第2004/0101543號；Mcneight的美國專利公開第2006/0120974號；Chau等美國專利公開第2008/0020050號以及Gin等美國專利公開第2009/0081291 號；Carlsson 等 PCT WO 91/09599 以及 Axelsson 的 PCT WO 2007/104575 ；其通過引用結(jié)合入本文。每一片或單位的錠劑類型的產(chǎn)品中的組合物的含量可以發(fā)生變化。例如，代表性單位的錠劑類型產(chǎn)品的組合物重量通常至少約為lOOmg，常常至少約為200mg，經(jīng)常至少約為300mg ;這類產(chǎn)品的重量通常不超過約I. 5g，常常不超過約lg，經(jīng)常不超過約O. 75g。另一種特別優(yōu)選類型的代表性組合物具有袋或囊類型的產(chǎn)品的形式，所述代表性組合物含有煙堿源和另一種煙堿類化合物作為活性成分，并以非可吸入形式提供煙堿遞送。參見例如，袋材料類型以及含煙堿配方的描述見Axelsson等PCT WO 2007/104575 ;其通過引用結(jié)合入本文。還可以參見，例如，袋材料的類型以及袋制備技術(shù)(例如，裝填和密封技術(shù))的描述見Brinkley等美國專利公開第2010/0018539號；其通過引用結(jié)合入本文。每一袋中的組合物的含量可以發(fā)生變化。例如，代表性袋型產(chǎn)品的組合物含量通常至少約為75mg，常常至少約為lOOmg，經(jīng)常至少約為150mg ;所述代表性袋型產(chǎn)品中組合物的含量通常不超過約500mg，常常不超過約400mg，經(jīng)常不超過約300g。整個組合物中煙堿活性成分的量可以發(fā)生變化。對于通過插入到受試者口中進行口服攝入的組合物(例如，口香糖產(chǎn)品的咀嚼片、錠劑或者袋型產(chǎn)品等)，每一劑量片或單位中的煙堿的量通常至少約為O. 5mg，常常是至少lmg，經(jīng)常是至少約1.5mg，往往是至少約2mg ;同時每一片中的煙堿的量通常不超過約10mg，常常不超過約8mg，經(jīng)常不超過約 6mg，往往不超過約5mg。示例性類型的該類產(chǎn)品中，每一片或單位的煙堿含量約為2mg、約
2.5mg、約3. 5mg以及約4mg (以煙堿游離堿計算)。整個組合物中其他煙堿類化合物活性成分的量可以發(fā)生變化。對于通過插入到受試者口中進行口服攝入的組合物(例如，口香糖產(chǎn)品的咀嚼片、錠劑或者袋型產(chǎn)品等)，每一劑量片或單位中的其他煙堿類化合物的量通常不超過約lOOmg，常常不超過約75mg，經(jīng)常不超過約50mg。每一片或單位中的其他煙堿類化合物的量通常至少約為0. lmg、常常至少約為0.5mg、經(jīng)常至少約為lmg。取決于所述其他煙堿類化合物提供的藥學效果，每一劑量片或單位中的所述化合物的量通?？梢灾辽偌s為2mg，常常至少約為5mg。示例性類型的所述產(chǎn)品中，每一片或單位的所述其他煙堿類化合物含量約為0. 5mg、約為lmg、約為25mg以及約為50mg。另一種特別優(yōu)選的代表性組合物的類型具有噴霧劑的形式，所述代表性組合物含有煙堿源和另一種煙堿類化合物活性成分。參見例如，在以下專利文獻中描述噴霧劑材料的類型以及含煙堿噴霧劑配方=Ferno等專利第4，579，858號Jones的專利第5，656，255號；Von Wielligh的專利第6，024，097號以及Jones的專利第6，596，740號；Lindell等美國專利公開第2003/0159702號以及Lindell等美國專利公開第2007/0163610號；Lindell等 EP 1458388 ;Axelsson 的 PCT WO 2006/100075 以及 Axelsson 等 PCT WO 2008/037470 ；其通過引用結(jié)合入本文。優(yōu)選的噴霧劑形式的產(chǎn)品使用噴霧器或者其他類型的通過機械方法產(chǎn)生氣溶膠的器件產(chǎn)生噴霧或薄霧。優(yōu)選的噴霧型產(chǎn)品采用含有煙堿和其他煙堿類化合物的液體溶劑或載體(例如，水或者水/乙醇混合物)。可以改變液體噴霧制劑中煙堿的濃度，但是以液體制劑的總重計，煙堿的濃度通常在約0. 5重量％至約5重量％的范圍內(nèi)，常常在約I重量％至約3重量％的范圍內(nèi)。取決于噴霧制劑中含有的其他煙堿類化合物的特性，以液體制劑的總重計，液體噴霧制劑中的其他煙堿類化合物的濃度通常在約0. I重量％至約15重量％的范圍內(nèi)，常常在約0. 2重量％至約10重量％的范圍內(nèi)。盡管本發(fā)明的組合物優(yōu)選為非可吸入的，也可以使用各種類型的吸入器件和設(shè)計用于將活性試劑遞送到肺部而不是口腔、舌下或鼻腔遞送的氣相遞送系統(tǒng)將上述煙堿類化合物的組合配制成能進行肺部遞送的形式。參見例如，在以下專利文獻中描述不可吸入制劑的類型和氣相遞送器件和系統(tǒng)Ray的美國專利第4，284，809號；Ray等美國專利第4，800, 903號；Turner等美國專利第5，167，242號；Turner等美國專利第6，098，632號；Bulbrook等美國專利第6，234，169號以及Farr的美國專利第6，874，507號；Warcholetal的美國專利公開第2004/0034068號；Lechuga_BalIesteros的美國專利公開第2006/0018840號；Andersson等美國專利公開第2008/0302375號以及Gonda的美國專利公開第2009/0005423號；以及Hon的EP I, 618，803 ;其通過引用結(jié)合入本文。雖然不是優(yōu)選的，但是可以以透皮的方式給予本發(fā)明的組合物。參見例如在以下專利文獻中描述透皮遞送技術(shù)的類型Etscom的美國專利第4，597，961號；Bannon等美國專利第5，298，257號；ffong等美國專利第5，603，947號；Rose等美國專利第5，834，011號；0sborne等美國專利第6, 165, 497號；以及Anderson等美國專利第6, 676, 959號；以及Johnson等PCT WO 2007/012963 ;其通過引用結(jié)合入本文。對于本發(fā)明的組合物，煙堿活性成分的預期劑量可以發(fā)生改變。所述活性成分的總劑量可以取決于以下因素，例如攝取所述組合物的受試者的重量、要治療的癥狀、疾病或障礙、要治療的癥狀、疾病或障礙的狀況和嚴重程度、所需的藥物效果或者其他此類因素·等。通常，每天給予受試者的煙堿活性成分的量至少約為2mg，常常至少約為4mg，經(jīng)常至少約為10mg。通常，每天給予受試者的煙堿活性成分的量不超過約60mg，常常不超過約50mg，經(jīng)常不超過約40mg。無論是以每劑量或者每天的總量來計算，煙堿的劑量不使得受試者遭受由于受試者與煙堿的過度接觸所導致的副作用。同樣參見，例如在以下專利文獻中描述給藥方案的類型和給藥技術(shù)=Kyle等美國專利第6，660，754號以及Sachs的美國專利公開第2004/0006113號；Pinney等美國專利公開第2005/0214229號以及Anderson的美國專利公開第2008/0124283號以及Axelsson等PCT WO 2007/104573 ;其通過引用結(jié)合入本文。對于本發(fā)明的組合物，其他煙堿類化合物活性成分的預期劑量可以發(fā)生改變。所述活性成分的總劑量可以取決于以下因素，例如攝取所述組合物的受試者的重量、要治療的癥狀、要治療的疾病或障礙的狀況和嚴重程度、所需的藥物效果、所述活性成分的效力、組合物中與所述活性成分一起存在的煙堿的量或者其他此類因素等。通常，每天給予受試者的其他煙堿類活性成分的量不超過約75mg，常常不超過約50mg。對于某些其他煙堿類化合物活性成分，每天給予受試者的量不超過10mg，常常不超過約5mg。一個高度優(yōu)選的其他煙堿類化合物的劑量是給予足夠的化合物以提供所需的CNS效果(例如，所述化合物對CNS中的nAChR的作用)，但是該量高到不足以引起與毒性相關(guān)的副作用或者由于該化合物與PNS中nAChR顯著相互作用所導致的不需要的副作用。對于本發(fā)明的組合物，煙堿活性成分的量相對于每一劑量源或單位中的其他煙堿類化合物活性成分的量可以發(fā)生變化。在一個方面，以重量計，煙堿活性成分的量可以小于、約等于或者超過其他煙堿類化合物活性成分量。例如，一片口香糖或者錠劑可以包含約Img至約5mg的煙堿，以及約0. Img至約2mg的稱作瓦倫尼克林的化合物或者α 7煙堿類受體亞型或者α4β2煙堿類受體亞型的激動劑。在一個方面，以重量計，其他煙堿類化合物活性成分的量可以超過煙堿活性成分的量。例如，一片口香糖或者錠劑可以包含約Img至約5mg的煙堿，以及約IOmg至約75mg的稱作AZD-3480或者TC-5619的化合物?；钚猿煞值慕M合的劑量是對治療受試者或患者遭受的癥狀、疾病或障礙的一些癥狀或者預防出現(xiàn)這些征狀的有效的量。術(shù)語“有效量”、“治療量”或者“有效劑量”指的是足以引起所需藥理學或治療作用的量，從而有效地預防或治療了癥狀、疾病或障礙。因此，活性成分的有效量是足以進入到身體有關(guān)區(qū)域(例如，通過受試者的血腦屏障)，將結(jié)合到部位在受試者的CNS和PNS中有關(guān)受體部位上，并引起神經(jīng)藥理作用(例如，引起神經(jīng)遞質(zhì)的分泌，從而引起對于癥狀、疾病或障礙的有效預防或治療)的量。通過延遲癥狀、疾病或障礙的征兆的出現(xiàn)表明對于障礙的預防。通過降低與癥狀、疾病或障礙相關(guān)的征兆或者緩解了所述征兆的再出現(xiàn)表明對于障礙的治療。在使用中，煙堿源和其他煙堿類化合物活性成分相互組合給藥。例如，優(yōu)選地，將藥學有效量的每一種活性成分加入單獨的劑量源或單位中(例如，單獨的口香糖片、或者單獨的錠劑等，并優(yōu)選通過口服方式進行攝取)。煙堿活性成分是如下成分的例子，當給藥劑量時，所述成分結(jié)合到位于CNS和PNS中的各種煙堿類受體亞型上并使其活化。因此，當給藥劑量時，煙堿活性成分沒有區(qū)分對待CNS和PNS中表達的各種nAChR (從其進行結(jié)合和引起活化的能力觀點來看)。因此，煙堿的給藥在外周部位(例如，神經(jīng)肌肉、心血管以及胃腸道部位)引起了 CNS作用和PNS作用。相反地，其他煙堿類化合物活性成分對于CNS中 表達的某些nAChR具有選擇性。也就是說，當給藥劑量時，所述其他煙堿類化合物活性成分顯示出結(jié)合到位于CNS的煙堿類受體亞型上并使其活化的親和性。因此，煙堿類化合物活性成分的組合的給藥提供了 CNS作用(即，煙堿和其他煙堿類化合物的組合給藥的結(jié)果)和PNS作用(即，主要或者實際上完全是煙堿給藥的結(jié)果)。因此，高度優(yōu)選在所述化合物的相關(guān)“治療窗口”內(nèi)或者“治療指數(shù)”內(nèi)進行其他煙堿類化合物的給藥，所述其他煙堿類化合物的劑量在如下劑量范圍內(nèi)，該劑量范圍足以使得化合物引起CNS中的所需的響應(yīng)，但是避免了所述化學物對PNS作用到任何顯著程度。參見例如，Bencherif等“J. Pharmacol.Exp. Ther (藥理學實驗理論期刊)” 279:1413-1421 (1996)以及Bencherif等美國專利第5，583，140號；其通過引用結(jié)合入本文。本發(fā)明的組合物可用于治療各種癥狀、疾病和障礙。該組合物可用于治療據(jù)報道可以通過使用或給予煙堿進行治療的這些類型的癥狀、疾病和障礙。因此，所述組合物可用于治療各種CNS癥狀、疾病和障礙，所述組合物還可用作戒煙輔助劑(即，NRT的組分)。以下實施例用于對本發(fā)明進行進一步說明而不應(yīng)理解成對其范圍進行限制。除非另有說明，所有的份數(shù)和百分數(shù)都是以重量計的。實施例I使用用于制備商品錠劑的一般相似的賦形劑成分和加工條件制備了錠劑，該錠劑具有與如下錠劑一般類似的形狀和形式其含有O. 5mg瓦倫尼克林，所述瓦倫尼克林的形式是市售的輝瑞公司(Pfizer Incorporated)的Chantix商品名的產(chǎn)品的活性成分的酒石酸鹽，不同之處在于瓦倫尼克林活性成分被煙堿離子交換樹脂復合物和瓦倫尼克林的混合物替代。加入每一份錠劑中的煙堿離子交換樹脂復合物的量是使得來自該來源的每一份錠劑中的煙堿活性成分的量是2mg ;加入每一份錠劑中的瓦倫尼克林的量是使得每一份錠劑中的所述活性成分的量是O. 5mg。因此，每一份錠劑(即，每劑量單位)含有表明對α4β2煙堿類受體亞型具有選擇性的煙堿和煙堿類化合物。實施例2使用用于制備商品錠劑的一般相似的賦形劑成分和加工條件制備了錠劑，該錠劑具有與如下錠劑一般類似的形狀和形式其含有O. 5mg瓦倫尼克林并以商品名Chantix市售，不同之處在于瓦倫尼克林活性成分被煙堿離子交換樹脂復合物和瓦倫尼克林的混合物替代。加入每劑量單位(即每一份錠劑)中的煙堿離子交換樹脂復合物的量是使得來自該來源的每一份錠劑中的煙堿活性成分的量是3mg ;加入每一份錠劑中的瓦倫尼克林的量是使得每一份錠劑中的所述活性成分的量是O. Img0因此，每一份錠劑(即，每劑量單位)含有表明對α 4 β 2煙堿類受體亞型具有選擇性的煙堿和煙堿類化合物。實施例3使用用于制備商品口香糖的一般相似的賦形劑成分和加工條件制備了口香糖，該口香糖具有與如下含煙堿口香糖一般類似的形狀和形式其含有4mg煙堿并以商品名Nicorette 原味口香糖(Nicorette Original Gum)市售(由 GlaxoSmithKline 消費者保健品 L. P.公司(GlaxoSmithKline Consumer Healthcare, L. P.)分銷)，不同之處在于其煙
堿離子交換樹脂復合物被煙堿離子交換樹脂復合物和稱作瓦倫尼克林的化合物(例如，以Chantix中的酒石酸鹽的形式)的混合物替代。加入每一片口香糖咀嚼片中的煙堿離子交換樹脂復合物的量是使得來自該來源的每一片咀嚼片中的煙堿活性成分的量是3mg;加入每一片口香糖咀嚼片中的瓦倫尼克林活性成分的量是使得來自該來源的每一片咀嚼片的活性成分量是lmg。因此，每一片口香糖產(chǎn)品咀嚼片(即，每劑量單位)含有表明對α4β2煙堿類受體亞型具有選擇性的煙堿和煙堿類化合物。實施例4使用用于制備商品口香糖的一般相似的賦形劑成分和加工條件制備了口香糖，該口香糖具有與如下含煙堿口香糖一般類似的形狀和形式其含有4mg煙堿并以商品名Nicorette 原味口香糖(Nicorette Original Gum)市售(由 GlaxoSmithKline 消費者保健品 L.P·公司(GlaxoSmithKline Consumer Healthcare, L. P.)分銷)，不同之處在于其煙堿離子交換樹脂復合物被煙堿離子交換樹脂復合物和稱作瓦倫尼克林的化合物(例如，Chantix中的酒石酸鹽的形式)的混合物替代。加入每劑量單位(即，加入每一片口香糖咀嚼片中)的煙堿離子交換樹脂復合物的量是使得來自該來源的每一片咀嚼片中的煙堿活性成分的量是3mg ;加入每一片口香糖咀嚼片中的瓦倫尼克林活性成分的量是使得來自該來源的每一片咀嚼片的活性成分量是O. 2mg。因此，每一片口香糖產(chǎn)品咀嚼片(即，每劑量單位)含有表明對α 4 β 2煙堿類受體亞型具有選擇性的煙堿和煙堿類化合物。實施例5使用用于制備商品口香糖的一般相似的賦形劑成分和加工條件制備了口香糖，該口香糖具有與如下含煙堿口香糖一般類似的形狀和形式其含有4mg煙堿并以商品名Nicorette 原味口香糖(Nicorette Original Gum)市售(由 GlaxoSmithKline 消費者保健品 L. P.公司(GlaxoSmithKline Consumer Healthcare, L. P.)分銷)，不同之處在于其煙喊離子交換樹脂復合物被煙堿離子交換樹脂復合物和Targaapt有限公司(美國北卡羅萊納州溫斯頓-塞勒姆(Winston-Salem North Carolina, USA))的稱作TC-5619的化合物的混合物替代。在一個方面，加入每一片口香糖咀嚼片中的煙堿離子交換樹脂復合物的量是使得來自該來源的每一片咀嚼片中的煙堿活性成分的量是3mg;加入每一片口香糖咀嚼片中的TC-5619 (游離堿形式的活性成分)的量是使得來自該來源的每一片咀嚼片的活性成分的量是lmg。在第二個方面，加入每一片口香糖咀嚼片中的煙堿離子交換樹脂復合物的量是使得來自該來源的每一片咀嚼片中的煙堿活性成分的量是3mg ;加入每一片口香糖咀嚼片中的TC-5619 (游離堿形式的活性成分)的量是使得來自該來源的每一片咀嚼片的活性成分的量是5mg。在第三個方面，加入每一片口香糖咀嚼片中的煙堿離子交換樹脂復合物的量是使得來自該來源的每一片咀嚼片中的煙堿活性成分的量是3mg ;加入每一片口香糖咀嚼片中的TC-5619 (游離堿形式的活性成分)的量是使得來自該來源的每一片咀嚼片的活性成分的量是25mg。因此，每一片口香糖產(chǎn)品咀嚼片(即，每劑量單位)含有表明對Ci7煙堿類受體亞型具有選擇性的煙堿和煙堿類化合物。實施例6使用用于制備商品口香糖的一般相似的賦形劑成分和加工條件制備了口香糖，該口香糖具有與如下含煙堿口香糖一般類似的形狀和形式其含有4mg煙堿并以商品名Nicorette 原味口香糖(Nicorette Original Gum)市售(由 GlaxoSmithKline 消費者保健品 L. P.公司(GlaxoSmithKline Consumer Healthcare, L. P.)分銷)，不同之處在于其煙喊離子交換樹脂復合物被煙堿離子交換樹脂復合物和AstraZeneca公司的稱作AZD-3480的化合物((2S，4E) -5- (5-異丙氧基吡啶-3-基)-N-甲基戊-4-烯-2-胺)的混合物替代。在 一個方面，加入每一片口香糖咀嚼片中的煙堿離子交換樹脂復合物的量是使得來自該來源中的每一片咀嚼片中的煙堿活性成分的量是3mg ;加入每一片口香糖咀嚼片中的AZD-3480的量是使得來自該來源中的每一片咀嚼片的活性成分的量是25mg。在另一個方面，加入每一片口香糖咀嚼片中的煙堿離子交換樹脂復合物的量是使得來自該來源的每一片咀嚼片中的煙堿活性成分的量是3mg ;加入每一片口香糖咀嚼片中合的AZD-3480的量是使得來自該來源中的每一片咀嚼片的活性成分的量是50mg。因此，每一片口香糖產(chǎn)品咀嚼片(即，每劑量單位)含有表明對α 4 β 2煙堿類受體亞型具有選擇性的煙堿和煙堿類化合物。實施例7使用用于制備商品口香糖的一般相似的賦形劑成分和加工條件制備了包衣口香糖，該包衣口香糖具有與如下含煙堿口香糖一般類似的形狀和形式其含有4mg煙堿并以商品名Nicorette水果涼口香糖(Nicorette Fruit Chill Gum)市售(由沃爾格林公司(Walgreen Co)分銷)，不同之處在于其煙堿離子交換樹脂復合物被煙堿離子交換樹脂復合物和Targacept有限公司的稱作TC-5619的化合物的混合物替代。在一個方面，加入每一片口香糖咀嚼片中的煙堿離子交換樹脂復合物的量是使得來自該來源的每一片咀嚼片中的煙堿活性成分的量是3mg ;加入每一片口香糖咀嚼片中的TC-5619 (游離堿形式的活性成分)的量是使得來自該來源的每一片咀嚼片的活性成分的量是lmg。在第二個方面，加入每一片口香糖咀嚼片中的煙堿離子交換樹脂復合物的量是使得來自該來源的每一片咀嚼片中的煙堿活性成分的量是3mg ;加入每一片口香糖咀嚼片中的TC-5619 (游離堿形式的活性成分)的量是使得來自該來源的每一片咀嚼片的活性成分的量是5mg。在第三個方面，加入每一片口香糖咀嚼片中的煙堿離子交換樹脂復合物的量是使得來自該來源的每一片咀嚼片中的煙堿活性成分的量是3mg ;加入每一片口香糖咀嚼片中的TC-5619 (游離堿形式的活性成分)的量是使得來自該來源的每一片咀嚼片的活性成分的量是25mg。因此，每一片口香糖產(chǎn)品咀嚼片(即，每劑量單位)含有表明對α 7煙堿類受體亞型具有選擇性的煙堿和煙堿類化合物。實施例8
使用用于制備商品口香糖的一般相似的賦形劑成分和加工條件制備了包衣口香糖，該包衣口香糖具有與如下含煙堿口香糖一般類似的形狀和形式其含有4mg煙堿并以商品名Zonnic市售(由瑞典Niconovum AB公司分銷),不同之處在于其煙堿和微晶纖維素被煙堿/微晶纖維素和AstraZeneca公司的稱作AZD-3480的化合物的混合物替代。在一個方面，加入每一片口香糖咀嚼片中的煙堿/微晶纖維素的量是使得來自該來源的每一片咀嚼片中的煙堿活性成分的量是3mg ;加入每一片口香糖咀嚼片中的AZD-3480的量是使得來自該來源的每一片咀嚼片的活性成分的量是25mg。在另一個方面，加入每一片口香糖咀嚼片中的煙堿/微晶纖維素的量是使得來自該來源的每一片咀嚼片中的煙堿活性成分的量是3mg ;加入每一片口香糖咀嚼片中的AZD-3480的量是使得來自該來源的每一片咀嚼片的活性成分的量是50mg。因此，每一片咀嚼口香糖產(chǎn)品(即，每劑量單位)含有表明對α4β2煙堿類受體亞型具有選擇性的煙堿和煙堿類化合物。實施例9使用一般類似的賦形劑成分和加工條件，制備了與Axelsson等PCTW02007/104574中的實施例6所述的稱作組合物A的含煙堿口香糖的形狀和形式一般類似 的口香糖產(chǎn)品，不同之處在于，在每一片口香糖片中，除了煙堿成分之外，在每一片口香糖片中加入了足夠的AstraZeneca公司的稱作AZD-3480的化合物，使得來自該來源的每一劑量單位中的活性成分的量是25mg。因此，每一片口香糖產(chǎn)品咀嚼片產(chǎn)品(即，每劑量單位)含有表明對α 4 β 2煙堿類受體亞型具有選擇性的煙堿和煙堿類化合物。實施例10使用一般類似的賦形劑成分和加工條件，制備了與Axelsson等PCTW02007/104574中的實施例6所述的稱作組合物B的含煙堿口香糖的形狀和形式一般類似的口香糖產(chǎn)品，不同之處在于，在每一片口香糖片中，除了煙堿成分之外，在每一片口香糖片中加入了足夠的Targac^pt有限公司的稱作TC-5619的化合物，使得每一片口香糖片中的TC-5619活性成分的量是25mg。因此，每一片咀嚼口香糖產(chǎn)品(即，每劑量單位)含有表明對α 7煙堿類受體亞型具有選擇性的煙堿和煙堿類化合物。實施例11使用與Axelsson的PCT WO 2007/104574中的實施例3的表I中所述一般類似的賦形劑成分和加工條件，制備了錠劑，該錠劑具有與含2. 5mg煙堿的含煙堿錠劑一般類似的形狀和形式，不同之處在于，除了該錠劑的酒石酸氫煙堿二水合物成分之外，在每一份錠劑中加入了足夠的Targa^pt有限公司的稱作TC-5619的化合物，使得每一份錠劑中的煙堿活性成分的量是2. 5mg，TC-5619活性成分的量是25mg。因此，每一份錠劑(即，每劑量單位)含有表明對α 7煙堿類受體亞型具有選擇性的煙堿和煙堿類化合物。實施例12使用用于制備商品錠劑的一般相似的賦形劑成分和加工條件制備了錠劑，該錠劑具有與如下含煙堿錠劑一般類似的形狀和形式其含有2mg煙堿并以商品名NiQuitin市售(由GSK消費者保健品A/S公司(GSK Consumer Healthcare A/S)分銷)，不同之處在于酒石酸氫煙堿活性成分被酒石酸氫煙堿和Targac^pt有限公司的稱作TC-5619的化合物的混合物替代。加入每一份錠劑中的酒石酸氫煙堿的量是使得來自該來源的每一份錠劑中的煙堿活性成分的量是2mg ;加入每一份錠劑中的TC-5619的量是使得每一份錠劑產(chǎn)品含有25mg的TC-5619。因此，每一錠劑(即，每劑量單位)含有表明對α 7煙堿類受體亞型具有選擇性的煙堿和煙堿類化合物。實施例13使用與用于制備商品袋一般相似的袋材料、賦形劑成分和加工條件制備了袋型產(chǎn)品，該袋型產(chǎn)品具有一般與以商品名Zonnic市售(由Niconovum AB公司分銷)的含煙堿的袋類似的形狀和形式，不同之處在于其煙堿/微晶纖維素成分被稱作TC-5619的化合物與煙堿/微晶纖維素的混合物替代。加入每一袋中的煙堿/微晶纖維素的量是使得來自該來源的每一袋中的煙堿活性成分的量與市售袋的量相同；加入每一袋中的TC-5619的量是使得加入每一袋中的TC-5619活性成分為25mg。因此，每一袋(即，每劑量單位)含有表明對α7煙堿類受體亞型具有選擇性的煙堿和煙堿類化合物。實施例14 使用與用于制備該袋型產(chǎn)品一般類似的賦形劑成分和加工條件，制備了一般與Axelsson等PCT WO 2007/104573中的實施例I的鼻煙袋組合物E-J的形狀和形式類似的袋型產(chǎn)品，不同之處在于，在用于制備該袋型產(chǎn)品的配方中加入了 25mg的AstraZeneca公司的稱作AZD-3480的化合物。因此，在每一劑量單位(即，在每一袋或包)中，都含有煙堿和另一種煙堿類化合物活性成分。因此，每一袋(即，每劑量單位)含有表明對α4β2煙堿類受體亞型具有選擇性的煙堿和煙堿類化合物。實施例15制備了噴霧制劑，該噴霧制劑一般類似于如Axelsson的PCT W02006/100075所述的實施例I中稱作組合物A的含煙堿噴霧制劑，不同之處在于，在該制劑中另外加入了
O.2mg的瓦倫尼克林活性成分。因此，該噴霧劑含有表明對α4β2煙堿類受體亞型具有選擇性的煙堿和煙堿類化合物。實施例16制備了噴霧制劑，該噴霧制劑一般類似于以Zonnic (由Niconovum Α. B.公司分銷)市售的含煙堿噴霧制劑，不同之處在于，該制劑中另外加入了 IOmg的AstraZeneca公司的稱作AZD-3480的化合物。因此，在每一劑量單位(即，噴霧制劑)中，都含有煙堿和另一種煙堿類化合物活性成分。因此，該噴霧劑含有表明對α4β2煙堿類受體亞型具有選擇性的煙堿和煙堿類化合物。制備了噴霧制劑，該噴霧制劑一般類似于以Zonnic (由Niconovum Α. B.公司分銷)市售的含煙堿噴霧制劑，不同之處在于，該制劑中另外加入了 IOmg的Targac印t有限公司的稱作TC-5619的化合物。因此，在每一劑量單位(即，噴霧制劑)中，都含有煙堿和另一種煙堿類化合物活性成分。因此，該噴霧劑含有表明對。7煙堿類受體亞型具有選擇性的煙堿和煙堿類化合物。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，本文中無明確說明的實施方式可在本發(fā)明的范圍內(nèi)實施，并且本文在不同實施方式中描述的特征可以相互組合并且/或者可以與目前已知的或?qū)黹_發(fā)的技術(shù)組合，但是它們?nèi)匀辉诒景l(fā)明提出的權(quán)利要求書的范圍之內(nèi)。因此，前面的詳細描述應(yīng)視為說明而非限制。應(yīng)理解所附權(quán)利要求書，包括所有等同體，是用來限定本發(fā)明的精神和范圍。此外，如上所述的益處不一定是本發(fā)明僅有的益處，并且預期本發(fā)明的每個實施方式未必都能實現(xiàn)上述的所有益處。
權(quán)利要求
1.一種含煙堿組合物，其包含 煙堿源；以及 激動劑或其藥學可接受鹽，其對于選自Q7煙堿類受體亞型和α4β2煙堿類受體亞型的受體具有選擇性； 其中，所述組合物是藥學可接受的形式。
2.如權(quán)利要求I所述的組合物，其特征在于，所述受體是α7煙堿類受體亞型。
3.如權(quán)利要求I或2中任一項所述的組合物，其特征在于，所述激動劑選自N- [ (2S, 3S) -2-(卩比卩定-3-基甲基)-I-氮雜雙環(huán)[2.2.2]羊-3-基]-I-苯并呋喃-2-羧酰胺；(5aS, 8S, 10aR)-5a, 6，9，10-四氫，7H，11H-8，IOa-亞甲基吡啶并[2，，3’ :5,6]吡喃并[2，3-d]吖庚因；1，4-二氮雜雙環(huán)[3.2.2]壬烷_4_羧酸，4-溴苯基酯；3- [ (3E) -3- [ (2，4-二甲氧基苯基)甲叉]-5，6-二氫-4H-卩比卩定~2~基]批啶；2-甲基-5-(6-苯基-噠嗪-3-基)-八氫-吡咯并[3，4-c]吡咯；(5S)-螺[1,3-噁唑烷-5，8’-I-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷]_2_酮；N_[ (3R)-I-氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基]-4-氯苯甲酰胺；5_嗎啉-4-基-戊酸(4-吡啶-3-基-苯基)-酰胺；EVP-6124 ；EVP-4473 ；TC-6987 ;以及 MEM3454。
4.如權(quán)利要求3所述的組合物，其特征在于，所述激動劑是N-[(2S，3S)-2-(吡啶-3-基甲基)-1_氮雜雙環(huán)[2. 2. 2]辛-3-基]-I-苯并呋喃-2-羧酰胺。
5.如權(quán)利要求I所述的組合物，其特征在于，所述受體是α4β2煙堿類受體亞型。
6.如權(quán)利要求I或5中任一項所述的組合物，其特征在于，所述激動劑選自.7，8，9，10-四氫-6，10-亞甲基-6Η-吡嗪并(2，3_h) (3)苯并吖庚因、(2S，4E) -5- (5-異丙氧基吡啶-3-基)-N-甲基戊-4-烯-2-胺、[3-(2(S))_吖丁啶基甲氧基)吡啶]二鹽酸鹽、(5aS，8S, IOaR)-5a，6，9，10-四氫，7H，11H-8，IOa-亞甲基吡啶并[2，，3，:5，6]吡喃并[2，3-d]吖庚因、A-969933、S35836-1、S35678_l、3-(5, 6-二氯-吡啶-3-基)-IS, 5S-3, 6- 二氮雜雙環(huán)[3. 2. O]庚烷、AZD1446,以及 TC-6499。
7.如權(quán)利要求1、5或6中任一項所述的組合物，其特征在于，所述激動劑選自7,8,9, 10-四氫-6，10-亞甲基-6H-吡嗪并(2，3_h) (3)苯并吖庚因和(2S, 4E)-5_(5_異丙氧基吡啶-3-基)-N-甲基戊-4-烯-2-胺。
8.如權(quán)利要求1-7中任一項所述的組合物，其特征在于，所述煙堿源是游離堿、鹽、復合體或者溶劑合物的形式。
9.如權(quán)利要求8所述的組合物，其特征在于，所述煙堿源是煙堿離子交換樹脂復合物、煙堿游離堿、酒石酸煙堿或者酒石酸氫煙堿。
10.如權(quán)利要求1-9中任一項所述的組合物，其特征在于，所述組合物是適用于口服攝取的形式。
11.如權(quán)利要求10所述的組合物，其特征在于，所述藥學可接受的形式選自丸劑、片齊 、錠劑、微型錠劑、膠囊、膠囊形片劑、袋、口香糖以及噴霧劑。
12.如權(quán)利要求I所述的組合物，其特征在于，所述煙堿源是煙堿離子交換樹脂復合物、煙堿游離堿、酒石酸煙堿或者酒石酸氫煙堿；所述受體是α 7煙堿類受體亞型；所述藥學可接受的形式是口香糖、錠劑、袋或噴霧劑。
13.如權(quán)利要求I所述的組合物，其特征在于，所述煙堿源是煙堿離子交換樹脂復合物、煙堿游離堿、酒石酸煙堿或者酒石酸氫煙堿；所述受體是α 4β 2煙堿類受體亞型；所述藥學可接受的形式是口香糖、錠劑、袋或噴霧劑。
14.一種用于治療對煙堿類乙酰膽堿受體刺激敏感的癥狀、疾病或障礙的方法，該方法包括向人受試者的口腔或者鼻腔給藥如權(quán)利要求1-13中任一項所述的有效量的藥物組合物。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所述給藥步驟包括向人受試者給藥作為戒煙輔助劑的藥物組合物。
16.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所述受體是Ci7煙堿類受體亞型。
17.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所述受體是α4β2煙堿類受體亞型。
18.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所述煙堿源是煙堿離子交換樹脂復合物、酒石酸煙堿或者酒石酸氫煙堿。
19.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所述煙堿源和激動劑中的一種或兩種被吸附到多孔微粒載體上。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于，所述多孔微粒載體包含微晶纖維素。
21.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所述組合物是適用于口服攝取的形式。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述組合物是口香糖、錠劑、片劑、噴霧齊U、或者袋型產(chǎn)品的形式。
全文摘要
用于治療目的的一種組合物含有煙堿以及至少一種其他煙堿類化合物。煙堿的代表性形式可以是游離堿(例如，煙堿與微晶纖維素的混合物)、煙堿鹽的一種形式(例如酒石酸氫煙堿)或者煙堿離子交換樹脂復合物(nicotine polacrilex)。所述其他煙堿類化合物被認為是一種可以選擇性結(jié)合到某些煙堿類受體亞型，特別是那些中樞神經(jīng)系統(tǒng)的煙堿類受體亞型上的化合物。例如，所述其他煙堿類化合物可以是選擇性結(jié)合到煙堿類受體亞型α7或α4β2上的化合物。所述組合物可以用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、疾病和障礙，以及作為煙堿替代治療。
文檔編號A61K31/455GK102892418SQ201180022735
公開日2013年1月23日 申請日期2011年4月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月7日
發(fā)明者A·J·波士克 申請人:尼科諾沃美國股份有限公司