專利名稱：抗結(jié)核藥物的復(fù)方制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，是抗結(jié)核藥物的復(fù)方制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
結(jié)核病是由結(jié)核桿菌引起的慢性傳染病，可侵及許多臟器，以肺部受累形成肺結(jié)核最為 常見，結(jié)核病既是一種古老的疾病，又是目前全球所面臨的一個(gè)緊迫的公共衛(wèi)生和社會(huì)問題。 二十世紀(jì)九十年代以后，全球結(jié)核病的發(fā)病率迅速回升。國際防癆協(xié)會(huì)和肺部疾病聯(lián)合會(huì) (IUATLD)和世界衛(wèi)生組織(WHO)將利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇、鏈霉素 和氨硫脲這6種藥物列為主要的一線抗結(jié)核藥物。其中鏈霉素一般為注射用。氨硫脲在我國 因毒副反應(yīng)大，病人耐受性差而早已淘汰不用。
利福平(RFP) 為利福霉素衍生物,對結(jié)核桿菌有強(qiáng)大的殺菌和滅菌作用,尤其是在殺菌 速度和殺滅頑固菌方面作用更優(yōu)于異煙肼。RFP 口服后迅速吸收，分布于全身組織,l 2h達(dá) 血濃高峰,半衰期3 8h,主要由肝臟代謝后從膽汁和尿液中排出。RFP在人體內(nèi)存在"肝腸循 環(huán)"，故能在人體中維持較高濃度。單用RFP極易迅速產(chǎn)生高度耐藥,且與其它利福霉素類藥 物存在交叉耐藥,但與其它抗核藥物無交叉耐藥，聯(lián)合用藥可以防止和減少耐藥產(chǎn)生。
異煙肼(INH) 長期以來因其高效、低毒、方便、價(jià)廉等優(yōu)點(diǎn)成為結(jié)核病化療首選藥 物。異煙肼對結(jié)核桿菌具有強(qiáng)大的殺菌作用,能迅速穿透病變組織,不受環(huán)境pH的影響,對細(xì)胞 外生長旺盛的結(jié)核桿菌殺菌作用最強(qiáng),對細(xì)胞內(nèi)緩慢生長的頑固菌也有較強(qiáng)的殺滅作用?？诜?吸收良好,l 2h達(dá)血濃高峰，平均半衰期為6h左右，主要由肝臟代謝后經(jīng)腎從尿中排出。單用 INH很快出現(xiàn)耐藥，但與其它抗結(jié)核藥物無交叉耐藥,聯(lián)合用藥可以防止和減少耐藥產(chǎn)生。
吡嗪酰胺(PZA) 原僅作為二線藥物謹(jǐn)慎使用。上世紀(jì)70年代起，人們對吡嗪酰胺的評 價(jià)有了極大的提高,現(xiàn)被公認(rèn)為是短程化療中不可缺少的重要藥物。吡嗪酰胺抗菌作用的強(qiáng)弱 與環(huán)境的酸堿度密切相關(guān)。pH》7時(shí)幾乎無作用，pH在5 5.5之間時(shí)作用最強(qiáng)，具有獨(dú)特的 滅菌作用。細(xì)胞內(nèi)為酸性環(huán)境，吡嗪酰胺在細(xì)胞內(nèi)所需的抑菌濃度僅為細(xì)胞外的1/10 。在吞 噬細(xì)胞內(nèi)的結(jié)核桿菌由于缺氧和pH值低而代謝緩慢，多數(shù)殺菌藥物難以起到作用，但吡嗪酰 胺對此類頑固菌最為有效。吡嗪酰胺的這一特點(diǎn)對縮短療程和減少遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)起著至關(guān)重要的 作用。
鹽酸乙胺丁醇(EMB) 對結(jié)核桿菌的抗菌作用較弱，僅對各種生長繁殖狀態(tài)的結(jié)核桿 菌有作用,對靜止?fàn)顟B(tài)的細(xì)菌幾無影響，與其他抗結(jié)核藥物無交叉耐藥,尤其適用于不能耐受鏈 霉素注射的患者，可取代鏈霉素聯(lián)合應(yīng)用于結(jié)核病化療的強(qiáng)化期。鹽酸乙胺丁醇口服后2 4h 達(dá)血濃高峰,半衰期3 4h,大部分以原形經(jīng)腎從尿中排出。鹽酸乙胺丁醇產(chǎn)生耐藥的速度相對 較慢,由于其毒副作用較少，常用以替代對氨基水楊酸(PAS)作為化療方案中的配伍藥使用。
近年來耐藥性問題越發(fā)突出。非正規(guī)用藥是產(chǎn)生耐藥性的主要原因，而缺乏對結(jié)核病人 嚴(yán)格管理的制度和措施，是導(dǎo)致不正規(guī)用藥的重要原因。另外，當(dāng)前抗結(jié)核藥物服藥量多， 劑型大，服藥方法繁瑣也是難以取得患者密切合作、不易完成正規(guī)化療的一個(gè)不容忽視的因 素。因此開發(fā)服用簡便的新型抗結(jié)核藥物具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。直接觀察下的短程督導(dǎo)化療策略(DOTS)是WHO推薦的全球結(jié)核病控制策略?？菇Y(jié)核固定劑量復(fù)合劑對簡化服藥方法， 推行DOTS策略，控制結(jié)核病流行具有重要意義。為此世界衛(wèi)生組織及國際防癆協(xié)會(huì)和肺部疾 病聯(lián)合會(huì)推薦用固定劑量復(fù)合劑代替單藥作為結(jié)核病人的首選治療藥物。
在抗結(jié)核復(fù)方制劑方面已有部分專利報(bào)道。如印度專利NO.181730公開了2種濕法制粒的 方法來制備復(fù)方制劑。其一是先將利福平與鹽酸乙胺丁醇進(jìn)行制粒，再將異煙肼與吡嗪酰胺 進(jìn)行制粒，最后將兩種顆粒按一定配比混合均勻；其二是先將利福平單獨(dú)進(jìn)行制粒，再將其 他三種藥物進(jìn)行制粒，最后將兩種顆粒按一定配比混合均勻。該發(fā)明需要兩次進(jìn)行制粒。
國際專利WO02/087547中，公開了幾種濕法制粒的方法制備抗結(jié)核復(fù)方制劑。其中可以 采用3步制粒法，即將利福平，鹽酸乙胺丁醇分別單獨(dú)進(jìn)行制粒，異煙肼、吡嗪酰胺共同進(jìn)行 制粒，再將上述三種顆粒按處方比例進(jìn)行混合；4步制粒法，即將四種主藥成分分別制粒后再 按處方比例進(jìn)行混合。該發(fā)明需要3 4次的制粒才能制得利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、鹽酸乙 胺丁醇四種成分組成的復(fù)方制劑。
中國專利公開號為CN1611218A的發(fā)明專利公開了幾種復(fù)方抗結(jié)核制劑。其中四種一線抗 結(jié)核藥的復(fù)方制劑有一種，其劑量配比與本發(fā)明不同，制備工藝是先將利福平、異煙肼、吡 嗪酰胺及鹽酸乙胺丁醇、粘合劑及2/3處方量的崩解劑和l/4處方量的稀釋劑(潤滑劑)混合均 勻，干法制粒，整粒再將剩余處方量的崩解劑和稀釋劑(潤滑劑)與上述顆粒混合均勻，壓 片即可。
中國專利公開號為CN1602872A的發(fā)明專利也公開了一種由利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、 鹽酸乙胺丁醇組成的抗結(jié)核藥物復(fù)方制劑，其劑量配比與本發(fā)明也不同，其制備工藝是將利 福平、異煙肼、吡嗪酰胺及鹽酸乙胺丁醇和微晶纖維素及豫膠化淀粉、硬脂酸鎂混勻后壓片 即得。這種方法，物料的流動(dòng)性將會(huì)極大的限制工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是新的抗結(jié)核復(fù)方制劑，其主藥成分是利福平、異煙肼、吡嗪酰胺及鹽酸乙胺丁 醇。該復(fù)方制劑，利福平、異煙肼、吡嗪酰胺及鹽酸乙胺丁醉的最佳質(zhì)量比為a)120: 100: 300: 200; b)90: 60: 300: 150。
將利福平、異煙肼、吡嗪酰胺及鹽酸乙胺丁醇與崩解劑、稀釋劑混合均勻，進(jìn)行干法制 粒后，整粒，在加入其他輔料混勻后壓片或灌裝即可。 上述制備的制劑可以為膠囊、片劑，最佳為片劑。
上述制備過程中可以加入適量崩解劑，其加入量占制劑總重的3)8~22%; b)10~25%。崩 解劑有交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、羥丙基纖維素、淀粉、泡騰崩解劑。
上述制備過程中可以加入適量稀釋劑，其加入量占制劑總重的0~6%。稀釋劑有淀粉、 預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、糊精、乳糖、葡萄糖、磷酸鈣、蔗糖、蔗糖硬脂酸及其酯類、山 梨醇、甘露醇。
上述制備過程中的其他輔料，其加入量占制劑總量的&)0.5~1.8%; b)0.6~2.1%。主要有 硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸鈣、硬脂酸、PEG6000、滑石粉。 為了美觀及更好的儲存，可以對上述制劑進(jìn)行包衣。通過上述方法制備的制劑,療效與毒副反應(yīng)與單劑聯(lián)合使用時(shí)相仿。復(fù)方制劑藥物的推出 極大地方便了病人服藥,提高了病人對化療的依從性，在實(shí)施短程督導(dǎo)化療中起著重要的作用。
本發(fā)明在研究過程中做了詳盡的質(zhì)量研究方面的工作，從藥品的性狀、鑒別、溶出度、 含量、有關(guān)物質(zhì)檢査等方面進(jìn)行了控制，以確保藥品的質(zhì)量。
按照本發(fā)明所述制備的樣品的溶出度均達(dá)到90%以上，保證了復(fù)方制劑可以達(dá)到單方制 劑相同的治療效果。具體結(jié)果見表l。
表l樣品溶出度結(jié)果
批號200711011200711021200711031
處方A94.6Q/o95.2%94.3%
批號200801011200801021200801031
處方B94.4%94.0%93.9%
對于本發(fā)明的含量測定，均采用了兩套高效液相系統(tǒng)進(jìn)行測定。對于利福平、異煙肼、
吡嗪酰胺三項(xiàng)的測定，主要參考了中國藥典2005版中異福酰胺片的含量測定方法；而對于鹽 酸乙胺丁醇的測定，參考了美國藥典27版中的復(fù)方制劑的測定方法。該方法可以避免現(xiàn)有方 法柱前衍生化法的操作繁瑣，重現(xiàn)行差的缺點(diǎn)，可以對鹽酸乙胺丁醇進(jìn)行更加便捷、準(zhǔn)確的 測定，測定結(jié)果見表2。
表2樣品含量測定結(jié)果
批號200711011200711021200711031
處方AR101.2%100.3%100.7%
H99.5%100.4%101.9%
z100.4%99.60/q100.2%
e99.7%100.1%99.6%
批號20080101120801021200801031
處方BR101.0100.6跳7
H97.797.398.9
Z102.7101.6102.7
e99.199.499.8
為了提高用藥的地安全性，本發(fā)明還參照國際藥典中對利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、鹽 酸乙胺丁醇復(fù)方制劑的有關(guān)物質(zhì)的檢查方法制定了新的檢查方案。對本發(fā)明三批樣品的檢查
結(jié)果見表3。
表3樣品有關(guān)物質(zhì)檢查結(jié)果
批號200711011200711021200711031
處方A1.97%1.97%2.07%
批號20080101120080102120080腦
處方B2.17%2.05%2.10%
具體實(shí)施例方式
實(shí)例l
處方l:
利福平
異煙肼
吡嗪酰胺
乙胺丁醇
微晶纖維素
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉
硬脂酸鎂
包衣處方
包衣粉
水
120g 00g 300g 200g 50g 75g
25.5g
適量
片芯的制備將利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇與微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維 素鈉混合均勻，進(jìn)行干法制粒后，整粒，再加入硬脂酸鎂后，混勻后壓1000片即可。 處方2:
片芯的制備將利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇與交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合均勻,
進(jìn)行干法制粒后，整粒，再加入硬脂酸鎂后混勻后，壓1000片即可。
包衣工藝
包衣溶液的配制在適宜容器中加入適量的水，開動(dòng)攪拌機(jī)，將處方量的包衣粉末均勻地加 入到旋渦中，同時(shí)盡量避免有粉末飄浮在液體表面，必要時(shí)，可以提高轉(zhuǎn)速以保持適當(dāng)?shù)男?br> 渦，待所有的包衣粉全部加入后，降低攪拌速度，使旋渦消失，繼續(xù)攪拌45min，即得。 薄膜包衣片的制備將片芯置包衣床內(nèi)，保持床溫4(TC土5t:，進(jìn)行包衣，即得。
利福平 異煙肼 吡嗪酰胺 乙胺丁醇
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉
硬脂酸鎂
包衣處方
包衣粉
水
22.2g
適量
90g 60g 300g 150g 130g 10g
實(shí)例2 處方l
利福平:異煙肼 吡嗪酰胺: 乙胺丁醇: 乳糖
50g 150g 簡g 15g 50g 3.5g
交聯(lián)聚維酮 硬脂酸鎂 包衣處方 包衣粉
12.9g
適量
片芯的制備將異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇與乳糖、交聯(lián)聚維酮混合均勻，
進(jìn)行千法制粒后，整粒，在加入硬脂酸鎂后混勻后壓1000片即可。
處方2:
片芯的制備將利福平、異煙肼、吡嗪酰胺及鹽酸乙胺丁醇與乳糖、交聯(lián)聚維酮混合均勻，
進(jìn)行干法制粒，整粒后，加入硬脂酸鎂，混合均勻后，壓1000片即可。
包衣工藝
包衣溶液的配制在適宜容器中加入適量的水，開動(dòng)攪拌機(jī)，將處方量的包衣粉末均勻地加 入到旋渦中，同時(shí)盡量避免有粉末飄浮在液體表面，必要時(shí)，可以提高轉(zhuǎn)速以保持適當(dāng)?shù)男?渦，待所有的包衣粉全部加入后，降低攪拌速度，使旋渦消失，繼續(xù)攪拌45min，即得。 薄膜包衣片的制備將片芯置包衣床內(nèi)，保持床溫4(TC土5T:,進(jìn)行包衣，即得。
利福平-
異煙肼-
吡嗪酰胺-
乙胺丁醇:
乳糖
45g 30g 150g 75g
交聯(lián)聚維酮:
硬脂酸鎂
包衣處方
包衣粉
10.6g
適量
40g 5.5g
實(shí)例3 處方l
利福平 異煙肼 吡嗪酰胺: 乙胺丁醇:
120g
畫g 300g 200g 卯g
羥丙基纖維素-硬脂酸鎂: 包衣處方:
包衣粉 水
24.6g
適量
片芯的制備將異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇與羥丙基纖維素混合均勻，進(jìn)行
干法制粒后，整粒，在加入硬脂酸鎂后混勻后壓1000片即可。
處方2:
工藝2:將利福平、異煙肼、吡嗪酰胺及鹽酸乙胺丁醇與羥丙基纖維素混合均勻，進(jìn)行干法 制粒，干燥，整粒后，加入硬脂酸鎂，混合均勻后，壓1000片即可。
包衣工藝
包衣溶液的配制在適宜容器中加入適量的水，開動(dòng)攪拌機(jī)，將處方量的包衣粉末均勻地加 入到旋渦中，同時(shí)盡量避免有粉末飄浮在液體表面，必要時(shí)，可以提高轉(zhuǎn)速以保持適當(dāng)?shù)男?渦，待所有的包衣粉全部加入后，降低攪拌速度，使旋渦消失，繼續(xù)攪拌45min，即得。 薄膜包衣片的制備將片芯置包衣床內(nèi)，保持床溫40'C土5'C，進(jìn)行包衣，即得。
利福平
異煙肼
吡嗪酰胺
乙胺丁醇
羥丙基纖維素:
硬脂酸鎂
包衣處方
包衣粉
水
21.9g
適量
90g 60g 300g 150g 120g
權(quán)利要求
1.抗結(jié)核藥物的復(fù)方制劑，其特征為四種抗結(jié)核藥物利福平、異煙肼、吡嗪酰胺及鹽酸乙胺丁醇組成。
2. 根據(jù)權(quán)利1所述的復(fù)方制劑，其特征為主藥利福平、異煙肼、吡嗪酰胺及鹽酸乙胺丁醇的 最佳質(zhì)量比可以為a)120: 100: 300: 200; b) 90: 60: 300: 150。
3. 根據(jù)權(quán)利1及2所述的復(fù)方制劑，其特征在于制劑可以為膠囊、片劑，最佳為片劑。
4. 根據(jù)權(quán)利l及2所述的復(fù)方制劑，其特征為除利福平、異煙肼、吡嗪酰胺及鹽酸乙胺丁醇 外可以添加適量的崩解劑，其加入量占制劑總重的a) 8~22%; b)10~25%。崩解劑有交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、羥丙基纖維素、淀粉、泡騰崩解劑。
5. 根據(jù)權(quán)利1及2所述的復(fù)方制劑，其特征為除利福平、異煙肼、吡嗪酰胺及鹽酸乙胺丁醇 夕卜，可以選擇性的添加適量的稀釋劑，占制劑總重的0~6%。稀釋劑有淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、糊精、乳糖、葡萄糖、磷酸鈣、蔗糖、蔗糖硬脂酸及其酯類、山梨醇、 甘露醇。
6. 根據(jù)權(quán)利1及2所述的復(fù)方制劑，其特征為除利福平、異煙肼、吡嗪酰胺及鹽酸乙胺丁醇外可以添加適量的其他輔料，其加入量占制劑總量的3)0.5~1.8°/。； b)0.6~2.1%。主要有硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸鈣、硬脂酸、PEG6000、滑石粉。
7. 根據(jù)權(quán)利1及2所述的復(fù)方制劑，其特征為可以采用干法制粒的方法進(jìn)行制備。將主藥與 崩解劑、稀釋劑混合均勻，進(jìn)行干法制粒后，整粒，在加入其他輔料后即可進(jìn)行制劑的制 備。
8. 根據(jù)權(quán)利1及2所述的復(fù)方制劑，最佳為片劑，為了美觀及更好的儲存，可以進(jìn)行包衣。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，是抗結(jié)核藥物的復(fù)方制劑及其制備方法。本發(fā)明是將利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇四種一線的抗結(jié)核藥物按照特定的配比制成復(fù)方制劑，先將主藥與適量的崩解劑、稀釋劑混合均勻后進(jìn)行干法制粒，整粒，再加入其他輔料制成適宜的制劑。解決了因抗結(jié)核藥物服藥量多，劑型大，服藥方法繁瑣導(dǎo)致難以取得患者密切合作、不易完成正規(guī)化療的難題。并且符合WHO推薦的全球結(jié)核病直接觀察下的短程督導(dǎo)化療策略(DOTS)?？菇Y(jié)核固定劑量復(fù)合劑對簡化服藥方法，推行DOTS策略，控制結(jié)核病流行具有重要意義。
文檔編號A61K31/133GK101524355SQ20081001053
公開日2009年9月9日 申請日期2008年3月4日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月4日
發(fā)明者姜維鋼, 龐大海, 李妍妍, 卓 王, 韓文忠 申請人:沈陽紅旗制藥有限公司