專利名稱：一種黃體酮過(guò)飽和自微乳組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種高口服生物利用度的黃體酮過(guò)飽和自微乳組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
黃體酮(英文名progesterone，化學(xué)名為孕甾_4_烯_3，20-二酮)為天然孕激素，具有孕激素樣作用，廣泛應(yīng)用于治療先兆性流產(chǎn)、習(xí)慣性流產(chǎn)、人工授精后、不孕、經(jīng)前期緊張綜合癥、無(wú)排卵型功血、無(wú)排卵型閉經(jīng)、子宮內(nèi)膜過(guò)度增生、子宮內(nèi)膜腺癌、子宮內(nèi)膜異位癥和更年期綜合癥等孕激素或黃體功能不足所致的疾病或者癥狀。在激素補(bǔ)充療法 (hormone replacement therapy, HRT)中，給與雌激素的同時(shí)，必須長(zhǎng)期連續(xù)或在月經(jīng)后期同時(shí)給與孕激素，以避免子宮內(nèi)膜的過(guò)度增生，降低因單用雌激素所引起的絕經(jīng)后婦女患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)，且能更好地預(yù)防骨質(zhì)疏松與牙周疾病。而黃體酮是體內(nèi)存在的成分，在孕激素類藥物中副作用最小，因此，在HRT中口服天然黃體酮制劑有著極大的臨床需求。黃體酮因溶解度很低，體內(nèi)吸收差，且口服后存在強(qiáng)的首過(guò)效應(yīng)，可在體內(nèi)多個(gè)組織代謝，半衰期極短(僅為數(shù)分鐘)，生物利用度很低且患者個(gè)體差異較大，臨床上一般作為肌注使用。但黃體酮在治療中常需長(zhǎng)期給藥，肌注給藥給患者帶來(lái)了極大的不便，且油針劑在多次注射后對(duì)局部肌肉刺激容易引起吸收不良，藥物蓄積易引起硬結(jié)、紅腫、癢、疼痛等不良反應(yīng)，尤其是局部硬結(jié)比較常見(jiàn)，給患者帶來(lái)一定痛苦，長(zhǎng)期給藥也會(huì)使給藥部位肌肉萎縮，患者依從性差，限制了黃體酮在臨床的廣泛應(yīng)用。合成孕激素類藥物，如炔諾酮、安宮黃體酮、炔諾孕酮等，在體內(nèi)不易代謝，生物利用度較天然黃體酮顯著提高，已在臨床中被廣泛采用。但合成孕激素具有雄激素樣作用，應(yīng)用后易產(chǎn)生液體潴留，并導(dǎo)致患者高密度脂蛋白(HDL)改變、干擾糖代謝、使動(dòng)脈壁組織形態(tài)改變，以及存在頭痛、情緒改變、胎兒男性化、致畸等副作用。迄今為止，沒(méi)有一個(gè)人工合成的孕激素能發(fā)揮與天然黃體酮完全相同的激素效應(yīng)，人工合成口服孕激素并不能完全代替黃體酮。美國(guó)專利US4196188報(bào)到了一種微粉化黃體酮口服膠丸，國(guó)內(nèi)浙江愛(ài)生藥業(yè)有限公司也上市了微粉化黃體酮膠丸(微粉化黃體酮，規(guī)格IOOmg/粒)，微粉化黃體酮通過(guò)減小黃體酮粒徑，增加了黃體酮口服后的吸收，使生物利用度有所提高，但微粉化黃體酮用藥個(gè)體變異比較大，而且并不能避免黃體酮在體內(nèi)的代謝，所以克服黃體酮的吸收差與代謝問(wèn)題，將黃體酮應(yīng)用于口服給藥，已成為黃體酮應(yīng)用中的關(guān)鍵問(wèn)題。中國(guó)專利200710049940. X公開(kāi)了一種亞微乳(脂肪乳)黃體酮注射液，該注射液至少含有45. 5%的水分，采用的天然植物油難以被乳化，形成的乳液粒徑較大，且亞微乳為熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，容易造成黃體酮注射液不穩(wěn)定；且注射給藥不良反應(yīng)多、攜帶不方便，患者依從性差；另外，該方法制備亞微乳黃體酮注射液時(shí)還需要高壓均質(zhì)機(jī)等外力做功，制備工藝比較復(fù)雜。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是提供一種黃體酮過(guò)飽和自微乳組合物。本發(fā)明的另一目的是提供一種黃體酮過(guò)飽和自微乳組合物的制備方法。本發(fā)明所述的黃體酮過(guò)飽和自微乳組合物，由如下成分按重量百分比組成其中，所述的非天然植物油選自Capterx300、Captex355 (美國(guó)Abitec公司產(chǎn)品)、 GTCC (浙江蘭溪物美化工有限公司產(chǎn)品)、Labrafac CC (法國(guó)佳法賽(Gattef0SS6)公司產(chǎn)品)、MCT oil (中國(guó)鐵嶺北亞藥用油有限公司產(chǎn)品)、Miglyol 812N (德國(guó)沙索(Sasol)公司產(chǎn)品)、NeobeeM5 (美國(guó)斯泰潘( 印an)公司產(chǎn)品)、Labrafac lipophile WL 1349 (法國(guó)佳法賽(Gattef0SS6)公司產(chǎn)品)等中鏈脂肪酸甘油三酯，亞油酸甘油酯，亞油酸乙酯，油酸乙酯的一種或其中幾種的混合物。優(yōu)選為油酸乙酯，中鏈脂肪酸甘油三酯，亞油酸甘油酯，亞油酸乙酯，中鏈脂肪酸甘油三酯與亞油酸甘油酯或者油酸的混合物；所述的聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚山梨酯80為乳化劑，聚氧乙烯蓖麻油或者聚氧乙烯氫化蓖麻油與辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯或者聚山梨酯80的比例為1 1 5 :1 ；所述的助乳化劑選自聚乙二醇400，二乙二醇單乙基醚(Transcutol P，法國(guó)佳法賽(Gattef0SS6)公司產(chǎn)品)，異丙醇，乙醇，1，2_丙二醇的其中一種或其中幾種的混合物； 乳化劑與助乳化劑的質(zhì)量比例為1 :1 一 4 :1 ；所述的穩(wěn)定劑選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素、右旋糖苷、阿拉伯膠、明膠、分子量1000以上的聚乙二醇中的一種或者幾種。本發(fā)明所述的黃體酮過(guò)飽和自微乳組合物，較好的配方由如下成分按重量百分比組成
黃體酮8. 0%
中鏈脂肪酸甘油三酯18. 5%
亞油酸甘油酯18. 5%
聚氧乙烯蓖麻油30.0%
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯6. 0%
二乙二醇單乙基醚18.0%
羥丙甲纖維素1.0%。本發(fā)明所述的黃體酮過(guò)飽和自微乳組合物的制備方法，包括以下步驟
(1)常溫下，將處方量的非天然植物油和助乳化劑混合，攪拌均勻，所述的非天然植物油優(yōu)選油酸乙酯，中鏈脂肪酸甘油三酯，亞油酸甘油酯，亞油酸乙酯，中鏈脂肪酸甘油三酯與亞油酸甘油酯或者油酸的混合物，所述的助乳化劑優(yōu)選二乙二醇單乙基醚，聚乙二醇 400，異丙醇；
(2)將處方量的黃體酮在溫度為30°C-40°C、功率為40w的條件下，用超聲波清洗器(昆山市超聲儀器有限公司生產(chǎn)的KQ-250DB型超聲清洗器)進(jìn)行超聲處理30min，使黃
黃體酮
非天然植物油
聚氧乙烯蓖麻油或者聚氧乙烯氫化蓖麻油聚山梨酯80或者辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯
0. 5% - 8%
10% - 55% 15% - 40% 5% - 20%
助乳化劑
穩(wěn)定劑
5% - 30% 0. 1 - 5%O體酮在30°C -40°C時(shí)很快溶于步驟(1)的非天然植物油和助乳化劑的混合液中，與專利 200710049940. X制備工藝中60°C _70°C相比，能耗降低非常顯著；
(3)將步驟(2)的混合液冷卻至常溫，加入處方量的聚氧乙烯蓖麻油或者聚氧乙烯氫化蓖麻油以及辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯或者聚山梨酯80，使用磁力攪拌器攪拌均勻，然后加入穩(wěn)定劑溶解或混懸其中即得黃體酮過(guò)飽和自微乳組合物，當(dāng)用任意比例的水稀釋成微乳時(shí)，其粒徑分布于10 - 90nm之間，稀釋后得到的微乳液在8個(gè)小時(shí)內(nèi)粒徑無(wú)顯著性變化，本發(fā)明將黃體酮溶解在非天然植物油和助乳化劑的混合液中，再加入聚氧乙烯蓖麻油或者聚氧乙烯氫化蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯或者聚山梨酯80和穩(wěn)定劑，口服后吸收胃腸道內(nèi)液體，在聚氧乙烯蓖麻油或者聚氧乙烯氫化蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯或者聚山梨酯80及助助乳化劑減小油水界面張力的作用下，自乳化形成水包油型微乳液， 此時(shí)，非天然植物油(內(nèi)相或者分散相)以液珠形式分散于水相(外相或者連續(xù)相)中， 雙親性乳化劑及助乳化劑分布在油水界面上，黃體酮溶解于內(nèi)非天然植物油及表活性劑層，微乳的這種結(jié)構(gòu)使之具有以下藥劑學(xué)特性①提高了黃體酮的溶解度，口服后形成 10 - 90nm的微乳油滴具有較大的界面積，同時(shí)由于其低表面張力容易通過(guò)胃腸壁的水化層，使黃體酮直接與胃腸上皮細(xì)胞接觸，增加了對(duì)腸道上皮細(xì)胞的通透性，促進(jìn)了黃體酮的吸收；②有效將黃體酮包封于內(nèi)非天然植物油及表面活性劑層中，從而保護(hù)黃體酮免于胃腸道中酸和酶的降解；③微乳口服后可經(jīng)腸道淋巴管吸收，克服了黃體酮肝臟首過(guò)效應(yīng)； ④穩(wěn)定劑在稀釋過(guò)程中抑制黃體酮結(jié)晶析出，增加黃體酮飽和溶解度，形成黃體酮超飽和溶液，可進(jìn)一步增加黃體酮的吸收,1I1微乳給藥能夠降低藥-時(shí)曲線的峰/谷比，縮小黃體酮的用藥個(gè)體差異；
(4)將黃體酮自微乳組合物賦予醫(yī)學(xué)上可接受的載體，采用本領(lǐng)域公知的方法制備成片劑、膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口服凝膠劑或者顆粒劑等，所述的醫(yī)學(xué)載體是指藥學(xué)領(lǐng)域中常規(guī)的藥物載體，如制成口服液時(shí)，可加入稀釋劑、賦形劑如水等；制成顆粒劑時(shí)，可加入吸附劑如甘露醇、檸檬酸、微晶纖維素等，制成片劑時(shí)，可加入粘合劑，如聚乙烯吡咯烷酮等，潤(rùn)滑劑，如滑石粉、硬脂酸鎂等。 本發(fā)明制備的黃體酮過(guò)飽和自微乳組合物一方面將黃體酮增溶于10 - 90nm的水包油型(0/W)微乳液中，提高了黃體酮在胃腸液中的溶解度和溶出速率，解決了黃體酮由于溶解度低、溶出受限而導(dǎo)致的口服生物利用度低的問(wèn)題；另一方面，黃體酮過(guò)飽和自微乳口服后形成的微乳液將黃體酮包封于內(nèi)非天然植物油及表面活性劑層中，從而保護(hù)黃體酮免于胃腸道中酸和酶的降解，穩(wěn)定劑在微乳稀釋過(guò)程中抑制黃體酮結(jié)晶析出，增加黃體酮飽和溶解度，形成黃體酮超飽和溶液，可進(jìn)一步增加黃體酮的吸收，同時(shí)黃體酮過(guò)飽和微乳能夠通過(guò)淋巴吸收從而避免了肝臟首過(guò)效應(yīng)；作為一種創(chuàng)新藥物新劑型，本發(fā)明具備低粘度、質(zhì)量穩(wěn)定等特點(diǎn)，并改善藥物吸收，提高生物利用度、降低毒副反應(yīng)；與現(xiàn)有技術(shù)相比， 本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)①黃體酮過(guò)飽和自微乳體系中沒(méi)有水分，因此比黃體酮注射液更加穩(wěn)定，還可以研制成各種口服劑型，攜帶方便，患者依從性好；而黃體注射液只能注射給藥且不良反應(yīng)較多，患者依從性差；③黃體酮過(guò)飽和自微乳自微乳化后微乳液粒徑分布于 10 - 90nm黃體酮亞微乳注射液的粒徑為0. 1_1. 5 μ m，粒徑越小，藥物分散度越高，吸收越好，同時(shí)粒徑越小，體系越穩(wěn)定；另外，現(xiàn)有技術(shù)所述多數(shù)采用兩步乳化的方法，需要高壓均
6質(zhì)機(jī)外力做功，工藝繁瑣，與之相比，本發(fā)明黃體酮過(guò)飽和自微乳組合物的制備不需要特殊設(shè)備，制備工藝簡(jiǎn)單，有效減少了制備過(guò)程所需的時(shí)間，大大降低了能耗。若非特指，本發(fā)明所用的非天然植物油、乳化劑、穩(wěn)定劑等所有化學(xué)試劑、原料均為市售商品。本發(fā)明所述的黃體酮過(guò)飽和自微乳組合物對(duì)動(dòng)物體內(nèi)吸收效果藥代動(dòng)力學(xué)研究如下
取黃體酮8. 0%，中鏈脂肪酸甘油三酯18. 5%，亞油酸甘油酯18. 5%，聚氧乙烯蓖麻油 30. 0%，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯6. 0%，二乙二醇單乙基醚18. 0%，羥丙甲纖維素1. 0%，用本發(fā)明方法制備黃體酮過(guò)飽和自微乳組合物，以市售黃體酮膠丸(規(guī)格100mg/粒，生產(chǎn)廠家浙江愛(ài)生藥業(yè)有限公司)為參比制劑
取雄性Beagle犬6只，隨機(jī)分為A、B兩組，每組3只，實(shí)驗(yàn)前禁食不禁水12小時(shí)，A組單劑量8mg/kg灌胃給予本發(fā)明黃體酮過(guò)飽和自微乳制劑，B組單劑量灌胃給予8mg/kg黃體酮膠丸，于給藥前、給藥后不同時(shí)間點(diǎn)左前肢取血ImL置肝素管中，3500rpm/min離心lOmin， 分離血漿，于零下80°C冰箱中保存待用；Beagle犬飼養(yǎng)1周后，A組單劑量8mg/kg灌胃給予黃體酮膠丸，B組單劑量8mg/kg灌胃給予黃體酮過(guò)飽和自微乳，給藥后按前次不同時(shí)間點(diǎn)取血、分離血漿、零下80°C冰箱中保存待用；
血漿樣品分析精密移取血漿0. 2mL，精密加入1. OmL乙酸乙酯，漩渦混合!Bmin， 5000rpm/min高速離心lOmin，取上清液40°C氮?dú)獯蹈?，加?00μ 60%甲醇溶解殘?jiān)鰷u混合2min，10000rpm/min高速離心lOmin，取上清液用高效液相色譜測(cè)定血漿中黃體酮濃度；
由AUC計(jì)算相對(duì)生物利用度為645. 4%，見(jiàn)圖2，結(jié)果表明，黃體酮過(guò)飽和自微乳組合物相對(duì)于黃體酮膠丸，顯著提高了黃體酮口服生物利用度。


圖1為本發(fā)明實(shí)施例8制備的黃體酮過(guò)飽和自微乳組合物經(jīng)水稀釋后的粒徑分布圖。圖2為本發(fā)明黃體酮過(guò)飽和自微乳組合物與黃體酮膠丸在Beagle犬體內(nèi)藥物濃度一時(shí)間曲線圖。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明的實(shí)施例作詳細(xì)說(shuō)明本實(shí)施例在以本發(fā)明技術(shù)方案為前提下進(jìn)行實(shí)施，給出了詳細(xì)的實(shí)施方式和具體的操作過(guò)程，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于下述的實(shí)施例。實(shí)施例1
一種黃體酮過(guò)飽和自微乳組合物的處方組分及其重量百分比 黃體酮0. 5%，中鏈脂肪酸甘油三酯30. 0%，聚氧乙烯蓖麻油30. 0%，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯16. 0%，聚乙二醇400 23. 0%，羥丙甲纖維素0. 5%。本實(shí)施例中黃體酮過(guò)飽和自微乳組合物制備工藝為將處方量的中鏈脂肪酸甘油三酯和聚乙二醇400混合，攪拌均勻；將處方量的黃體酮在30°C-4(TC下超聲溶解于中鏈脂肪酸甘油三酯和聚乙二醇400的混合液中，冷卻后，加入處方量聚氧乙烯蓖麻油和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，磁力攪拌均勻，然后加入處方量羥丙甲纖維素溶解或者混懸其中，即得黃體酮過(guò)飽和自微乳組合物。水稀釋100倍后，采用馬爾文粒度電位測(cè)定儀(NanO^S90)測(cè)定粒徑分布為 39. lnm。本實(shí)施例的有益效果為(1)本發(fā)明制備的黃體酮過(guò)飽和自微乳組合物吸收胃腸道水分后形成39. 1 nm的0/W微乳液中，由于粒徑小，藥物分散程度高，從而增加了藥物的吸收程度，提高其生物利用度；(2)黃體酮為水難性溶化合物，文獻(xiàn)王憲英，旋志剛黃體酮β-環(huán)糊精包合物的研制；中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2003，23 (12):719-721報(bào)道黃體酮在水中溶解度約為9. 33Χ 10_3mg/mL，本實(shí)施例中黃體酮過(guò)飽和自微乳組合物將黃體酮增溶于 10 - 90nm的0/W微乳液中，黃體酮的含量為5mg/g，提高了黃體酮在胃腸液中的溶解度和溶出速率；(3)黃體酮過(guò)飽和自微乳口服后形成的微乳液將黃體酮包封于內(nèi)非天然植物油及表面活性劑層中，從而保護(hù)黃體酮免于胃腸道中酸和酶的降解，同時(shí)黃體酮微乳能夠通過(guò)淋巴吸收從而避免了肝臟首過(guò)效應(yīng)，提高了黃體酮口服生物利用度；(4)羥丙甲纖維素抑制稀釋過(guò)程中藥物結(jié)晶析出，增加了黃體酮飽和溶解度，形成黃體酮超飽和溶液，增加了藥物吸收。實(shí)施例2
一種黃體酮過(guò)飽和自微乳組合物的處方組分及其重量百分比 黃體酮2.0%，油酸乙酯40%，聚氧乙烯氫化蓖麻油30.0%，聚山梨酯80 12. 0%,聚乙二醇 400 15. 0%，聚乙烯吡咯烷酮1% 。本實(shí)施例中黃體酮過(guò)飽和自微乳組合物制備工藝為將處方量的油酸乙酯和聚乙二醇400混合，攪拌均勻；將處方量的黃體酮在30°C -40°C下超聲溶解于油酸乙酯和聚乙二醇400的混合液中，冷卻后，加入處方量聚氧乙烯氫化蓖麻油和聚山梨酯80，磁力攪拌均勻，然后加入處方量聚乙烯吡咯烷酮溶解或者混懸其中，即得黃體酮過(guò)飽和自微乳組合物。制備方法同實(shí)施例1。水稀釋100倍后，采用馬爾文粒度電位測(cè)定儀(NanO-ZS90) 測(cè)定粒徑分布為58. 62nm。本實(shí)施例的有益效果為(1)本發(fā)明制備的黃體酮過(guò)飽和自微乳組合物吸收胃腸道水分后形成58. 62 nm的0/W微乳液中，由于粒徑小，藥物分散程度高，從而增加了藥物的吸收程度，提高其生物利用度；(2)本實(shí)施例中黃體酮過(guò)飽和自微乳組合物將黃體酮增溶于10 — 90nm的0/W微乳液中，黃體酮的含量為20mg/g，提高了黃體酮在胃腸液中的溶解度和溶出速率；(3)黃體酮過(guò)飽和自微乳口服后形成的微乳液將黃體酮包封于內(nèi)非天然植物油及表面活性劑層中，從而保護(hù)黃體酮免于胃腸道中酸和酶的降解，同時(shí)黃體酮微乳能夠通過(guò)淋巴吸收從而避免了肝臟首過(guò)效應(yīng)，提高了黃體酮口服生物利用度；(4)聚乙烯吡咯烷酮抑制稀釋過(guò)程中藥物結(jié)晶析出，增加了黃體酮飽和溶解度，形成黃體酮超飽和溶液， 增加了藥物吸收。實(shí)施例3
一種黃體酮過(guò)飽和自微乳組合物的處方組分及其重量百分比 黃體酮4. 3%，油酸乙酯29. 7%，聚氧乙烯蓖麻油40. 0%，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯6. 0%， 二乙二醇單乙基醚15. 0%，聚乙烯吡咯烷酮5%。
制備方法同實(shí)施例1。水稀釋100倍后，采用馬爾文粒度電位測(cè)定儀(NanO-ZS90) 測(cè)定粒徑分布為31. 97 nm。本實(shí)施例的有益效果為(1)本發(fā)明制備的黃體酮過(guò)飽和自微乳組合物吸收胃腸道水分后形成31. 97 nm的0/W微乳液中，由于粒徑小，藥物分散程度高，從而增加了藥物的吸收程度，提高其生物利用度；(2)本實(shí)施例中黃體酮過(guò)飽和自微乳組合物將黃體酮增溶于10 — 90nm的0/W微乳液中，黃體酮的含量為4;3mg/g，提高了黃體酮在胃腸液中的溶解度和溶出速率；(3)黃體酮過(guò)飽和自微乳口服后形成的微乳液將黃體酮包封于內(nèi)非天然植物油及表面活性劑層中，從而保護(hù)黃體酮免于胃腸道中酸和酶的降解，同時(shí)黃體酮微乳能夠通過(guò)淋巴吸收從而避免了肝臟首過(guò)效應(yīng)，提高了黃體酮口服生物利用度；(4)聚乙烯吡咯烷酮抑制稀釋過(guò)程中藥物結(jié)晶析出，增加了黃體酮飽和溶解度，形成黃體酮超飽和溶液， 增加了藥物吸收。實(shí)施例4
一種黃體酮過(guò)飽和自微乳組合物的處方組分及其重量百分比 黃體酮4.6%，油酸乙酯38.4%，聚氧乙烯氫化蓖麻油32.0%，聚乙二醇400 15.0%，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯8. 0%，聚乙烯吡咯烷酮2. 0%。制備方法同實(shí)施例1。水稀釋100倍后，采用馬爾文粒度電位測(cè)定儀(NanO-ZS90) 測(cè)定粒徑分布為44. 21 nm。本實(shí)施例的有益效果為(1)本發(fā)明制備的黃體酮過(guò)飽和自微乳組合物吸收胃腸道水分后形成44. 21 nm的0/W微乳液中，由于粒徑小，藥物分散程度高，從而增加了藥物的吸收程度，提高其生物利用度；(2)本實(shí)施例中黃體酮過(guò)飽和自微乳組合物將黃體酮增溶于10 — 90nm的0/W微乳液中，黃體酮的含量為46mg/g，提高了黃體酮在胃腸液中的溶解度和溶出速率；(3)黃體酮過(guò)飽和自微乳口服后形成的微乳液將黃體酮包封于內(nèi)非天然植物油及表面活性劑層中，從而保護(hù)黃體酮免于胃腸道中酸和酶的降解，同時(shí)黃體酮微乳能夠通過(guò)淋巴吸收從而避免了肝臟首過(guò)效應(yīng)，提高了黃體酮口服生物利用度；(4)聚乙烯吡咯烷酮抑制稀釋過(guò)程中藥物結(jié)晶析出，增加了黃體酮飽和溶解度，形成黃體酮超飽和溶液， 增加了藥物吸收。實(shí)施例5
一種黃體酮過(guò)飽和自微乳組合物的處方組分及其重量百分比 黃體酮5. 6%，亞油酸甘油酯23. 6%，聚氧乙烯蓖麻油39. 8%，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 13. 0%，二乙二醇單乙基醚17. 0%，羥丙甲纖維素1. 0%。制備方法同實(shí)施例1。水稀釋100倍后，采用馬爾文粒度電位測(cè)定儀(NanO-ZS90) 測(cè)定粒徑分布為26. 37 nm。本實(shí)施例的有益效果為(1)本發(fā)明制備的黃體酮過(guò)飽和自微乳組合物吸收胃腸道水分后形成26. 37 nm的0/W微乳液中，由于粒徑小，藥物分散程度高，從而增加了藥物的吸收程度，提高其生物利用度；(2)本實(shí)施例中黃體酮過(guò)飽和自微乳組合物將黃體酮增溶于10 — 90nm的0/W微乳液中，黃體酮的含量為56mg/g，提高了黃體酮在胃腸液中的溶解度和溶出速率；(3 )黃體酮過(guò)飽和自微乳口服后形成的微乳液將黃體酮包封于內(nèi)非天然植物油及表面活性劑層中，從而保護(hù)黃體酮免于胃腸道中酸和酶的降解，同時(shí)黃體酮微乳能夠通過(guò)淋巴吸收從而避免了肝臟首過(guò)效應(yīng)，提高了黃體酮口服生物利用度；(4)羥丙甲纖
9維素抑制稀釋過(guò)程中藥物結(jié)晶析出，增加了黃體酮飽和溶解度，形成黃體酮超飽和溶液，增加了藥物吸收。實(shí)施例6
一種黃體酮過(guò)飽和自微乳組合物的處方組分及其重量百分比 黃體酮2. 0%，亞油酸乙酯40. 0%，聚氧乙烯氫化蓖麻油20. 0%，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 17. 5%，聚乙二醇 400 18. 5%，聚乙二醇 6000 2. 0%。制備方法同實(shí)施例1。水稀釋100倍后，采用馬爾文粒度電位測(cè)定儀(NanO-ZS90) 測(cè)定粒徑分布為52. 00 nm。本實(shí)施例的有益效果為(1)本發(fā)明制備的黃體酮過(guò)飽和自微乳組合物吸收胃腸道水分后形成52. 00 nm的0/W微乳液中，由于粒徑小，藥物分散程度高，從而增加了藥物的吸收程度，提高其生物利用度；(2)本實(shí)施例中黃體酮過(guò)飽和自微乳組合物將黃體酮增溶于10 — 90nm的0/W微乳液中，黃體酮的含量為20mg/g，提高了黃體酮在胃腸液中的溶解度和溶出速率；(3)黃體酮過(guò)飽和自微乳口服后形成的微乳液將黃體酮包封于內(nèi)非天然植物油及表面活性劑層中，從而保護(hù)黃體酮免于胃腸道中酸和酶的降解，同時(shí)黃體酮微乳能夠通過(guò)淋巴吸收從而避免了肝臟首過(guò)效應(yīng)，提高了黃體酮口服生物利用度；(4)聚乙二醇 6000抑制稀釋過(guò)程中藥物結(jié)晶析出，增加了黃體酮飽和溶解度，形成黃體酮超飽和溶液，增加了藥物吸收。實(shí)施例7
一種黃體酮過(guò)飽和自微乳組合物的處方組分及其重量百分比 黃體酮4. 3 %，亞油酸乙酯38. 0%，聚氧乙烯蓖麻油19. 2%，聚山梨酯80 18. 5%，聚乙二醇400 18. 5%，聚乙烯吡咯烷酮1. 5%。制備方法同實(shí)施例1。水稀釋100倍后，采用馬爾文粒度電位測(cè)定儀(NanO-ZS90) 測(cè)定粒徑分布為50. 57 nm。本實(shí)施例的有益效果為(1)本發(fā)明制備的黃體酮過(guò)飽和自微乳組合物吸收胃腸道水分后形成50. 57 nm的0/W微乳液中，由于粒徑小，藥物分散程度高，從而增加了藥物的吸收程度，提高其生物利用度；(2)本實(shí)施例中黃體酮過(guò)飽和自微乳組合物將黃體酮增溶于10 — 90nm的0/W微乳液中，黃體酮的含量為4;3mg/g，提高了黃體酮在胃腸液中的溶解度和溶出速率；(3 )黃體酮過(guò)飽和自微乳口服后形成的微乳液將黃體酮包封于內(nèi)非天然植物油及表面活性劑層中，從而保護(hù)黃體酮免于胃腸道中酸和酶的降解，同時(shí)黃體酮微乳能夠通過(guò)淋巴吸收從而避免了肝臟首過(guò)效應(yīng)，提高了黃體酮口服生物利用度；(4)聚乙烯吡咯烷酮抑制稀釋過(guò)程中藥物結(jié)晶析出，增加了黃體酮飽和溶解度，形成黃體酮超飽和溶液， 增加了藥物吸收。實(shí)施例8
一種黃體酮過(guò)飽和自微乳組合物的處方組分及其重量百分比 黃體酮6. 5%，中鏈脂肪酸甘油三酯18.0%，亞油酸甘油酯18.0%，聚氧乙烯氫化蓖麻油35. 0%，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯7. 0%，二乙二醇單乙基醚14. 0%，羥丙甲纖維素1. 5%。制備方法同實(shí)施例1。水稀釋100倍后，采用馬爾文粒度電位測(cè)定儀(NanO-ZS90) 測(cè)定粒徑分布為31. 42nm。稀釋后微乳液的粒徑在0，1,2,4,8小時(shí)時(shí)粒徑分別為31. 70、 32. 43,32. 48,32. 45,32. 91，無(wú)顯著性變化。
本實(shí)施例的有益效果為(1)本發(fā)明制備的黃體酮過(guò)飽和自微乳組合物吸收胃腸道水分后形成31. 42 nm的0/W微乳液中，由于粒徑小，藥物分散程度高，從而增加了藥物的吸收程度，提高其生物利用度；(2)本實(shí)施例中黃體酮過(guò)飽和自微乳組合物將黃體酮增溶于10 — 90nm的0/W微乳液中，黃體酮的含量為65mg/g，提高了黃體酮在胃腸液中的溶解度和溶出速率；(3)黃體酮過(guò)飽和自微乳口服后形成的微乳液將黃體酮包封于內(nèi)非天然植物油及表面活性劑層中，從而保護(hù)黃體酮免于胃腸道中酸和酶的降解，同時(shí)黃體酮微乳能夠通過(guò)淋巴吸收從而避免了肝臟首過(guò)效應(yīng)，提高了黃體酮口服生物利用度；(4)羥丙甲纖維素抑制稀釋過(guò)程中藥物結(jié)晶析出，增加了黃體酮飽和溶解度，形成黃體酮超飽和溶液，增加了藥物吸收。實(shí)施例9
一種黃體酮過(guò)飽和自微乳組合物的處方組分及其重量百分比 黃體酮5. 3%，中鏈脂肪酸甘油三酯14. 0 %，亞油酸甘油酯14.0 %，聚氧乙烯氫化蓖麻油30. 0%，聚山梨酯80 15. 0%，異丙醇21. 0%，羥丙甲纖維素0. 7%。制備方法同實(shí)施例1。水稀釋100倍后，采用馬爾文粒度電位測(cè)定儀(NanO-ZS90) 測(cè)定粒徑分布為26. 81nm。本實(shí)施例的有益效果為(1)本發(fā)明制備的黃體酮過(guò)飽和自微乳組合物吸收胃腸道水分后形成26. 81 nm的0/W微乳液中，由于粒徑小，藥物分散程度高，從而增加了藥物的吸收程度，提高其生物利用度；(2)本實(shí)施例中黃體酮過(guò)飽和自微乳組合物將黃體酮增溶于10 — 90nm的0/W微乳液中，黃體酮的含量為5;3mg/g，提高了黃體酮在胃腸液中的溶解度和溶出速率；(3)黃體酮過(guò)飽和自微乳口服后形成的微乳液將黃體酮包封于內(nèi)非天然植物油及表面活性劑層中，從而保護(hù)黃體酮免于胃腸道中酸和酶的降解，同時(shí)黃體酮微乳能夠通過(guò)淋巴吸收從而避免了肝臟首過(guò)效應(yīng)，提高了黃體酮口服生物利用度；(4)羥丙甲纖維素抑制稀釋過(guò)程中藥物結(jié)晶析出，增加了黃體酮飽和溶解度，形成黃體酮超飽和溶液，增加了藥物吸收。實(shí)施例10
一種黃體酮過(guò)飽和自微乳組合物的處方組分及其重量百分比 黃體酮8.0%，中鏈脂肪酸甘油三酯18.5%，亞油酸甘油酯18.5%，聚氧乙烯蓖麻油 30. 0%，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯6. 0%，二乙二醇單乙基醚18. 0%，羥丙甲纖維素1. 0%。制備方法同實(shí)施例1。水稀釋100倍后，采用馬爾文粒度電位測(cè)定儀(NanO-ZS90) 測(cè)定粒徑分布為34. ^nm。本實(shí)施例的有益效果為(1)本發(fā)明制備的黃體酮過(guò)飽和自微乳組合物吸收胃腸道水分后形成34. 28 nm的0/W微乳液中，由于粒徑小，藥物分散程度高，從而增加了藥物的吸收程度，提高其生物利用度；(2)本實(shí)施例中黃體酮過(guò)飽和自微乳組合物將黃體酮增溶于10 — 90nm的0/W微乳液中，黃體酮的含量為80mg/g，提高了黃體酮在胃腸液中的溶解度和溶出速率；(3)黃體酮過(guò)飽和自微乳口服后形成的微乳液將黃體酮包封于內(nèi)非天然植物油及表面活性劑層中，從而保護(hù)黃體酮免于胃腸道中酸和酶的降解，同時(shí)黃體酮微乳能夠通過(guò)淋巴吸收從而避免了肝臟首過(guò)效應(yīng)，提高了黃體酮口服生物利用度；(4)羥丙甲纖維素抑制稀釋過(guò)程中藥物結(jié)晶析出，增加了黃體酮飽和溶解度，形成黃體酮超飽和溶液，增加了藥物吸收。
權(quán)利要求
1.一種黃體酮過(guò)飽和自微乳組合物，由如下成分按重量百分比組成黃體酮非天然植物油聚氧乙烯蓖麻油或者聚氧乙烯氫化蓖麻油聚山梨酯80或者辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯0. 5% - 8%10% - 55% 15% - 40% 5% - 20%助乳化劑穩(wěn)定劑5% - 30% 0. 1 - 5%O
2.如權(quán)利要求1所述的黃體酮過(guò)飽和自微乳組合物，其特征在于所述的非天然植物油為油酸乙酯，中鏈脂肪酸甘油三酯，亞油酸甘油酯，亞油酸乙酯，中鏈脂肪酸甘油三酯與亞油酸甘油酯或者油酸的一種或幾種的混合物。
3.如權(quán)利要求1所述的黃體酮過(guò)飽和自微乳，其特征在于所述的助乳化劑為聚乙二醇 400、二乙二醇單乙基醚、異丙醇、乙醇、1，2-丙二醇的其中一種或幾種的混合物。
4.如權(quán)利要求1所述的黃體酮過(guò)飽和自微乳組合物，其特征在于所述的穩(wěn)定劑為聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素、右旋糖苷、阿拉伯膠、明膠、分子量1000以上的聚乙二醇中的一種或者幾種。
5.如權(quán)利要求1所述的黃體酮過(guò)飽和自微乳組合物，由如下成分按重量百分比組成黃體酮8.0%中鏈脂肪酸甘油三酯18. 5%亞油酸甘油酯18. 5%聚氧乙烯蓖麻油30.0%辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯6. 0%二乙二醇單乙基醚18.0%羥丙甲纖維素1.0%。
6.如權(quán)利要求1或5所述的黃體酮過(guò)飽和自微乳組合物，其特征在于所述的聚氧乙烯蓖麻油或者聚氧乙烯氫化蓖麻油與辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯或者聚山梨酯80的比例為1 1 5 :1。
7.如權(quán)利要求1或5所述的黃體酮過(guò)飽和自微乳組合物，其特征在于所述的聚氧乙烯蓖麻油或者聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚山梨酯80或者辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯與助乳化劑的質(zhì)量比例為1 :1 一 4 :1。
8.如權(quán)利要求1或5所述的黃體酮過(guò)飽和自微乳組合物的制備方法，包括如下步驟(1)常溫下，將處方量的非天然植物油和助乳化劑混合，攪拌均勻；(2)將處方量的黃體酮進(jìn)行超聲波處理，使黃體酮溶于步驟(1)的非天然植物油和助乳化劑的混合液中；(3)將步驟(2)的混合液冷卻至常溫，加入處方量的聚氧乙烯蓖麻油或者聚氧乙烯氫化蓖麻油以及辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯或者聚山梨酯80，使用磁力攪拌器攪拌均勻，然后加入穩(wěn)定劑溶解或混懸其中即得黃體酮過(guò)飽和自微乳組合物；(4)將黃體酮自微乳組合物賦予醫(yī)學(xué)上可接受的載體，制備成片劑、膠囊劑、軟膠囊劑、 口服液、口服凝膠劑或者顆粒劑。
9.如權(quán)利要求8所述的黃體酮過(guò)飽和自微乳組合物的制備方法，其特征在于進(jìn)行超聲波處理時(shí)的溫度為30°C -40°C、功率為40w、超聲處理時(shí)間為30min。
10.如權(quán)利要求8所述的黃體酮過(guò)飽和自微乳組合物的制備方法，其特征在于將所述的黃體酮過(guò)飽和自微乳組合物用任意比例的水稀釋成微乳時(shí)，其粒徑分布于10 - 90nm之間，稀釋后得到的微乳液在8個(gè)小時(shí)內(nèi)粒徑無(wú)顯著性變化。
全文摘要
一種黃體酮過(guò)飽和自微乳組合物，由黃體酮、非天然植物油、乳化劑、助乳化劑、穩(wěn)定劑等組成；先將非天然植物油和助乳化劑混合均勻；將黃體酮進(jìn)行超聲波處理后溶于上述混合液中；再加入乳化劑，最后加入穩(wěn)定劑溶解或混懸其中即得本發(fā)明組合物；本發(fā)明將黃體酮增溶于10－90nm的水包油型微乳液中，提高了黃體酮在胃腸液中的溶解度和溶出速率，口服后形成的微乳液將黃體酮包封于內(nèi)非天然植物油及表面活性劑層中，從而保護(hù)黃體酮免于胃腸道中酸和酶的降解，穩(wěn)定劑在微乳稀釋過(guò)程中抑制黃體酮結(jié)晶析出，形成黃體酮超飽和溶液，可進(jìn)一步增加黃體酮的吸收，本發(fā)明具有粘度低、質(zhì)量穩(wěn)定、生物利用度高、毒副反應(yīng)少、制備時(shí)間短、能耗低等特點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102415995SQ201110408649
公開(kāi)日2012年4月18日 申請(qǐng)日期2011年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月9日
發(fā)明者原素, 廖小英, 陳小新, 龍超峰 申請(qǐng)人:廣東眾生藥業(yè)股份有限公司