專利名稱：聚乙二醇單甲醚-聚己內(nèi)酯-聚磷酸酯共聚物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種聚乙ニ醇單甲醚-聚己內(nèi)酷-聚磷酸酯共聚物及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
利用RNA干擾技術(shù)通過(guò)SiRNA給藥能特異性抑制致病基因的表達(dá)，高效性和多祥化的特征使其在神經(jīng)退行性疾病、傳染性疾病、癌癥在內(nèi)的人類疾病治療中極具潛力。盡管目前在大多數(shù)細(xì)胞培養(yǎng)和體外應(yīng)用研究中，SiRNA顯示出沉默目的基因表達(dá)的良好潛質(zhì)，體外siRNA的傳輸結(jié)果也比較滿意，但由于siRNA分子本身穿透細(xì)胞膜的能力差、血漿中半衰期短、生理環(huán)境中極不穩(wěn)定、并且缺少靶向性，因此在以治療人類疾病為目的的體內(nèi)siRNA傳輸方面面臨著巨大挑戰(zhàn)。為了克服這些體內(nèi)傳輸?shù)恼系K，基于siRNA傳輸?shù)乃幬镙d體被廣泛的開(kāi)發(fā)，包括陽(yáng)離子脂質(zhì)體體系、陽(yáng)離子聚合物體系、多肽類鍵合物體系以及單鏈片段抗體融合蛋白傳輸體系等等。這些siRNA載體可以有效保護(hù)siRNA分子不被核酸酶降解，并且增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)siRNA分子的吸收，在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中也顯示出良好的基因沉默效果。兩親性的陽(yáng)離子聚合物是陽(yáng)離子聚合物體系中的ー個(gè)重要分支，其在水相環(huán)境中可以自組裝形成具有核-殼結(jié)構(gòu)的陽(yáng)離子納米顆粒。這ー類陽(yáng)離子納米顆粒生物相容性好，具有靶向傳遞的潛能，在質(zhì)粒DNA、反義寡聚核苷酸以及siRNA的傳輸中均顯示出良好的傳遞能力。它們通過(guò)電荷相互作用載入siRNA，可以増加細(xì)胞對(duì)siRNA的吸收并且保護(hù)其不被核酸酶所降解。特別值得指出的是高分子自組裝的納米顆粒具有EI^R效應(yīng)(Enhanced permeability and retention)，可促進(jìn)藥物在腫瘤組織的富集，井能有效地被腫瘤部位細(xì)胞吸收，進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)和各種細(xì)胞器。因此此類納米顆粒是極具潛能的體內(nèi)siRNA傳遞系統(tǒng)的候選者。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供ー種聚乙ニ醇單甲醚-聚己內(nèi)酷-聚磷酸酯共聚物及其應(yīng)用。本發(fā)明提供了一種聚乙ニ醇單甲醚-聚己內(nèi)酷-聚磷酸酯三嵌段共聚物 (mPEG45-PCL20_40-PPEEA5_20)；所述三嵌段共聚物中，中間嵌段是所述聚己內(nèi)酯(PCL)，ー個(gè)末端嵌段是聚乙ニ醇單甲醚(mPEG)，另ー個(gè)末端嵌段是所述聚磷酸酯(PPEEA)；所述聚乙ニ醇單甲醚嵌段中聚乙ニ醇的聚合度為45 ；所述聚己內(nèi)酯嵌段中聚己內(nèi)酯的聚合度為 20-40 ；所述聚磷酸酯嵌段中聚磷酸酯的聚合度為5-20。所述聚己內(nèi)酯嵌段中聚己內(nèi)酯的聚合度可為20、30或40。所述聚磷酸酯嵌段中聚磷酸酯的聚合度可為5、15或20。所述三嵌段共聚物可為式(II)所示的聚合物；
權(quán)利要求
1.式(II)所示的聚合物；
2.如權(quán)利要求1所述的聚合物，其特征在于所述b為20、30或40，所述c為5、15或20。
3.—種核酸的藥物載體，它的活性成分為權(quán)利要求1或2所述聚合物形成的納米顆粒。
4.如權(quán)利要求3所述的藥物載體，其特征在于所述藥物為治療癌癥的藥物，優(yōu)選為治療乳腺癌的藥物；所述治療乳腺癌的藥物更優(yōu)選為抑制乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)相關(guān)基因表達(dá)的核酸；所述核酸最優(yōu)選為如下(1)或( 所述的雙鏈核酸(1)一條鏈如序列表的序列1自5’末端第1至21位核苷酸所示，另一條鏈如序列表的序列2自5’末端第1至21位核苷酸所示；(2)一條鏈如序列表的序列1所示，另一條鏈如序列表的序列2所示。
5.權(quán)利要求1或2所述聚合物在制備核酸的藥物載體中的應(yīng)用。
6.在權(quán)利要求1或2所述聚合物的納米顆粒上負(fù)載特異核酸得到的復(fù)合物；所述特異核酸優(yōu)選為如下(1)或( 所述的雙鏈核酸(1)一條鏈如序列表的序列1自5’末端第1至21位核苷酸所示，另一條鏈如序列表的序列2自5’末端第1至21位核苷酸所示；(2)一條鏈如序列表的序列1所示，另一條鏈如序列表的序列2所示。
7.具有如下(a)和/或(b)和/或(c)和/或(d)和/或(e)作用的產(chǎn)品，它的活性成分為權(quán)利要求6所述的復(fù)合物(a)治療乳腺癌；(b)抑制乳腺癌細(xì)胞増殖；(c)促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞凋亡；(d)抑制乳腺癌腫瘤生長(zhǎng)；(e)降低乳腺癌細(xì)胞中酸性神經(jīng)酰胺酶和/或Caspase-9前體和/或Bcl_2表達(dá)量。
8.權(quán)利要求6所述的復(fù)合物在制備具有如下(a)和/或(b)和/或(c)和/或(d)和 /或(e)作用的產(chǎn)品中的應(yīng)用(a)治療乳腺癌；(b)抑制乳腺癌細(xì)胞増殖；(c)促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞凋亡；(d)抑制乳腺癌腫瘤生長(zhǎng)；(e)降低乳腺癌細(xì)胞中酸性神經(jīng)酰胺酶和/或Caspase-9前體和/或Bcl_2表達(dá)量。
9.如權(quán)利要求7所述的產(chǎn)品或如權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在干所述(a)中所述乳腺癌是由BT474細(xì)胞引起的；所述(b)中所述乳腺癌細(xì)胞為BT474細(xì)胞；所述(c)中所述乳腺癌細(xì)胞為BT474細(xì)胞；所述(d)中所述乳腺癌腫瘤是由BT474細(xì)胞引起的；所述(e) 中所述乳腺癌細(xì)胞為BT474細(xì)胞。
10.核酸，為如下①至④中任一所述的雙鏈核酸①一條鏈如序列表的序列1自5’末端第1至21位核苷酸所示，另一條鏈如序列表的序列2自5’末端第1至21位核苷酸所示；②一條鏈如序列表的序列1所示，另一條鏈如序列表的序列2所示；③一條鏈如序列表的序列3自5’末端第1至21位核苷酸所示，另一條鏈如序列表的序列4自5’末端第1至21位核苷酸所示；④一條鏈如序列表的序列3所示，另一條鏈如序列表的序列4所示。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種聚乙二醇單甲醚-聚己內(nèi)酯-聚磷酸酯共聚物及其應(yīng)用。本發(fā)明提供了式(II)所示的聚合物；b為20至40中的任一自然數(shù)；c為5至20中的任一自然數(shù)。本發(fā)明還提供了聚乙二醇-聚己內(nèi)酯-聚磷酸酯聚合物膠束與針對(duì)酸性神經(jīng)酰胺酶siRNA形成的納米給藥系統(tǒng)，用于乳腺癌的治療。該納米給藥系統(tǒng)有效抑制乳腺癌細(xì)胞中酸性神經(jīng)酰胺酶基因的表達(dá)，通過(guò)系統(tǒng)給藥的方式，有效抑制乳腺癌的生長(zhǎng)，具有良好的治療乳腺癌的效果。式(II)
文檔編號(hào)A61K48/00GK102558565SQ20111044982
公開(kāi)日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2011年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月30日
發(fā)明者張佩琢, 杜金志, 毛成瓊, 王均 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué), 蘇州吉瑪基因藥物科技有限公司