專利名稱：抗結核藥物復方制劑的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，確切地說它是有關抗結核藥及其制各工藝的發(fā)明，一種抗結核藥物復方制劑及其制備方法。
背景技術：
結核病是由結核桿菌引起的慢性傳染病，可侵及許多臟器，以肺部受累形成肺結核最為常見，結核病既是一種古老的疾病，又是目前全世界所面臨的一個緊迫的公共衛(wèi)生和社會問題。二十世紀九十年代以后，全球結核病的發(fā)病率迅速回升。國際防癆協(xié)會和世界衛(wèi)生組織將利福平、異煙胼、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇、鏈霉素和氨硫脲這六種藥物列為重要的一線抗結核藥物。其中鏈霉素一般為注射用。氨硫脲在我國因毒性大，病人耐受性差而早已被淘汰。利福平為一廣譜抗生素，對大多數(shù)革蘭氏陽性菌和許多革蘭氏陰性菌均有明顯抗菌作用，高濃度時對衣原體與病毒也有作用。體內(nèi)外實驗證明利福平對結核桿菌與非典型的分枝桿菌及麻風分枝桿菌均有效。本品對繁殖期結核桿菌作用最強，對靜止期的結核桿菌也有殺菌作用，但所需濃度比繁殖期細菌約高10倍。利福平口服吸收迅速完全，分布于全身各組織，其生物利用度可達90% 95%，口服常用劑量后，于1 池達血藥濃度高峰， 血漿t1/2約為3.5 他，血漿蛋白結合率為89%。本品能滲入各種機體組織與體液(包括腦脊液)中。藥物在肝中經(jīng)肝藥酶代謝，主要代謝物仍具有抗菌活性。體內(nèi)藥物多自膽汁排泄，約18% 30%由尿排泄，60% 65%經(jīng)糞便排泄。存在“肝腸循環(huán)”，故能在體內(nèi)維持較高濃度。本品有肝酶誘導作用，反復用藥用后，藥物代謝(包括首過效應)加強，約在 2w后，t1/2縮短為2h。利福平是一線抗結核藥，對各種類型的肺結核，包括初治和復治病例， 均有良好效果，但需與其它1 2種抗結核藥合用，以提高療效、延緩耐藥菌株產(chǎn)生、縮短療程、減少藥量及減輕不良反應。它與異煙胼合用是最有效的初治藥物。對復治者由于結核菌已對若干老一線藥預先耐藥，所以常以利福平與鹽酸乙胺丁醇對吡嗪酰胺等合用。異煙胼對結核分枝桿菌有高度選擇性的抗菌作用，而對其它細菌無作用。本品僅對生長旺盛的結核桿菌有殺菌作用，對靜止期結核桿菌僅有抑菌作用。異煙胼易滲入吞噬細胞，能殺滅細胞內(nèi)的結核桿菌。因此，異煙胼是能殺滅細胞內(nèi)、外結核桿菌的全效殺菌劑。 異煙胼能分布于全身各組織細胞與體液中，還能透入細胞內(nèi)及干酪病灶中，這是該藥的重要特性。異煙胼口服吸收快而完全，生物利用度達90%，服后ι 池血清藥物濃度可達高峰，平均半衰期為他。異煙胼是一線抗結核藥，是最安全而有效的抗結核藥，適用于全身各部位各種類型的結核病，對滲出性病灶療效最佳。異煙胼治療應用必須與其它一線藥合用以避免或延緩耐藥性產(chǎn)生。吡嗪酰胺僅對人型結核桿菌有抑制或殺滅作用，對結核桿菌的抗菌活性在體內(nèi)外有較大差異，體外抗菌作用很弱，受PH值的影響很大，細胞內(nèi)環(huán)境為酸性，其抗菌作用增強，抑制結核桿菌所需濃度僅為細胞外所需濃度的1/10，是半效殺菌藥。在吞噬細胞的結核桿菌由于缺氧和PH值低而代謝緩慢，多數(shù)殺菌藥物難以起到作用，但吡嗪酰胺對此類頑固菌最為有效。吡嗪酰胺的這一特點對縮短療程和減少遠期復發(fā)起著至關重要的作用。吡嗪酰胺口服吸收快，池達血藥濃度高峰，t1/2為9 10h，血漿蛋白給合率約為50%。本品能廣泛分布至全身各組織中，特別在肝、肺、腦脊液中濃度較高，幾乎與血藥濃度相近。本品經(jīng)腎小球濾過排出，單次給藥后，24h內(nèi)排出口服量的70 %，4% 14%為原形，30 % 41 %為代謝物，多以吡嗪酸的形式排出。吡嗪酰胺原來僅作為二線藥物謹慎使用。二十世紀七十年代后，對比嗪酰胺的評價極大提高?，F(xiàn)被公認為是一線抗結核藥，是短程化療中不可缺少的重要藥物。因此吡嗪酰胺主要用于對異煙胼、鏈霉素、對氨基水楊酸鈉耐藥或不能耐受其它抗結核藥的復治病例。目前在短程化療的三聯(lián)或四聯(lián)強化期給藥方案中，吡嗪酰胺已成為基本藥物之一。鹽酸乙胺丁醇幾乎對所有的結核桿菌、堪薩斯和鳥分支桿菌有抑菌作用，在pH中性時作用最強。鹽酸乙胺丁醇的抗菌作用機制尚未闡明。近期研究證實本品為全效殺菌劑，能在細胞內(nèi)、外發(fā)揮殺菌作用。鹽酸乙胺丁醇口服吸收約80%，血藥濃度達峰時間2 4h，t1/2為3 4h，血漿蛋白結合率20 30%，在體內(nèi)僅有10%左右的藥物代謝成為非活性物，主要經(jīng)腎排泄(約80%)。本品能透入干酪樣病灶及纖維空洞內(nèi)，腦膜炎時腦脊液中也可達抑菌濃度。腎功能不全者可能有蓄積作用。鹽酸乙胺丁醇是一線抗結核藥，適用于各型肺結核及肺外結核。對靜止狀態(tài)的細菌幾乎無影響，僅對各種生長繁殖狀態(tài)的結核桿菌有作用。本品與其他抗結核藥間無交叉耐藥性。但當未同時使用其他有效藥物時，結核桿菌對本品可緩慢產(chǎn)生耐藥性，故應與其他抗結核藥合用，以增強療效并延緩細菌耐藥性的產(chǎn)生。本品和異煙胼等聯(lián)合應用治療各種類型的結核病獲得顯著的成功，安全有效，不良反應發(fā)生率低。常與異煙胼及利福平合用作為肺結核初治的常規(guī)用藥。在結核病的間歇療法與短程療法中鹽酸乙胺丁醇的應用已日益受到重視。近年來耐藥性問題越發(fā)突出。細菌對利福平可迅速產(chǎn)生耐藥性，利福平單用時，在體外包括分枝桿菌在內(nèi)的多種細菌能一步突變形成對利福平的耐藥性，在體內(nèi)也出現(xiàn)這種現(xiàn)象；利福平與其它抗結核藥之間無交叉耐藥性，因此利福平在治療結核病時不宜單獨使用。結核桿菌對異煙胼易產(chǎn)生耐藥性，但在異煙胼與鏈霉素、對氨基水楊酸鈉及利福平等其它結核桿菌抑制之間無交叉耐藥性。結核桿菌對吡嗪酰胺能迅速產(chǎn)生耐藥性，單用吡嗪酰胺，約6周即可產(chǎn)生耐藥性，與其它抗結核藥無交叉耐藥現(xiàn)象；與其它抗結核藥合用(如與利福平和異煙胼合用)有明顯協(xié)同作用，可延緩耐藥性產(chǎn)生。感染結核分枝桿菌的動物，口服鹽酸乙胺丁醇的治療作用與異煙胼相似；當未同時使用其他有效藥物時，結核桿菌對本品可逐漸產(chǎn)生耐藥性，但發(fā)生很慢，故應與其它抗結核藥合用。鹽酸乙胺丁醇能抑制抗異煙胼和抗鏈霉素的結核桿菌的生長；鹽酸乙胺丁醇與其它藥物之間無交叉耐藥性。非正規(guī)用藥是產(chǎn)生耐藥性的主要原因，而缺乏對結核病人的嚴格管理的制度和措施，是導致不正規(guī)用藥的重要原因。另外，當前抗結核藥物服用藥量多，劑型大，服藥方式繁瑣也是難以取得患者的密切合作，不易完成正規(guī)化療的一個不容忽視的因素。因此開發(fā)服用簡便的新型抗結核藥物具有重要的現(xiàn)實意義。世界衛(wèi)生組織、國際防癆協(xié)會和肺病聯(lián)合會主張用固定劑量復合制劑代替單獨藥物給藥作為治療結核病的基本方法。目前市場上含有利福平、異煙胼、吡嗪酰胺和鹽酸乙胺丁醇的活性成分制成的復方制劑有片劑。在抗結核復方制劑方面已有部分專利報道。如印度專利NO. 181730公開了 2種濕法制粒的方法來制備復方制劑。其一是先將利福平與鹽酸乙胺丁醇進行制粒，再將異煙胼與吡嗪酰胺進行制粒。最后將兩種顆粒按一定配比混合均勻；其二是先將利福平單獨進行制粒，再將其他三種藥物進行制粒，最后將兩種顆粒按一定比例混合均勻。該發(fā)明需要兩次進行制粒。國際專利W002/087M7中，公開了幾種濕法制粒的方法制備抗結核復方制齊U。其中可以采用3步制粒法，即將利福平，鹽酸乙胺丁醇分別單獨進行制粒，異煙胼、吡嗪酰胺共同進行制粒，再將上述三種顆粒按照處方比例進行混合；4步制粒法，即將四種主藥成分分別制成粒后再按處方比例進行混合。該發(fā)明需要3 4次的制粒才能制得利福平、異煙胼、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇四種成分組成的復方制劑。中國專利發(fā)明將利CN1015M355 利福平、異煙胼、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇四種藥物按照特定的配比制成復方制劑，先將主藥與崩解劑和稀釋劑混合均勻后進行干法制粒，整粒，再加入其他輔料制成適宜的制劑。本發(fā)明受國家重點基礎研究發(fā)展計劃(973計劃)項目-納米技術改善難溶性藥物功效的應用基礎研究(2009CB930300)支持。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種抗結核藥物復方固體制劑及其制備方法，它可以減少服藥片數(shù)和給藥體積，降低耐藥性產(chǎn)生，提高藥物療效。本發(fā)明是抗結核復方固體制劑-利福平、異煙胼、吡嗪酰胺和鹽酸乙胺丁醇多層片。本發(fā)明需要解決的技術問題之一是公開含有利福平、異煙胼、吡嗪酰胺和鹽酸乙胺丁醇復方固體制劑的制備方法，以克服利福平與異煙胼之間的相互作用，解決利福平的不穩(wěn)定性等問題。該固體制劑包括利福平、異煙胼、吡嗪酰胺和鹽酸乙胺丁醇和適用于制備利福平固體制劑的藥學上可用的添加劑制成，藥片采用多層片的形式，或采用三層片的形式，或采用四層片的形式。多層片為雙層片，雙層片中其中一層含有利福平，另外一層中含有異煙胼、吡嗪酰胺和鹽酸乙胺丁醇。本發(fā)明所述的復方固體劑型中含0. 06 0. 24克利福平、0. 06 0. 24克異煙胼、 0. 2 0. 6克吡嗪酰胺和0. 125 0. 4克鹽酸乙胺丁醇。本發(fā)明所述的復方固體劑型可以是雙層片或者三層片。本發(fā)明所述雙層片中其中一層中含有0. 06 0. 24克利福平、7 27%的崩解劑、 0 30%的稀釋劑、0 15%的黏合劑，0. 1 6%的潤滑劑以及0. 1 5%的助流劑。另外一層中含有0. 06 0. 24克異煙胼、0. 2 0. 6克吡嗪酰胺、0. 125 0. 4克鹽酸乙胺丁醇、 7 27%的崩解劑、0 30%的稀釋劑、0 15%的黏合劑，0. 1 6%的潤滑劑以及0. 1 5%的助流劑。本發(fā)明所述的三層片，利福平和吡嗪酰胺可任意的分別獨立的處于三層片中的任意兩層中，而異煙胼和鹽酸乙胺丁醇一起存在于第三層中；或者利福平和鹽酸乙胺丁醇可任意的分別獨立的處于三層片中的任意兩層中，而異煙胼和吡嗪酰胺一起存在于第三層中；或者利福平和異煙胼可任意的分別獨立的處于三層片中的任意兩層中，而鹽酸乙胺丁醇和吡嗪酰胺一起存在于第三層中。各個片層的排列順序沒有限制。本發(fā)明所述的復方固體制劑中，利福平片層必須采用干法制粒壓片，即先將利福平與崩解劑、稀釋劑混合均勻，采用干法制粒技術進行制粒、整粒，得到顆粒。而其他片層可以采用干法制粒壓片，也可以采用濕法制粒壓片。本發(fā)明所述的崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、羥丙基纖維素、淀粉、泡騰崩解劑中的一種或一種以上。本發(fā)明所述的稀釋劑選自淀粉、預膠化淀粉、微晶纖維素、糊精、乳糖、葡萄糖、磷酸鈣、蔗糖、蔗糖硬脂酸及其酯類、山梨醇、甘露醇中的一種或一種以上。本發(fā)明所述的粘合劑為淀粉、聚維酮、羥丙基甲基纖維素的一種或一種以上。如采用兩種成分組成的黏合劑，兩種成分的黏合劑可以任意比例進行混合，優(yōu)選的單種成分的黏合劑濃度為總質(zhì)量的3 10%。壓片過程中，向干法制備的顆粒中添加潤滑劑總質(zhì)量的0. 4 2. 0% ；向濕法制得的顆粒中添加潤滑劑總質(zhì)量的0.5 2.5%。所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸鈣、硬脂酸、聚乙二醇、滑石粉、微粉硅膠。為了美觀及更好的儲存，可以對上述制劑進行包衣。通過上述方法制備的制劑，療效與毒副反應與單劑聯(lián)合使用時相仿。該系列復方制劑可以減少服藥片數(shù)和給藥體積；降低耐藥性產(chǎn)生；降低在肺結核和誤用利福平的風險，極大地方便病人服藥，提高了病人和醫(yī)護人員對化療的順應性，使藥品儲備管理、運輸和銷售更方便；從而提高藥物療效；滿足國內(nèi)廣大結核病患者的需要。
具體實施例方式實例1利福平、異煙胼、吡嗪酰胺和鹽酸乙胺丁醇雙層片處方
權利要求
1.利福平抗結核藥復方固體劑型，其特征在于該固體制劑包括利福平、異煙胼、吡嗪酰胺和鹽酸乙胺丁醇和適用于制備利福平固體制劑的藥學上可用的添加劑制成，藥片采用多層片的形式。
2.根據(jù)權利要求1所述的抗結核藥復方固體劑型，其特征在于多層片為雙層片，雙層片中其中一層含有利福平，另外一層中含有異煙胼、吡嗪酰胺和鹽酸乙胺丁醇。
3.根據(jù)權利要求1所述的抗結核藥復方固體劑型，其特征在于多層片為三層片，其中一層含有利福平，另外兩層中的一層中含有吡嗪酰胺且另一層中含有異煙胼和鹽酸乙胺丁醇；或者，其中一層含有利福另外兩層中的一層中含有吡嗪酰胺和異煙胼且另一層中含有鹽酸乙胺丁醇；或者，其中一層含有利福平，另外兩層中的一層中含有吡嗪酰胺和鹽酸乙胺丁醇且另一層含有異煙胼。
4.根據(jù)權利要求1所述的抗結核藥復方固體劑型，其特征在于雙層片的各顆粒制法包括利福平與崩解劑、稀釋劑按照確定的比例混合，采用干法制粒技術制成顆粒；異煙胼、吡嗪酰胺和鹽酸乙胺丁醇一起與崩解劑、稀釋劑混合按照確定的比例混合均勻，采用濕法或干法制粒技術制成顆粒。
5.根據(jù)權利要求1所述的抗結核藥復方固體劑型，其特征在于供壓制三層片的各顆粒制法包括利福平與崩解劑、稀釋劑、粘合劑按照確定的比例混合，采用干法制粒技術制成顆粒，吡嗪酰胺與崩解劑、稀釋劑、粘合劑按照確定的比例混合均勻，采用濕法或干法制粒技術制成顆粒，異煙胼和鹽酸乙胺丁醇與崩解劑、稀釋劑、粘合劑按照確定的比例混合均勻，采用濕法或干法制粒技術制成顆粒；或者，利福平與崩解劑、稀釋劑、粘合劑按照確定的比例混合，采用干法制粒技術制成顆粒，吡嗪酰胺和異煙胼與崩解劑、稀釋劑、粘合劑按照確定的比例混合均勻，采用濕法或干法制粒技術制成顆粒，鹽酸乙胺丁醇與崩解劑、稀釋劑混合按照確定的比例混合均勻，采用濕法或干法制粒技術制成顆粒；或者。利福平與崩解劑、稀釋劑、粘合劑按照確定的比例混合，采用干法制粒技術制成顆粒，吡嗪酰胺和鹽酸乙胺丁醇與崩解劑、稀釋劑、粘合劑按照確定的比例混合均勻，采用濕法或干法制粒技術制成顆粒，異煙胼與崩解劑、稀釋劑混合按照確定的比例混合均勻，采用濕法或干法制粒技術制成顆粒。
6.根據(jù)權利要求1所述的抗結核藥復方固體劑型，其特征在于1片中含利福平 0. 06 0. 24克、含異煙胼0. 06 0. 24克、含吡嗪酰胺0. 2 0. 6g和含鹽酸乙胺丁醇 0. 125 0. 4g。 根據(jù)權利要求1所述的抗結核藥復方固體劑型，其特征在于所用崩解劑占顆粒總質(zhì)量的7 27% ；所述的崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、羥丙基纖維素、淀粉、泡騰泵解解。
7.根據(jù)權利要求1所述的抗結核藥復方固體劑型，其特征在于所用稀釋劑占顆?？傎|(zhì)量的0 30% ；所述的稀釋劑選自淀粉、預膠化淀粉、微晶纖維素、糊精、乳糖、葡萄糖、磷酸鈣、蔗糖、蔗糖硬脂酸及其酯類、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇，其分子量為5000-20000。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，涉及含利福平、異煙肼、吡嗪酰胺和鹽酸乙胺丁醇的抗結核藥物復方制劑的制備方法。先將利福平采用干法制粒技術制粒，再將異煙肼、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇中的任意兩種或三種一起采用濕法制劑技術或者干法制劑技術制粒。壓制成利福平、異煙肼、吡嗪酰胺和鹽酸乙胺丁醇的雙層片或多層片。其目的是避免利福平與制劑中其他藥物密切接觸而產(chǎn)生或加速的降解，從而保障復方利福平制劑的穩(wěn)定性。
文檔編號A61K9/20GK102579447SQ20111046233
公開日2012年7月18日 申請日期2011年12月31日 優(yōu)先權日2011年12月31日
發(fā)明者孫長山, 徐暉, 畢開順, 王思玲 申請人:沈陽藥科大學