一種青藤堿制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明的目的是提供一種青藤堿制劑，該制劑由適宜濃度的青藤堿、鴕鳥(niǎo)油和適宜濃度的維生素E、桉葉油組成，通過(guò)將鴕鳥(niǎo)油加熱熔化至液狀，加入青藤堿粉末，攪拌分散均勻，再加入桉葉油、維生素E，攪拌，冷卻即得。本發(fā)明制劑可改善青藤堿的透皮效果，提高藥物的藥效作用。同時(shí)，鴕鳥(niǎo)油是純天然原料，用作載藥基質(zhì)可降低皮膚刺激性。此外，鴕鳥(niǎo)油本身具有抗關(guān)節(jié)炎作用，與青藤堿合用可協(xié)同治療關(guān)節(jié)炎。
【專利說(shuō)明】一種青藤堿制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥劑領(lǐng)域，涉及一種藥物制劑的制備方法，尤其涉及一種新型應(yīng)用天然促滲劑的青藤堿制劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]青藤堿(sinomenine)是從青風(fēng)藤中提取的生物堿單體,具有抗炎止痛、抗心律失常等作用，臨床上已有正清風(fēng)痛寧片、緩釋片、鹽酸青藤堿注射液等制劑用于治療關(guān)節(jié)炎、慢性腎炎、強(qiáng)直性脊柱炎、心律失常等，療效顯著。近年來(lái)，科學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)了青藤堿其他的藥理活性，如免疫抑制、抗氧化、抗腫瘤、治療癌癥、戒毒等。
[0003]臨床試驗(yàn)表明，青藤堿生物半衰期較短，口服生物利用度低，不良反應(yīng)多，且劑量偏大，需長(zhǎng)期服用。經(jīng)皮給藥系統(tǒng)可繞過(guò)肝臟，避免首過(guò)作用，維持恒定血藥濃度和生理效應(yīng)，同時(shí)，減少對(duì)胃腸道的刺激，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。目前，青藤堿透皮吸收的主要類型有凝膠劑[張先洲等，正交設(shè)計(jì)篩選青藤堿凝膠劑處方，中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2003，23(8):463-465]、微乳[張先洲等，青藤堿微乳的制備及其體外經(jīng)皮滲透研究，中國(guó)中藥雜志，2007，32 (19):2007 -2010]、微乳凝膠[王利勝等，青藤堿微乳凝膠的制備及體外透皮特性研究，中藥新藥與臨床藥理，2011,22 (I):21-24]、脂質(zhì)體[王巖等，青藤堿脂質(zhì)體的處方優(yōu)化及制備工藝研究，中國(guó)中藥雜志，2009，34(3):275-278]、固體脂質(zhì)納米粒[張先洲等.青藤堿固體脂質(zhì)納米粒的制備，中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2008，28 (24): 2081-2084]、貼片[周莉玲等，青藤堿貼 片經(jīng)皮滲透的比較研究，中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2000,17 (3): 200-202]。但目前所有的透皮吸收劑型中均含有化學(xué)促滲劑，且所含組分較多，對(duì)皮膚有刺激，制備工藝復(fù)雜，對(duì)設(shè)備要求較高。另外，有一些制劑因?yàn)椴荒苎杆傥栈蜉d體問(wèn)題(如貼片)需要在皮膚停留很久，造成不便。因此，尋找一種純天然、無(wú)刺激、能促進(jìn)青藤堿透皮吸收的促滲劑，對(duì)于青藤堿新藥開(kāi)發(fā)尤其重要。
[0004]鴕鳥(niǎo)油是從鴕鳥(niǎo)脂肪組織提取的動(dòng)物油脂。在澳洲，人們?cè)缇桶l(fā)現(xiàn)，鴕鳥(niǎo)油能在極短時(shí)間內(nèi)舒緩肌肉和關(guān)節(jié)，消除因關(guān)節(jié)炎、肩周炎所引起的疼痛，而且還對(duì)運(yùn)動(dòng)造成的瘀傷、燙傷或輕微的傷口發(fā)炎起治療作用。研究證實(shí)，鴕鳥(niǎo)油所具有的獨(dú)特的飽和脂肪酸與不飽和脂肪酸的組成比例，使它具有高效的保水能力，可以保護(hù)皮膚，并且對(duì)去除疤痕及促進(jìn)傷口愈合有特殊療效。鴕鳥(niǎo)油含有豐富的維生素A和E，滲透力強(qiáng)，是制造高級(jí)化妝品、護(hù)膚品的理想原料。另外的研究表明，鴕鳥(niǎo)油的某些理化指標(biāo)與蛇油相比，用鴕鳥(niǎo)油制備的乳霜應(yīng)用在皮膚上不感到油膩，并且不會(huì)堵塞皮膚毛孔，也不易引起痤瘡，因此可以用于生產(chǎn)高級(jí)營(yíng)養(yǎng)性化妝品。
[0005]同時(shí)，鴕鳥(niǎo)油還是一種高效天然促滲劑。事實(shí)上，與鴕鳥(niǎo)油成分相似、幾乎可以等同使用的鴯鹋油在促進(jìn)藥物滲透方面的作用早已引起關(guān)注。us Patent 5698227公開(kāi)了將鴯鹋油與利多卡因溶液混合，直接涂抹于皮膚，約十分鐘后即有麻醉效果，時(shí)滯很短。USPatent 6303132 BI公開(kāi)了一個(gè)黃體酮的鴯鹋油制劑，將黃體酮溶液和天然鴯鹋油溶液混合，即可直接作用于皮膚，療效顯著。但至今尚未見(jiàn)鴕鳥(niǎo)油對(duì)中藥制劑，特別是青藤堿經(jīng)皮吸收的應(yīng)用研究報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的是提供一種青藤堿制劑，該制劑由適宜濃度的青藤堿、鴕鳥(niǎo)油和適宜濃度的維生素E、桉葉油組成，其中維生素E用作抗氧化劑，質(zhì)量濃度為0.5%~2%，桉葉油用作殺菌劑，質(zhì)量濃度為0.019Tl%，鴕鳥(niǎo)油的質(zhì)量濃度范圍為95%~99%，青藤堿的質(zhì)量濃度范圍為0.01%~2%，其中優(yōu)選的濃度范圍為0.29Π).5%，各組分的百分含量為100%。
[0007]本發(fā)明制劑以超臨界萃取工藝制備的鴕鳥(niǎo)油作為載藥基質(zhì)，鴕鳥(niǎo)油同時(shí)作為藥物透皮吸收促滲劑。所用鴕鳥(niǎo)油由超臨界萃取工藝制備，其狀態(tài)為是液態(tài)或固態(tài)，以適應(yīng)不同制劑形式的需要。
[0008]本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供青藤堿制劑的制備方法，通過(guò)以下方法分別獲得:
稱取超臨界萃取所得的鴕鳥(niǎo)油，緩緩加熱至42°C~48°C，使其熔化至液狀，逐步加入0.01%?過(guò)80目篩的青藤堿粉末，高速攪拌30分鐘使其分散均勻，再依次逐步加入
0.01%~?%的桉葉油，0.5%~2%的維生素Ε，繼續(xù)攪拌30分鐘，使體系均一，自然冷卻至室溫，得固體膏狀物，即可分裝。
[0009]青藤堿是一種具有抗炎止痛和抗心律失常作用的生物堿，可用于治療風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié) 炎和心律失常等疾病。但是，青藤堿的口服制劑具有半衰期短、生物利用度低、會(huì)引起不良反應(yīng)等問(wèn)題。本發(fā)明在研究鴕鳥(niǎo)油促進(jìn)青藤堿透皮吸收的基礎(chǔ)上，開(kāi)發(fā)了一種新型應(yīng)用天然促滲劑的青藤堿制劑及其制備方法。該產(chǎn)品的優(yōu)點(diǎn)在于，鴕鳥(niǎo)油為純天然原料，兼有載藥基質(zhì)和促滲劑的功效。新型制劑使青藤堿透皮效果顯著改善，同時(shí)可降低皮膚刺激性。
[0010]本發(fā)明提供的這種青藤堿制劑可改善青藤堿的透皮效果，提高藥物的藥效作用。同時(shí)，鴕鳥(niǎo)油是純天然原料，用作載藥基質(zhì)可降低皮膚刺激性。此外，鴕鳥(niǎo)油本身具有抗關(guān)節(jié)炎作用，與青藤堿合用可協(xié)同治療關(guān)節(jié)炎。
【具體實(shí)施方式】
[0011]下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。
[0012]實(shí)施例1
取50g鴕鳥(niǎo)油，加熱至42°C，使其熔化至液體狀，逐步加入IOOmg過(guò)80目篩的青藤堿粉末，高速攪拌30分鐘使其分散均勻，再依次逐步加入50mg桉葉油，500mg維生素E，繼續(xù)攪拌30分鐘，使體系均一。自然冷卻至室溫，得固體膏狀物，即可分裝。
[0013]實(shí)施例2
取100g鴕鳥(niǎo)油，加熱至44°C，熔化至液體狀，逐步加入500mg過(guò)80目篩的青藤堿粉末，高速攪拌30分鐘使其分散均勻，再依次逐步加入Ig桉葉油，500mg維生素E，繼續(xù)攪拌30分鐘，使體系均一。自然冷卻至室溫，得固體狀物，即可分裝。
[0014]實(shí)施例3
取200g鴕鳥(niǎo)油，加熱至46 °C，熔化至液體狀，逐步加入4g過(guò)80目篩的青藤堿粉末，高速攪拌30分鐘使其分散均勻，再依次逐步加入400mg桉葉油，1.6g維生素E，繼續(xù)攪拌30分鐘，使體系均一。自然冷卻至室溫，得固體狀物，即可分裝。[0015]實(shí)施例4
取400g鴕鳥(niǎo)油，加熱至44°C，熔化至液體狀，逐步加入40mg過(guò)80目篩的青藤堿粉末，高速攪拌30分鐘使其分散均勻，再依次逐步加入2g桉葉油，4.8g維生素E，繼續(xù)攪拌30分鐘，使體系均一。自然冷卻至室溫，得固體狀物，即可分裝。
[0016]實(shí)施例5
取500g鴕鳥(niǎo)油，加熱至46°C，熔化至液體狀，逐步加入1.5g過(guò)80目篩的青藤堿粉末，高速攪拌30分鐘使其分散均勻，再依次逐步加入250mg桉葉油，7.5g維生素E，繼續(xù)攪拌30分鐘，使體系均一。自然冷卻至室溫，得固體狀物，即可分裝。
[0017]實(shí)施例6
取600g鴕鳥(niǎo)油，加熱至48 °C，熔化至液體狀，逐步加入6g過(guò)80目篩的青藤堿粉末，高速攪拌30分鐘使其分散均勻，再依次逐步加入60mg桉葉油，12g維生素E，繼續(xù)攪拌30分鐘，使體系均一。自然冷卻至室溫，得固體狀物，即可分裝。
[0018]實(shí)施例7通過(guò)對(duì)比實(shí)驗(yàn)，證明鴕鳥(niǎo)油對(duì)青藤堿有透皮促進(jìn)作用
將實(shí)施例2中制得的膏體采用改良的Franz擴(kuò)散池進(jìn)行體外經(jīng)皮滲透實(shí)驗(yàn)，以大鼠皮膚為透皮屏障，用高效液相色譜法檢測(cè)青藤堿的累積滲透量，考察鴕鳥(niǎo)油與含不同比例氮酮、油酸的凡士林基質(zhì)對(duì)青藤堿體外透皮吸收的結(jié)果。
[0019]具體操作步驟 為:
按處方量精密稱取青藤堿(5 mg/g基質(zhì))和白凡士林共6份，分別加入氮酮或油酸，混合均勻制得含氮酮質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1%、2%、3%，含油酸質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%、10%、15%的白凡士林軟膏；空白軟膏由白凡士林中加入青藤堿(5 mg/g基質(zhì))混勻而成。
[0020]實(shí)施例8
采用YB-P6智能透皮試驗(yàn)儀，上室為擴(kuò)散室，下室為接受室，擴(kuò)散面積為1.66 cm2，接受池的體積為17 cm3,以pH=6.8的PBS緩沖液為接受液。37°C恒溫水浴加熱，將大鼠皮膚固定于改良Franze擴(kuò)散池兩室之間,磁力攪拌轉(zhuǎn)速設(shè)置為500 r mirT1。精密稱取實(shí)施例7中所述軟膏及實(shí)施例2所制膏體各2.00 g，均勻涂抹于皮膚表面。分別于I h，2 h，4 h，6h，8 h，24 h取樣3mL，同時(shí)補(bǔ)充等溫等量的接受液。采用高效液相色譜法檢測(cè)青藤堿的累積滲透量，比較鴕鳥(niǎo)油與含不同比例氮酮、油酸的凡士林基質(zhì)對(duì)青藤堿體外透皮吸收的影響。
[0021]累積滲透量(Q)按下式計(jì)算:
【權(quán)利要求】
1.一種青藤堿制劑，其特征在于:制劑由質(zhì)量濃度為0.01%-2%的青藤堿、質(zhì)量濃度為95%-99%的鴕鳥(niǎo)油、質(zhì)量濃度為0.5%-2%的維生素E、質(zhì)量濃度為0.01%_1%的桉葉油組成，各組分的百分含量為100%。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的青藤堿制劑，其特征在于:所述制劑中青藤堿的質(zhì)量濃度0.2%~0.5%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的青藤堿制劑的制備方法，其特征在于:通過(guò)以下步驟實(shí)現(xiàn):稱取超臨界萃取所得的鴕鳥(niǎo)油，緩緩加熱至42°C _48°C，使其熔化至液狀，逐步加入0.01%-2%過(guò)80目篩的青藤堿粉末，高速攪拌30分鐘使其分散均勻，再依次逐步加入0.01%-1%的桉葉油，0.5%-2%的維生素E，繼續(xù)攪拌30分鐘，使體系均一，自然冷卻至室溫，得固體膏狀物，分裝。
【文檔編號(hào)】A61K9/06GK103690473SQ201310623969
【公開(kāi)日】2014年4月2日 申請(qǐng)日期:2013年12月1日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月1日
【發(fā)明者】王龍虎, 陳謄, 王瓊, 劉欣, 王長(zhǎng)根, 劉雪松 申請(qǐng)人:浙江大學(xué)