專利名稱：一種制備鹽酸青藤堿緩釋注射劑的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鹽酸青藤堿緩釋注射劑的制備方法，具體涉及一種滲漉法提取青風(fēng)藤中有效成分鹽酸青藤堿制成緩釋注射劑的方法。
背景技術(shù)：
青風(fēng)藤是傳統(tǒng)常用中藥，為防己科植物青藤及毛青藤的干燥藤莖，早在《本草綱目》中就有記載，現(xiàn)收載于《中華人民共和國藥典》2010年版，具有祛風(fēng)、通經(jīng)絡(luò)、利小便之功效，用于治療風(fēng)濕痹痛、關(guān)節(jié)腫脹、麻痹瘙癢，還有抗心率失常和降壓等作用。青風(fēng)藤中主要成分是生物堿，目前已發(fā)現(xiàn)的成分有青藤堿(Sinomenine)，異青藤堿(Igoginomenine)，華青藤堿(SinoAcutine)，短青藤次堿(Acutumidine)，尖青藤堿 (Sinaetine)及雙青藤堿(Diginomenine)，乙基青藤堿(ethylsinomenine)、四氫表小檗堿 (sinactine)、四氫表小檗堿、蝙蝠葛波酚堿、蝙蝠葛寧、四氫巴馬亭等。青藤堿(Sinomenine)是青風(fēng)藤中提取的一種生物堿單體，是青風(fēng)藤發(fā)揮鎮(zhèn)痛、抗炎作用的主要有效成分，最早由Ishiwari等從日本青風(fēng)藤中分離得到。20世紀(jì)60年代我國學(xué)者朱任宏從國產(chǎn)青風(fēng)藤中也發(fā)現(xiàn)青藤堿。臨床上常用其鹽酸鹽制劑如正清風(fēng)痛寧片、 正清風(fēng)痛寧緩釋片、正清風(fēng)痛寧注射液，用于治療風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，治療強(qiáng)直性脊椎炎、心律失常等，療效顯著。目前工業(yè)生產(chǎn)鹽酸青藤堿多采用堿化水提取工藝，其為在青風(fēng)藤中加入水及一定量熟石灰，堿化一段時間，然后加入一定量工業(yè)苯，于水浴中回流提取，最后酸化、靜置、析
曰
曰曰ο目前文獻(xiàn)有報道介紹青藤堿的提取和純化方法，青風(fēng)藤稀硫酸滲漉液，以石灰水調(diào)PH值9，苯在50°C進(jìn)行逆流萃取，苯提取液以1 %鹽酸進(jìn)行反逆流萃取，活性炭脫色，結(jié)晶在熱水中進(jìn)行重結(jié)晶，得純品。(陳玉昆《中藥提取工藝學(xué)》，1992)這幾種方法均使用毒性很大的苯作為提取溶劑，苯為I類有毒溶劑，對人體的毒害以血液系統(tǒng)和神經(jīng)衰弱癥候群為主，表現(xiàn)為血白細(xì)胞、血小板和紅細(xì)胞減少、頭暈、頭痛、 記憶力下降、失眠等。嚴(yán)重者可發(fā)生再生障礙性貧血，甚至白血病、死亡，在制藥行業(yè)已被禁用。而且苯的回收較為繁鎖，排放難達(dá)到環(huán)保要求。因而在中藥提取中用不含苯的原料取代含苯的原料是預(yù)防苯中毒的關(guān)鍵。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種鹽酸青藤堿緩釋注射劑的制備方法。發(fā)明目的是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的，本發(fā)明鹽酸青藤堿緩釋注射劑的制備方法包括如下步驟步驟一、鹽酸青藤堿的制備A、制備鹽酸青藤堿粗品1、提取青風(fēng)藤粗粉100 1000重量份，用60 1000體積份的0. 1 lmol/L HCl 潤濕0. 5 8小時，裝滲漉筒，再加入0. 1 lmol/L HCl使液面蓋住藥粉2cm，浸漬6 48
5小時后，按2 6ml/min的速度開始滲漉，6 M小時后停止?jié)B漉，得滲漉液，備用；2、萃取將上述滲漉液加入石灰乳調(diào)pH至10. 5 12. 0,濾過，濾液加鹽酸調(diào)pH 至7. 0 9. 5，用氯仿萃取2 5次；合并氯仿層用水洗至中性，加3% 6%重量倍的無水 Na2S04脫水，減壓濃縮回收氯仿；3、結(jié)晶濃縮液滴入6mol/L HCl調(diào)pH至2 4，攪拌至上浮固體物分散，冷藏，抽濾，棄去濾液，60°C 70°C烘干濾餅，得黃色鹽酸青藤堿粗品；B、鹽酸青藤堿精制工藝取鹽酸青藤堿粗品5 10重量份，用30 120體積份的10 95 %乙醇或純化水加熱回流至完全溶解，加入4%重量倍的活性炭，保溫回流10 30分鐘，趁熱濾過，濾液濃縮，冷卻、析晶，過濾，用95%的乙醇清洗濾餅至濾液無色，得鹽酸青藤堿；步驟二、取原料取牛白蛋白或人血清白蛋白1000-4000重量份，鹽酸青藤堿500-2000重量份；步驟三、緩釋注射劑制備取牛白蛋白或人血清白蛋白，鹽酸青藤堿，加水80-150體積份充分溶解后過濾得澄清溶液；將此溶液用噴霧干燥器進(jìn)行噴霧干燥，得白色粉末狀微球；收集微球置80-150°C恒溫烘箱中加熱2-10小時固化，得到緩釋微球；噴霧干燥時進(jìn)口溫度為 90-130°C，出風(fēng)溫度為 50-90°C。本發(fā)明鹽酸青藤堿緩釋注射劑的制備方法中的步驟一可以優(yōu)選為A、制備鹽酸青藤堿粗品1、提取青風(fēng)藤粗粉500重量份，用500體積份的0. 5mol/L HCl潤濕2小時，裝滲漉筒，再加入0. 5mol/L HCl使液面蓋住藥粉3cm，浸漬24小時后，按3ml/min的速度開始滲漉，15小時后停止?jié)B漉，得滲漉液，備用；2、萃取將上述滲漉液加入石灰乳調(diào)pH至11. 6，濾過，濾液加鹽酸調(diào)pH至8，用氯仿萃取4次；合并氯仿層用水洗至中性，加3%重量倍的無水Na2S04脫水，減壓濃縮回收氯仿；3、結(jié)晶濃縮液滴入6mol/L HCl調(diào)pH至3，攪拌至上浮固體物分散，冷藏，抽濾， 棄去濾液，65°C烘干濾餅，得黃色鹽酸青藤堿粗品；B、鹽酸青藤堿精制工藝取鹽酸青藤堿粗品7重量份，用60體積份的濃度為75 %的乙醇加熱回流至完全溶解，加入4%重量倍的活性炭，保溫回流20分鐘，趁熱濾過，濾液濃縮，冷卻、析晶，過濾，用 95%的乙醇清洗濾餅至濾液無色，得鹽酸青藤堿。本發(fā)明鹽鹽酸青藤堿緩釋注射劑的制備方法中的步驟一還可以優(yōu)選為A、制備鹽酸青藤堿粗品1、提取青風(fēng)藤粗粉400重量份，用320體積份的0. 3mol/L HCl潤濕3. 5小時，裝滲漉筒，再加入0. 3mol/L HCl使液面蓋住藥粉如m，浸漬6小時后，按6ml/min的速度開始滲漉，8小時后停止?jié)B漉，得滲漉液，備用；2、萃取將上述滲漉液加入石灰乳調(diào)pH至11. 3，濾過，濾液加鹽酸調(diào)pH至8. 5，用氯仿萃取2次；合并氯仿層用水洗至中性，加5%重量倍的無水Na2S04脫水，減壓濃縮回收氯仿；
3、結(jié)晶濃縮液滴入6mol/L HCl調(diào)pH至4，攪拌至上浮固體物分散，冷藏，抽濾， 棄去濾液，62°C烘干濾餅，得黃色鹽酸青藤堿粗品；B、鹽酸青藤堿精制工藝取鹽酸青藤堿粗品10重量份，用120體積份的95%乙醇加熱回流至完全溶解，加入4%重量倍的活性炭，保溫回流25分鐘，趁熱濾過，濾液濃縮，冷卻、析晶，過濾，用95%的乙醇清洗濾餅至濾液無色，得鹽酸青藤堿。本發(fā)明鹽酸青藤堿緩釋注射劑的制備方法中的步驟一還可以優(yōu)選為A、制備鹽酸青藤堿粗品1、提取青風(fēng)藤粗粉200重量份，用900體積份的0. 2mol/L HCl潤濕3. 5小時，裝滲漉筒，再加入0. 8mol/L HCl使液面蓋住藥粉km，浸漬15小時后，按％il/min的速度開始滲漉，20小時后停止?jié)B漉，得滲漉液，備用；2、萃取將上述滲漉液加入石灰乳調(diào)pH至11. 3，濾過，濾液加鹽酸調(diào)pH至9，用氯仿萃取2次；合并氯仿層用水洗至中性，加5%重量倍的無水Na2S04脫水，減壓濃縮回收氯仿；3、結(jié)晶濃縮液滴入6mol/L HCl調(diào)pH至4，攪拌至上浮固體物分散，冷藏，抽濾， 棄去濾液，62°C烘干濾餅，得黃色鹽酸青藤堿粗品；B、鹽酸青藤堿精制工藝取鹽酸青藤堿粗品8重量份，用12體積份的50 %乙醇或純化水加熱回流至完全溶解，加入4%重量倍的活性炭，保溫回流25分鐘，趁熱濾過，濾液濃縮，冷卻、析晶，過濾，用 95%的乙醇清洗濾餅至濾液無色，得鹽酸青藤堿。本發(fā)明鹽酸青藤堿緩釋注射劑的制備方法中的步驟一還可以優(yōu)選為A、制備鹽酸青藤堿粗品1、提取青風(fēng)藤粗粉800重量份，用300體積份的0. 8mol/L HCl潤濕1小時，裝滲漉筒，再加入0. 2mol/L HCl使液面蓋住藥粉5cm，浸漬36小時后，按5ml/min的速度開始滲漉，8小時后停止?jié)B漉，得滲漉液，備用；2、萃取將上述滲漉液加入石灰乳調(diào)pH至11. 3，濾過，濾液加鹽酸調(diào)pH至7，用氯仿萃取5次；合并氯仿層用水洗至中性，加6%重量倍的無水Na2S04脫水，減壓濃縮回收氯仿；3、結(jié)晶濃縮液滴入6mol/L HCl調(diào)pH至2，攪拌至上浮固體物分散，冷藏，抽濾， 棄去濾液，68°C烘干濾餅，得黃色鹽酸青藤堿粗品；B、鹽酸青藤堿精制工藝取鹽酸青藤堿粗品6重量份，用40體積份的80%乙醇或純化水加熱回流至完全溶解，加入4%重量倍的活性炭，保溫回流15分鐘，趁熱濾過，濾液濃縮，冷卻、析晶，過濾， 用95%的乙醇清洗濾餅至濾液無色，得鹽酸青藤堿。本發(fā)明鹽酸青藤堿緩釋注射劑的制備方法中的步驟二可以優(yōu)選為取牛白蛋白或人血清白蛋白3000重量份，鹽酸青藤堿1500重量份；本發(fā)明鹽酸青藤堿緩釋注射劑的制備方法中的步驟三可以優(yōu)選為取牛白蛋白或人血清白蛋白，鹽酸青藤堿，加水100體積份充分溶解后過濾得澄清溶液；將此溶液用噴霧干燥器進(jìn)行噴霧干燥，得白色粉末狀微球；收集微球置120°c恒溫烘箱中加熱7小時固化，得到緩釋微球；噴霧干燥時進(jìn)口溫度為110°C，出風(fēng)溫度為60-70°C。上述鹽酸青藤堿緩釋注射劑的制備方法中的重量份與體積份的關(guān)系為g/ml的關(guān)系。本發(fā)明提供的鹽酸青藤堿緩釋注射劑的制備方法，優(yōu)點(diǎn)在于其中采用了滲漉法制備鹽酸青藤堿的步驟，操作簡單，提取過程不用加熱，均為冷處理；收率高，母液處理簡單； 安全可靠，污染低，對環(huán)境保護(hù)起到積極的作用。


附圖1 0. lmol/L鹽酸提取2，4，6，10，12，24，觀，30，48小時后的紫外熒光薄層圖
譜及顯色薄層圖譜附圖2 :0. 3mol/L鹽酸提取2，4，6，10，12，24，觀，30，48小時后的紫外熒光薄層圖
譜及顯色薄層圖譜附圖3 0. 7mol/L鹽酸提取2，4，6，10，12，24，28，30，48小時后的顯色薄層圖譜附圖4 :1.0mol/L鹽酸提取2，4，6，10，12，24，28，30，48小時后的顯色薄層圖譜附圖5 0. 1,0. 3,0. 7,1. Omol/L濃度鹽酸提取12小時后的顯色薄層圖譜附圖6 滲漉時間為2，4，6，10，12，14小時的顯色薄層圖譜附圖7 強(qiáng)堿液調(diào)pH為7，8，9，10，11的熒光及顯色薄層圖譜附圖8 用氯仿萃取1次、2次、3次、4次的萃取液熒光及顯色薄層色譜附圖9 滲漉液、強(qiáng)堿液、弱堿液、萃取液、精品、母液、精品熒光及顯色薄層色譜附圖10 鹽酸青藤堿對照品高效液相色譜圖附圖11 鹽酸青藤堿的液相色譜圖附圖12 鹽酸青藤堿的薄層色譜圖，第1斑點(diǎn)為對照品，第2、3、4、5斑點(diǎn)分別為本發(fā)明的4個樣品。下述實驗例和實施例用于進(jìn)一步說明但不限于本發(fā)明。實驗例一青風(fēng)藤提取工藝研究1、試驗?zāi)康耐ㄟ^本試驗，確定本提取工藝的工藝參數(shù)，如浸漬時間、滲漉時間、萃取次數(shù)、pH調(diào)節(jié)范圍等，優(yōu)化工藝。2、試驗材料2. 1原料陜西寶雞提供的青風(fēng)藤2. 2 儀器滲漉筒；PHS-2F PH計上海精科電子儀器廠ZF-2型三用紫外儀上海安亭電子儀器廠RE-52A旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上海亞榮生化儀器廠SHB-3循環(huán)水多用真空泵鄭州杜甫儀器廠2. 3試劑鹽酸株洲石英化學(xué)有限公司氨水長沙市安泰精細(xì)化工實業(yè)有限公司氯仿國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司
硅膠G 青島海洋化工有限公司Ca (OH) 2、Na2S04、碘化鉍鉀稀溶液、乙醇等。2. 4檢測方法顯色薄層色譜薄層色譜條件固定相硅膠薄層板展開劑甲醇水氨水=8:1:1顯色劑碘化鉍鉀稀溶液點(diǎn)樣量5ul3、方法3. 1鹽酸濃度及浸漬時間考察稱取4份過20目的青風(fēng)藤粗粉，每份50g，分別裝入4個IOOml燒杯中；配制好 0. Imol/L、0. 3mol/L、0. 7mol/L、l. Omo 1/L鹽酸，用40ml上述濃度的鹽酸分別加入4個燒杯中潤濕0. 5小時，再往每個燒杯中加入同濃度的鹽酸50ml，浸漬，每2小時取樣分別取樣1次。判定依據(jù)1、分別按同一濃度、不同浸漬時間將樣品按時間順序點(diǎn)于同一薄層板上，與對照品斑點(diǎn)進(jìn)行比較，主斑點(diǎn)最大的時間點(diǎn)為浸漬時間；2、將同一時間段、不同濃度的樣品按濃度順序點(diǎn)于同一薄層板上，以主斑點(diǎn)最大的濃度點(diǎn)為最佳濃度；3、若4個代表濃度的結(jié)果無顯著差異時，則表明0. 1 1. Omol/L的鹽酸均適合本提取。3. 2滲漉時間考察取3. 1所述確定的濃度的鹽酸作為溶劑，用160ml潤濕200g過20目的青藤堿粗粉0. 5小時，按上述確定的浸漬時間進(jìn)行浸漬后，開始以2 3ml/min的速度進(jìn)行滲漉，每2 小時進(jìn)行一次取樣，將樣品點(diǎn)于同一薄層板上，當(dāng)無青藤堿主斑點(diǎn)時，終止?jié)B漉。確定為滲漉的終點(diǎn)時間。3·3ρΗ值范圍考察上述3. 2得到的滲漉液用石灰水調(diào)節(jié)ρΗ值到11以上過濾后，分取5份50ml滲漉液，每份用鹽酸反調(diào)至不同PH值后用16ml氯仿分別萃取，取萃取液，點(diǎn)于同一薄層板上，以含雜質(zhì)斑點(diǎn)最少，主斑點(diǎn)最大的PH值點(diǎn)為最佳ρΗ值調(diào)節(jié)范圍。3. 4萃取劑用量及次數(shù)考察取上述3. 3過濾后的滲漉液，調(diào)ρΗ至3. 3確定的最佳ρΗ值，采用氯仿進(jìn)行萃取， 按首次1/2滲漉液體積，以后每次1/3滲漉液體的用量進(jìn)行萃取，每次萃取后取萃取液，樣品點(diǎn)于同一薄層板上，當(dāng)無青藤堿斑點(diǎn)時，中止萃取，確定該用量及次數(shù)為本工藝參數(shù)。3. 5指紋圖譜考察按上述3. 1,3. 2,3. 3,3. 4確定好的參數(shù)進(jìn)行提取青風(fēng)藤粗粉200g，分別于滲漉、 堿化過濾、酸水反調(diào)、萃取、酸化析晶、精制等工藝階段取滲漉液、強(qiáng)堿液、弱堿液、萃取液、 粗品、母液、精品，樣品點(diǎn)于同一薄層板上，分析。3. 6薄層色譜點(diǎn)板分別用5ul點(diǎn)樣毛細(xì)管取上述試驗的樣品5ul，按順序點(diǎn)于硅膠G薄層板上。
4、結(jié)果4. 1鹽酸濃度的選擇及浸漬時間的確定，見表一和附圖1至附圖5。表一不同濃度的溶劑提取在不同時間的薄層情況
0. 1 mol/L0. 3 mol/L0. 7 mol/L1. 0 mol/L顯色前物質(zhì)個數(shù)6777顯色后物質(zhì)個數(shù)2222主斑點(diǎn)從2小時已達(dá)主斑點(diǎn)從2小時已達(dá)主斑點(diǎn)從2小時已達(dá)主斑點(diǎn)從4小時開提取最佳時間較高濃度，從12小時較高濃度，從10小時較高濃度，從8小時始無明顯變化后無明顯變化后無明顯變化后無明顯變化四組濃度對比斑點(diǎn)小較大較大較大大小小結(jié)用以上4組濃度的鹽酸進(jìn)行浸漬，能得到8-9個物質(zhì)(紫外光及碘化鉍鉀顯色后觀察到)。而采用0. lmol/L的鹽酸提取到的主成分明顯比其它三組濃度的要低，故選取0. 3mol/L以上濃度(含0. 3mol/L)均是合理的。0. 3mol/L鹽酸的浸漬時間初步確定為 12小時達(dá)最大濃度；0. 7mol/L鹽酸的浸漬時間初步確定為10小時達(dá)最高濃度；1. Omol/L 鹽酸的浸漬時間初步確定為8小時達(dá)最高濃度。4. 2滲漉時間的確定，見表二及附圖6。表二 滲漉時不同時間段的薄層情況
滲漉時間2小時4小時6小時8小時10小時 12小時 14小時 16小時
色譜結(jié)果主斑點(diǎn)明顯主斑點(diǎn)明顯未見斑點(diǎn)未見斑點(diǎn)未見斑點(diǎn)未見斑點(diǎn)未見斑點(diǎn)中止小結(jié)6小時即滲漉完全。確定6-8小時可中止?jié)B漉。4. 3pH值范圍的確定，見表三及附圖7。表三不同PH值色譜圖情況
pH=llpH=10pH=9ρΗ= 3ρΗ=7紫外下薄層情在低處有一明在低處有一■"較在低處有一-弱在低處有一弱斑在低處有一弱斑況顯殼點(diǎn)明顯斑點(diǎn)斑點(diǎn)點(diǎn)點(diǎn)顯色后薄層情強(qiáng)主斑點(diǎn)，弱次較強(qiáng)主斑點(diǎn)，弱較強(qiáng)主斑點(diǎn)，弱強(qiáng)主斑點(diǎn)，弱次斑較強(qiáng)主斑點(diǎn)，弱次況斑點(diǎn)次斑點(diǎn)次斑點(diǎn)點(diǎn)斑點(diǎn) 小結(jié)確定第3點(diǎn)，即pH = 8時為最佳pH，第2點(diǎn)及4點(diǎn)之間即pH = 7-9為調(diào)節(jié)
10允許范圍。4. 4萃取劑用量及次數(shù)的確定，見表四和附圖8。表四不同萃取次數(shù)的薄層情況
權(quán)利要求
1.一種鹽酸青藤堿緩釋注射劑的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟 步驟一、鹽酸青藤堿的制備A、制備鹽酸青藤堿粗品提取青風(fēng)藤粗粉100 1000重量份，用60 1000體積份的0. 1 lmol/L HCl潤濕 0. 5 8小時，裝滲漉筒，再加入0. 1 lmol/L HCl使液面蓋住藥粉2cm，浸漬6 48小時后，按2 6ml/min的速度開始滲漉，6 M小時后停止?jié)B漉，得滲漉液，備用；萃取將上述滲漉液加入石灰乳調(diào)PH至10. 5 12. 0,濾過，濾液加鹽酸調(diào)pH至7. 0 9. 5，用氯仿萃取2 5次；合并氯仿層用水洗至中性，加3% 6%重量倍的無水Na2SCM脫水，減壓濃縮回收氯仿；結(jié)晶濃縮液滴入6mol/L HCl調(diào)pH至2 4，攪拌至上浮固體物分散，冷藏，抽濾，棄去濾液，60°C 70°C烘干濾餅，得黃色鹽酸青藤堿粗品； B、鹽酸青藤堿精制工藝取鹽酸青藤堿粗品5 10重量份，用30 120體積份的10 95%乙醇或純化水加熱回流至完全溶解，加入4%重量倍的活性炭，保溫回流10 30分鐘，趁熱濾過，濾液濃縮，冷卻、析晶，過濾，用95%的乙醇清洗濾餅至濾液無色，得鹽酸青藤堿； 步驟二、取原料取牛白蛋白或人血清白蛋白1000-4000重量份，鹽酸青藤堿500-2000重量份； 步驟三、緩釋注射劑制備取牛白蛋白或人血清白蛋白，鹽酸青藤堿，加水80-150體積份充分溶解后過濾得澄清溶液；將此溶液用噴霧干燥器進(jìn)行噴霧干燥，得白色粉末狀微球；收集微球置80-150°C恒溫烘箱中加熱2-10小時固化，得到緩釋微球；噴霧干燥時進(jìn)口溫度為90-130°C，出風(fēng)溫度為 50-90 0C ο
2.如權(quán)利要求1所述的鹽酸青藤堿緩釋注射劑的制備方法，其特征在于該方法中的步驟一為A、制備鹽酸青藤堿粗品提取青風(fēng)藤粗粉500重量份，用500體積份的0. 5mol/L HCl潤濕2小時，裝滲漉筒， 再加入0. 5mol/L HCl使液面蓋住藥粉3cm，浸漬M小時后，按3ml/min的速度開始滲漉，15 小時后停止?jié)B漉，得滲漉液，備用；萃取將上述滲漉液加入石灰乳調(diào)PH至11. 6，濾過，濾液加鹽酸調(diào)pH至8，用氯仿萃取 4次；合并氯仿層用水洗至中性，加3%重量倍的無水Na2SO4脫水，減壓濃縮回收氯仿；結(jié)晶濃縮液滴入6mol/L HCl調(diào)pH至3，攪拌至上浮固體物分散，冷藏，抽濾，棄去濾液，65°C烘干濾餅，得黃色鹽酸青藤堿粗品；B、鹽酸青藤堿精制工藝取鹽酸青藤堿粗品7重量份，用60體積份的濃度為75%的乙醇加熱回流至完全溶解， 加入4%重量倍的活性炭，保溫回流20分鐘，趁熱濾過，濾液濃縮，冷卻、析晶，過濾，用95% 的乙醇清洗濾餅至濾液無色，得鹽酸青藤堿。
3.如權(quán)利要求1所述的鹽酸青藤堿緩釋注射劑的制備方法，其特征在于該方法中的步驟一為A、制備鹽酸青藤堿粗品提取青風(fēng)藤粗粉400重量份，用320體積份的0. 3mol/L HCl潤濕3. 5小時，裝滲漉筒，再加入0. 3mol/L HCl使液面蓋住藥粉km，浸漬6小時后，按6ml/min的速度開始滲漉， 8小時后停止?jié)B漉，得滲漉液，備用；萃取將上述滲漉液加入石灰乳調(diào)PH至11. 3，濾過，濾液加鹽酸調(diào)pH至8. 5，用氯仿萃取2次；合并氯仿層用水洗至中性，加5%重量倍的無水Na2SO4脫水，減壓濃縮回收氯仿；結(jié)晶濃縮液滴入6mol/L HCl調(diào)pH至4，攪拌至上浮固體物分散，冷藏，抽濾，棄去濾液，62°C烘干濾餅，得黃色鹽酸青藤堿粗品； B、鹽酸青藤堿精制工藝取鹽酸青藤堿粗品10重量份，用120體積份的95%乙醇加熱回流至完全溶解，加入 4%重量倍的活性炭，保溫回流25分鐘，趁熱濾過，濾液濃縮，冷卻、析晶，過濾，用95%的乙醇清洗濾餅至濾液無色，得鹽酸青藤堿。
4.如權(quán)利要求1所述的鹽酸青藤堿緩釋注射劑的制備方法，其特征在于該方法中的步驟一為A、制備鹽酸青藤堿粗品提取青風(fēng)藤粗粉200重量份，用900體積份的0. 2mol/L HCl潤濕3. 5小時，裝滲漉筒，再加入0. 8mol/L HCl使液面蓋住藥粉km，浸漬15小時后，按％il/min的速度開始滲漉，20小時后停止?jié)B漉，得滲漉液，備用；萃取將上述滲漉液加入石灰乳調(diào)PH至11. 3，濾過，濾液加鹽酸調(diào)pH至9，用氯仿萃取 2次；合并氯仿層用水洗至中性，加5%重量倍的無水Na2SO4脫水，減壓濃縮回收氯仿；結(jié)晶濃縮液滴入6mol/L HCl調(diào)pH至4，攪拌至上浮固體物分散，冷藏，抽濾，棄去濾液，62°C烘干濾餅，得黃色鹽酸青藤堿粗品；B、鹽酸青藤堿精制工藝取鹽酸青藤堿粗品8重量份，用12體積份的50%乙醇或純化水加熱回流至完全溶解， 加入4%重量倍的活性炭，保溫回流25分鐘，趁熱濾過，濾液濃縮，冷卻、析晶，過濾，用95% 的乙醇清洗濾餅至濾液無色，得鹽酸青藤堿。
5.如權(quán)利要求1所述的鹽酸青藤堿緩釋注射劑的制備方法，其特征在于該方法中的步驟一為A、制備鹽酸青藤堿粗品提取青風(fēng)藤粗粉800重量份，用300體積份的0. 8mol/L HCl潤濕1小時，裝滲漉筒， 再加入0. 2mol/L HCl使液面蓋住藥粉5cm，浸漬36小時后，按5ml/min的速度開始滲漉，8 小時后停止?jié)B漉，得滲漉液，備用；萃取將上述滲漉液加入石灰乳調(diào)PH至11. 3，濾過，濾液加鹽酸調(diào)pH至7，用氯仿萃取 5次；合并氯仿層用水洗至中性，加6%重量倍的無水Na2SO4脫水，減壓濃縮回收氯仿；結(jié)晶濃縮液滴入6mol/L HCl調(diào)pH至2，攪拌至上浮固體物分散，冷藏，抽濾，棄去濾液，68°C烘干濾餅，得黃色鹽酸青藤堿粗品；B、鹽酸青藤堿精制工藝取鹽酸青藤堿粗品6重量份，用40體積份的80%乙醇或純化水加熱回流至完全溶解， 加入4%重量倍的活性炭，保溫回流15分鐘，趁熱濾過，濾液濃縮，冷卻、析晶，過濾，用95% 的乙醇清洗濾餅至濾液無色，得鹽酸青藤堿。
6.如權(quán)利里要求1-5任一所述的鹽酸青藤堿緩釋注射劑的制備方法，其特征在于該方法中的步驟二為取牛白蛋白或人血清白蛋白3000重量份，鹽酸青藤堿1500重量份。
7.如權(quán)利里要求1-5任一所述的鹽酸青藤堿緩釋注射劑的制備方法，其特征在于該方法中的步驟三為取牛白蛋白或人血清白蛋白，鹽酸青藤堿，加水100體積份充分溶解后過濾得澄清溶液；將此溶液用噴霧干燥器進(jìn)行噴霧干燥，得白色粉末狀微球；收集微球置120°C恒溫烘箱中加熱7小時固化，得到緩釋微球；噴霧干燥時進(jìn)口溫度為110°C，出風(fēng)溫度為60-70°C。
8.如權(quán)利里要求6所述的鹽酸青藤堿緩釋注射劑的制備方法，其特征在于該方法中的步驟三為取牛白蛋白或人血清白蛋白，鹽酸青藤堿，加水100體積份充分溶解后過濾得澄清溶液；將此溶液用噴霧干燥器進(jìn)行噴霧干燥，得白色粉末狀微球；收集微球置120°C恒溫烘箱中加熱7小時固化，得到緩釋微球；噴霧干燥時進(jìn)口溫度為110°C，出風(fēng)溫度為60-70°C。
全文摘要
本發(fā)明提供的鹽酸青藤堿緩釋注射劑的制備方法，優(yōu)點(diǎn)在于其中采用了滲漉法制備鹽酸青藤堿的步驟，操作簡單，提取過程不用加熱，均為冷處理；收率高，母液處理簡單；安全可靠，污染低，對環(huán)境保護(hù)起到積極的作用。
文檔編號A61K31/485GK102397247SQ20111036184
公開日2012年4月4日 申請日期2011年11月15日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月15日
發(fā)明者仇萍, 唐順之, 彭祖仁, 文迎藝, 滕健 申請人:湖南正清制藥集團(tuán)股份有限公司