專利名稱：一種替韋立馬干混懸劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種替韋立馬干混懸劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
替韋立馬是一種小分子化合物(又叫ST146，Tecovirimat)，能有效的對(duì)抗牛痘、猴痘、駱駝痘、鼠痘及天花等多種正痘病毒屬病毒，并具有選擇性(J. Virol，2005 OO) 13139-13149 ；Antimicrob. Agents. Chemother, 2007 (51) :689-695)。受生物恐怖的威脅， 作為一個(gè)口服抗天花病毒藥物，替韋立馬于2006年5月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究，目前處于臨床I期研究階段。美國(guó)專利US20080004452報(bào)道了替韋立馬的膠囊劑配方 (中國(guó)同名專利CN101702904)，中國(guó)專利(CN101912389)報(bào)道了替韋立馬的片劑配方，但均未報(bào)道制劑的生物利用度及藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，以及制劑的體內(nèi)抗病毒活性。干混懸劑是一種細(xì)微粒劑型，它在腸胃的分布面積大，吸收快，生物利用度高，非常適合難溶性藥物。另外，干混懸劑以固體形式儲(chǔ)存，以混懸液形式口服，具有保存時(shí)間長(zhǎng)、 容易吞服的等優(yōu)點(diǎn)，可適用兒童和部分有吞咽困難的成人。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種半衰期長(zhǎng)、血藥濃度高且抗痘病毒活性強(qiáng)的替韋立馬干混懸劑及其制備方法。本發(fā)明所提供的替韋立馬干混懸劑，包括下述質(zhì)量份的組分替韋立馬一水化物的單斜晶體微粉20-30份、填充劑40-80份、助懸劑5-10份和潤(rùn)濕劑1_5份；其中，所述替韋立馬一水化物的單斜晶體的單斜晶系的空間群為C2/c，晶胞參數(shù)a = 28. 724(2)，b = 10. 533(1)，c=12. 902 (I)A, β = 112. 18(1) ° ；晶胞體積乂=3614.7(6)人3，晶胞內(nèi)分子數(shù)2 = 8。對(duì)于活性成分“替韋立馬一水化物的單斜晶體”的選擇。本發(fā)明的發(fā)明人在前期進(jìn)行替韋立馬的研究中，制備出了上述替韋立馬一水化物的單斜晶體，已獲得中國(guó)發(fā)明專利授權(quán)，專利號(hào)為ZL200810118686.9。該晶體在空氣和高濕(75%)的條件下穩(wěn)定性好，不易吸潮，故以“替韋立馬一水化物的單斜晶體”作為活性成分。所述替韋立馬一水化物的單斜晶體微粉的平均粒徑小于2um、跨距小于1. 5。上述替韋立馬干混懸劑中，填充劑可選自下述至少一種乳糖、木糖醇和甘露醇； 優(yōu)選乳糖。上述替韋立馬干混懸劑中，助懸劑為水溶性助懸劑，如羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)。上述替韋立馬干混懸劑中，潤(rùn)濕劑可選自下述至少一種泊洛沙姆407、泊洛沙姆 188、吐溫80和十二烷基硫酸鈉(SDS)；優(yōu)選泊洛沙姆407。為了減少替韋立馬干混懸劑加水配制懸浮液時(shí)產(chǎn)生的大量氣泡，其處方中還可包括1-4質(zhì)量份的消泡劑。所述消泡劑具體可為二甲基硅油。由于消泡劑二甲基硅油的加入，會(huì)影響干混懸劑的流動(dòng)性并且有結(jié)塊的趨勢(shì)，為了減小其對(duì)替韋立馬干混懸劑流動(dòng)性的影響，干混懸劑的處方中還需包括助流劑，其質(zhì)量份可為1-4份。微粉硅膠具有良好的助流、抗結(jié)作用，并具有較強(qiáng)的吸附能力，作為藥用輔料得到了廣泛的應(yīng)用。故可選用微粉硅膠作為本發(fā)明替韋立馬干混懸劑中的助流劑。此外，為了改善替韋立馬干混懸劑的口感和氣味，其處方中還可包括0. 1-1質(zhì)量份的矯味劑。本發(fā)明中的矯味劑主要包括甜味劑和芳香劑。所述甜味劑包括阿斯巴甜、蔗糖等，所述芳香劑包括香橙等。作為一種優(yōu)選的技術(shù)方案，所述替韋立馬干混懸劑由下述質(zhì)量份的組分組成替韋立馬一水化物的單斜晶體25份，乳糖60份，羧甲基纖維素鈉6份，泊洛沙姆(407) 1. 25 份，微粉硅膠3份，二甲基硅油3份，阿斯巴甜0. 25份和香橙0. 25份。以制成的袋裝替韋立馬干混懸劑為例，每袋替韋立馬干混懸劑由替韋立馬一水化物的單斜晶體500mg、乳糖1200mg、羧甲基纖維素鈉120mg、泊洛沙姆007) 25mg，微粉硅膠 60mg、二甲基硅油60mg、阿斯巴甜5mg和香橙5mg組成。將一袋替韋立馬干混懸劑加入20_40ml水中，攪拌后可迅速形成均勻、穩(wěn)定的混懸劑。制備所述替韋立馬干混懸劑的方法，包括下述步驟1)稱取處方量的乳糖、羧甲基纖維素鈉、微粉硅膠、阿斯巴甜和香橙，分別過(guò) 60-100 目篩；2)將替韋立馬一水化物的單斜晶體進(jìn)行微粉化處理，得到平均粒徑小于2 μ m、跨距小于1. 5的替韋立馬一水化物的單斜晶體粉末；3)稱取處方量的泊洛沙姆407及等質(zhì)量的乳糖混合均勻，粉碎過(guò)60-100目篩；4)稱取處方量的二甲基硅油與剩余質(zhì)量的乳糖混合均勻；5)將經(jīng)過(guò)步驟1)-4)處理后的原料混合均勻，即得所述替韋立馬干混懸劑。本發(fā)明以替韋立馬一水化物的單斜晶體為活性成分，添加適宜輔料如填充劑、助懸劑、潤(rùn)滑劑和矯味劑，混勻后制成干混懸劑。本發(fā)明干混懸劑固體粉末的流動(dòng)性好，加水?dāng)嚢韬罂裳杆俎D(zhuǎn)變?yōu)榫鶆?、穩(wěn)定的混懸劑，泡沫少，沉降速率慢，再分散性良好，便于患者服用。經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，本制劑半衰期長(zhǎng)，血藥濃度高，抗鼠痘病毒活性強(qiáng)。


圖1為實(shí)施例1制備的替韋立馬一水化物的單斜晶體的顯微照片。圖2為實(shí)施例1制備的替韋立馬兩種環(huán)糊精包合物的溶解度柱形圖。圖3為實(shí)施例1中不同方法制備的替韋立馬羥丙基倍他環(huán)糊精包合物的溶解度柱形圖。圖4為替韋立馬干混懸劑的抗鼠痘病毒活性。
具體實(shí)施例方式下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說(shuō)明，但本發(fā)明并不局限于此。下述實(shí)施例中所述實(shí)驗(yàn)方法，如無(wú)特殊說(shuō)明，均為常規(guī)方法；所述試劑和生物材料，如無(wú)特殊說(shuō)明，均可從商業(yè)途徑獲得。下述實(shí)施例中所用的材料均符合藥用標(biāo)準(zhǔn)乳糖(foremost Farms
4USACooperative)，羧甲基纖維素鈉(赫克力士化工)，CL-611 (美國(guó)FMC公司)，吐溫80 (上海申宇醫(yī)藥化工有限公司)，泊洛沙姆407 (BASF SE)，微粉硅膠(CABOT)，二甲基硅油(自貢晨光藥業(yè)有限公司)，阿斯巴甜(江蘇甜味劑有限公司)，香橙(浙江巨邦新技術(shù)有限公司)。下述實(shí)施例中所述替韋立馬均指替韋立馬一水化物的單斜晶體，按照中國(guó)專利 ZL200810118686. 9中的方法制備。實(shí)施例1、考察提高替韋立馬一水化物的單斜晶體溶解度的方法替韋立馬的使用有效劑量大，在水中溶解度低(測(cè)得值1. 52微克/毫升)，且加酸不能提高溶解度，加堿導(dǎo)致降解，這對(duì)替韋立馬的制劑研究提出不少挑戰(zhàn)。為提高替韋立馬一水化物晶體的生物利用度，發(fā)明人通過(guò)探索減小粒徑、加增溶劑、環(huán)糊精包合以及固體分散體等方法來(lái)增加替韋立馬一水化物的單斜晶體在水中的溶解度。1)替韋立馬微粉化將藥物微粉化處理，顯著降低了粒徑，可以提高藥物與溶劑接觸的表面積增加溶解度，還可以改善吸收。將替韋立馬一水化物的單斜晶體進(jìn)行微粉化處理，粉碎條件氣流粉碎機(jī)(JFC-10，北京航空航天大學(xué))，轉(zhuǎn)速2500rpm，工作壓力0. SMPa0結(jié)果得到平均粒徑小于2 μ m、跨距小于1. 5的粉末(見(jiàn)圖1)。2)環(huán)糊精包合替韋立馬及溶解度測(cè)定藥物經(jīng)β -環(huán)糊精包合后，能增加其溶解度和溶出速率，提高其穩(wěn)定性，減少其刺激性，改善不良?xì)馕都巴貙捤幬飫┬偷?。為了增加替韋立馬的溶解度，發(fā)明人選取倍他環(huán)糊精及具有更好水溶性的羥丙基倍他環(huán)糊精進(jìn)行包合。制備方法(替韋立馬微粉與環(huán)糊精以質(zhì)量比1 1，1 3和1 6制備的包合物)將環(huán)糊精置于研缽中，加適量水使其潤(rùn)濕，加入替韋立馬乙醇溶液，研磨至干粉狀，真空干燥12h，即得。溶解度測(cè)定按照藥典2005年版凡例中的試驗(yàn)方法，取過(guò)量的研成細(xì)粉的供試品，置于25+2°C—定容量的水中，每隔5分鐘強(qiáng)力振搖30秒鐘，30分鐘后過(guò)0. 45 μ m膜，進(jìn)行HPLC檢測(cè)。色譜儀器及相關(guān)試劑如下液相色譜儀，SHIMADZU 20A紫外多波長(zhǎng)檢測(cè)器、 Shimadzu LC-solution色譜工作站；試劑乙腈(色譜純，F(xiàn)eisher)，磷酸二氫鉀(分析純， 天津市華東試劑廠，批號(hào)080605)，三乙胺(分析純，北京紅星化工廠，批號(hào)080310)。倍他環(huán)糊精及羥丙基倍他環(huán)糊精(藥用級(jí)，山東新大有限公司)。液相分析色譜條件流動(dòng)相乙腈-水相(0.01M磷酸二氫鉀溶液，用三乙胺調(diào)pH值至7.0M46 54)；色譜柱，Diamonsil C18，5 μ 250X4. 6mm ；檢測(cè)波長(zhǎng)，223nm ；流速，1. Oml/min ；柱溫，25°C。我們?cè)囼?yàn)測(cè)定替韋立馬在水中的溶解度為1. 52微克/毫升，而倍他環(huán)糊精中替韋立馬的溶解度增加顯著，在替韋立馬與倍他環(huán)糊精的質(zhì)量比為1 1，1 3和1 6的包合物中，替韋立馬的溶解度分別為4.沈，6. 09及7. 01微克/毫升(見(jiàn)圖2)，而在替韋立馬與羥丙基倍他環(huán)糊精的質(zhì)量比為1 1，1 3和1 6的包合物中，替韋立馬的溶解度分別為觀.88，30. 96及64. 34微克/毫升(見(jiàn)圖2)。結(jié)果表明替韋立馬與羥丙基倍他環(huán)糊精包合物溶解度更好。
為進(jìn)一步考察不同制備方法對(duì)替韋立馬的羥丙基倍他環(huán)糊精包合物的溶解度的影響，發(fā)明人分別采用研磨法、攪拌法和超聲法制備包合物。研磨法同上述。攪拌法羥丙基倍他環(huán)糊精加適量水溶解，滴入替韋立馬乙醇溶液，75°C攪拌lh，停止加熱，繼續(xù)攪拌證，真空干燥即得。超聲法將羥丙基倍他環(huán)糊精水溶液加替韋立馬乙醇溶液，超聲lOmin， 真空干燥即得。然后測(cè)定以上不同制備方法對(duì)替韋立馬溶解度的影響，色譜分析方法同上， 結(jié)果見(jiàn)圖3。從圖3可以看出，用攪拌法和超聲法制得的替韋立馬羥丙基倍他環(huán)糊精包合物的溶解度高于研磨法，其中1 6的超聲法制得的包合物，在水中的溶解度達(dá)到99. 27微克/毫升。3)替韋立馬固體分散體及溶解度測(cè)定固體分散技術(shù)是將難溶性藥物與適宜載體制成固體分散體，由于載體材料的抑晶作用，藥物以微晶態(tài)、無(wú)定型態(tài)、膠體分散態(tài)或分子分散態(tài)存在，具有很大的分散度，并增加了藥物的可潤(rùn)濕性。從而提高難溶性藥物的溶解度，改善吸收。發(fā)明人分別采用熔融法和溶劑-熔融法制備以PEG4000、PEG6000和泊洛沙姆407 為載體的固體分散體。制備方法熔融法，先將載體置80°C水浴上，待其完全熔融后，加入替韋立馬微粉攪拌均勻，迅速置-2o°c冷凍固化他，真空干燥約1 后粉碎即得。溶劑-熔融法，先將載體置80°C水浴上，待其完全熔融后，加入替韋立馬乙醇溶液，攪拌至乙醇揮干，迅速置-20°c 冷凍固化他，真空干燥約1 后粉碎即得。將制備的替韋立馬固體分散體進(jìn)行溶解度測(cè)定， 測(cè)定方法同2)，具體結(jié)果見(jiàn)表1。表1采用熔融法和溶劑-熔融法制備的不同載體替韋立馬固體分散體的溶解度
溶解度\載體替韋立馬粉)和載體比例熔融法溶劑-熔融法PEG4000PEG6000泊洛沙姆407PEG4000PEG6000泊洛沙姆 4071 13.242.35----1 32.432.003.243.212.787.721 62.651.226.76--7.55表1結(jié)果顯示，替韋立馬制成固體分散體后溶解度有所增加，其中泊洛沙姆407載體增加替韋立馬的溶解度較好，優(yōu)于PEG4000、PEG6000。實(shí)施例2、替韋立馬干混懸劑處方的初步篩選考察了替韋立馬在不同助懸劑及增溶劑配方的生物利用度，CL-611 (美國(guó)FMC公司)是微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉進(jìn)行特殊混合后制成的產(chǎn)品，助懸效果良好，因此嘗試應(yīng)用。另外，為了改善替韋立馬的潤(rùn)濕性，嘗試處方中分別加入了 SDS、吐溫80泊洛沙姆 407和188等表面活性劑；而微粉硅膠有抗結(jié)塊和助流的能力，可以使制劑具有良好的粉體學(xué)性質(zhì)。羥丙基倍他環(huán)糊精包合替韋立馬后可藥物增加溶解度，也列入配方篩選。處方設(shè)
權(quán)利要求
1.一種替韋立馬干混懸劑，包括下述質(zhì)量份的組分替韋立馬一水化物的單斜晶體微粉20-30份、填充劑40-80份、助懸劑5-10份和潤(rùn)濕劑1_5份；其中，所述替韋立馬一水化物的單斜晶體的單斜晶系的空間群為C2/c，晶胞參數(shù)a = 28. 724(2),b= 10. 533 (1) ,c=12. 902 (I)A, β = 112. 18(1)° ；晶胞體積 V=3614. 7 ⑴)A3， 晶胞內(nèi)分子數(shù)Z = 8。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的替韋立馬干混懸劑，其特征在于所述替韋立馬干混懸劑中還包括0. 1-1質(zhì)量份的矯味劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于所述替韋立馬干混懸劑中還包括1-4 質(zhì)量份的消泡劑和/或1-4質(zhì)量份的助流劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的替韋立馬干混懸劑，其特征在于所述替韋立馬干混懸劑由下述質(zhì)量份的組分組成替韋立馬一水化物的單斜晶體微粉20-30份、填充劑40-80份、助懸劑5-10份、潤(rùn)濕劑3-5份、消泡劑1-4份、助流劑1-4份和矯味劑0. 1-1份。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的替韋立馬干混懸劑，其特征在于所述填充劑選自下述至少一種乳糖、木糖醇和甘露醇；優(yōu)選乳糖。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的替韋立馬干混懸劑，其特征在于所述助懸劑為水溶性助懸劑；優(yōu)選羧甲基纖維素鈉；所述潤(rùn)濕劑選自下述至少一種泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、吐溫80和十二烷基硫酸鈉；優(yōu)選泊洛沙姆407。
7.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的替韋立馬干混懸劑，其特征在于所述消泡劑為二甲基硅油；所述助流劑為微粉硅膠。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的替韋立馬干混懸劑，其特征在于所述替韋立馬干混懸劑由下述質(zhì)量份的組分組成替韋立馬一水化物的單斜晶體微粉25份，乳糖60份， 羧甲基纖維素鈉6份，泊洛沙姆407 1.25份，二甲基硅油3份，微粉硅膠3份，阿斯巴甜0.25 份和香橙0. 25份。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的替韋立馬干混懸劑，其特征在于所述替韋立馬一水化物的單斜晶體微粉的平均粒徑小于2 μ m、跨距小于1. 5。
10.制備權(quán)利要求9所述替韋立馬干混懸劑的方法，包括下述步驟1)稱取處方量的乳糖、羧甲基纖維素鈉、微粉硅膠、阿斯巴甜和香橙，分別過(guò)60-100目篩；2)將替韋立馬一水化物的單斜晶體進(jìn)行微粉化處理，得到平均粒徑小于2μ m、跨距小于1. 5的替韋立馬一水化物的單斜晶體粉末；3)稱取處方量的泊洛沙姆407及等質(zhì)量的乳糖混合均勻，粉碎過(guò)60-100目篩；4)稱取處方量的二甲基硅油與剩余質(zhì)量的乳糖混合均勻；5)將經(jīng)過(guò)步驟1)-4)處理后的原料混合均勻，即得所述替韋立馬干混懸劑。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種替韋立馬干混懸劑及其制備方法。本發(fā)明所提供的替韋立馬干混懸劑，包括下述質(zhì)量份的組分替韋立馬一水化物的單斜晶體微粉20-30份、填充劑40-80份、助懸劑5-10份和潤(rùn)濕劑1-5份；其中，所述替韋立馬一水化物的單斜晶體的單斜晶系的空間群為C2/c，晶胞參數(shù)a＝28.724(2)，b＝10.533(1)，β＝112.18(1)°；晶胞體積晶胞內(nèi)分子數(shù)Z＝8。本發(fā)明干混懸劑固體粉末的流動(dòng)性好，加水?dāng)嚢韬罂裳杆俎D(zhuǎn)變?yōu)榫鶆?、穩(wěn)定的混懸劑，泡沫少，沉降速率慢，再分散性良好，便于患者服用。經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，本制劑半衰期長(zhǎng)，血藥濃度高，抗鼠痘病毒活性強(qiáng)。
文檔編號(hào)A61K31/403GK102406617SQ20111039119
公開(kāi)日2012年4月11日 申請(qǐng)日期2011年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月30日
發(fā)明者余碩, 彭博, 戴秋云, 朱梅, 王毅飛, 董銘心 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物工程研究所