專利名稱：一類17－酰基青藤堿衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化學(xué)生物堿，具體地說是涉及一類17-?；嗵賶A衍生物及其制備方法。
背景技術(shù)：
青藤堿(sinomenine)是從防風(fēng)己科植物青風(fēng)藤及毛青藤的根莖中提取的嗎啡(morphine)類生物堿。據(jù)記載，具有抗炎、鎮(zhèn)痛、降壓、抗心律失常等藥理活性，臨床主要用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腦缺血、神經(jīng)功能失調(diào)等癥狀(王耐勤，等.藥學(xué)學(xué)報(bào)，1992，23(2)81；周金黃，等主編.中藥藥理與臨床研究進(jìn)展.第二冊.北京中國科學(xué)技術(shù)出版社，1993，66；孫旭光，黃宇明，仇萍.CN 98120549；仇萍，邱賽紅.CN 1142946；陳沖，許海芹，周佳.CN 114945.)。
Qin Guo-Wei等利用C環(huán)的羰基及烯醇醚的反應(yīng)活性合成了系列青藤堿衍生物并首次報(bào)道青藤堿及衍生物具有益智、保護(hù)神經(jīng)等功效(采用小鼠Morris water mazetest，Social recognition test，NaNO2induced anoxia test)(Qin Guo-Wei，etal.WO 2004/048340)。龐志功等在專利CN.1153171中，報(bào)道了青絡(luò)鍺-金屬鍺的青藤堿配合物作為廣譜抗癌藥物，具有毒副作用小、不降低人體免疫功能、有效抑瘤的特點(diǎn)。
到目前為止，對青藤堿衍生物的制備及其藥理活性的報(bào)道并不多見，我們設(shè)想以不同類型的官能團(tuán)代替青藤堿17位甲基將會引起其生理活性的及作用方式的改變。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一類17-?；嗵賶A衍生物及其制備方法，采用芐氧芐基代替芐基保護(hù)酚羥基的方法，脫保護(hù)時用稀三氟乙酸/二氯甲烷溶液室溫進(jìn)行，條件溫和，反應(yīng)速度快，收率較高。
本發(fā)明的目的是通過以下的技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的一類17-酰基青藤堿衍生物，其結(jié)構(gòu)式如下 其中R為C1-C15的鏈烴?；?、環(huán)烴酰基、取代烴酰基，如乙?；?、丙?；?、丁?；?、苯乙酰基、環(huán)丙甲?；?；或者是芳酰基、芳雜環(huán)酰基，如苯甲酰基、3，5-二甲苯甲?；⑺畻铛；?、煙酰基、呋喃甲酰基。
本發(fā)明涉及的17-?；嗵賶A衍生物的制備方法的反應(yīng)過程如下 一類17-?；嗵賶A衍生物的制備方法，其制備步驟如下(1)4-芐氧芐基青藤堿(III)的制備取青藤堿(II)、三苯基膦、4-芐氧芐醇以足夠量的溶劑溶解，0-20℃下滴加偶氮二甲酸二乙酯，0.5-2hr內(nèi)加完，繼續(xù)攪拌至反應(yīng)結(jié)束得到4-芐氧芐基青藤堿，收率80.0-99.0％；其中三苯基膦、4-芐氧芐醇、偶氮二甲酸二乙酯的用量同為青騰堿(II)用量的1.5-5.0倍(mol)，所述溶劑是四氫呋喃、甲苯或兩者的混合物，其總用量為青藤堿(II)質(zhì)量的5-100倍。
(2)17-去甲基-4-芐氧芐基青藤堿(IV)的制備將4-芐氧芐基青藤堿(III)用溶劑溶解，然后在縛酸劑存在下與氯甲酸-1-氯乙酯反應(yīng)，得到N-(1-氯乙氧甲酰基)-4-芐氧芐基青藤堿；將反應(yīng)的剩余物直接加入到足夠量的絕對甲醇中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流得到17-去甲基-4-芐氧芐基青藤堿及其鹽酸鹽混合物，此混合物以氯仿分散，碳酸氫鈉溶液中和得到17-去甲基-4-芐氧芐基青藤堿(IV)，其中所用溶劑是1，2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、丙酮、甲苯等非質(zhì)子溶劑，其用量是4-芐氧芐基青藤堿的3-15倍(質(zhì)量)；所述縛酸劑為堿金屬碳酸鹽，如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀，其用量為4-芐氧芐基青藤堿的1.0-6.0倍(質(zhì)量)；氯甲酸-1-氯乙酯用量為4-芐氧芐基青藤堿的0.1-3.0倍(質(zhì)量)；(3)、17-酰基-4-芐氧芐基青藤堿(V)的制備取上述17-去甲基-4-芐氧芐基青藤堿(IV)，用溶劑溶解后，在縛酸劑存在下與酰氯或酸酐發(fā)生?；磻?yīng)，或在DCC(二環(huán)己基炭化二亞胺)存在下與羧酸直接縮合得到17-酰基-4-芐氧芐基青藤堿(V)，所述的縛酸劑是有機(jī)堿、如三乙胺、吡啶，或是無機(jī)堿、如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉，其用量均為17-去甲基-4-芐氧芐基青藤堿的1-10倍(mol)。
(4)、17-?；?4-芐氧芐基青藤堿(I)的制備取17-?；?4-芐氧芐基青藤堿在室溫下以2-20％三氟乙酸/二氯甲烷溶液處理，以NaHCO3中和、干燥、脫溶得到17-?；嗵賶A(I)。
17-酰基青藤堿衍生物如結(jié)構(gòu)式I所包含的部分化合物名稱編號及其物化常數(shù)見下表

四具體實(shí)施方式
下面提供本發(fā)明所涉及化合物的制備實(shí)施例制備例一17-乙?；嗵賶A(化合物1)的制備(1)4-芐氧芐基青藤堿(III)的制備在100ml三口燒瓶中依次加入1.65g青藤堿(II)，4gPPh3、3.17g4-芐氧芐醇和40ml絕對四氫呋喃，開動攪拌，冰浴冷卻至0℃下滴加2.65gDEAD，30min內(nèi)加完，取去冰浴，繼續(xù)攪拌以TLC檢測反應(yīng)進(jìn)度，約10hr后反應(yīng)結(jié)束，減壓旋去溶劑，以硅膠色譜柱裝柱，依次用乙酸乙酯、及6∶1的氯仿/甲醇淋洗，得到淺黃產(chǎn)品，乙醚重結(jié)晶得到2.2g白色固體4-芐氧芐基青藤堿；(2)N-去甲基-4-芐氧芐基青藤堿(IV)的制備1.0g4-芐氧芐基青藤堿III以二氯乙烷溶解，加入碳酸氫鈉4.0g，攪拌下冷卻到0℃，滴加1.0ml氯甲酸-1-氯乙酯，保溫1-2hr，撤去冰水浴，升溫至微回流0.5-1hr，TLC(乙酸乙酯展開)檢測反應(yīng)至完全，冷卻到室溫，過濾，旋去溶劑；所得中間產(chǎn)物不經(jīng)精制，直接加入到20ml絕對甲醇中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流15min，TLC檢測反應(yīng)完全，減壓旋去溶劑，所得產(chǎn)品為N-去甲基-4-芐氧芐基青藤堿(IV)及其鹽酸鹽混合物；此混合物以20ml氯仿分散，加入2g碳酸氫鈉的10ml水深液，攪拌5分鐘，分出有機(jī)層，無水硫酸鎂干燥，減壓脫去溶劑，得到N-去甲基-4-芐氧芐基青藤堿(IV)；(3)17-乙?；?4-芐氧芐基青藤堿(V，R＝Ac)的制備100mgN-去甲基-4-芐氧芐基青藤堿(III)，二氯甲烷15ml，0.1ml三乙胺，冰水浴下滴加50mg乙酰氯，TLC跟蹤反應(yīng)至完全，水洗，以無水硫酸鎂干燥，減壓旋去溶劑以硅膠柱色譜精制，得98mg白色固體17-乙酰基-4-芐氧芐基青藤堿，收率88.8％；(4)17-乙?；嗵賶A(化合物1)的制備50mg 17-乙酰基-4-芐氧芐基青藤堿用5％TFA/CH2Cl25ml室溫?cái)嚢杼幚?0分鐘，以5ml飽和碳酸氫鈉水溶液中和，分去水層，以無水硫酸鎂干燥，脫去溶劑，制備硅膠板層色譜分離得36mg化合物4，收率89.0％。
制備例二17-苯甲酰基青藤堿的制備(化合物8)(1)4-芐氧芐基青藤堿(III)的制備[同制備例一中步驟(1)]；(2)N-去甲基-4-芐氧芐基青藤堿(IV)的制備[同制備例一中步驟(2)]；(3)17-苯甲酰-4-芐氧芐基青藤堿的制備向100mg芐氧芐基青藤堿的二氯甲烷(10ml)溶液中加入苯甲酸(70mg)和DCC(100mg)，TLC跟蹤反應(yīng)至完全，過濾，所得濾液不經(jīng)純化直接用于下步反應(yīng)；(4)17-苯甲?；嗵賶A的制備向步驟(1)所得的溶液中加入5ml 5％三氟乙酸/二氯甲烷溶液室溫處理5min，水洗、干燥，減壓蒸去溶劑，產(chǎn)品以硅膠層析分離得到化合物8，收率80％。
制備例三17-環(huán)丙甲?；嗵賶A(化合物4)的制備(1)4-芐氧芐基青藤堿(III)的制備[同制備例一中步驟(1)]；(2)N-去甲基-4-芐氧芐基青藤堿(IV)的制備[同制備例一中步驟(2)]；
(3)17-環(huán)丙甲酰基-4-芐氧芐基青藤堿的制備向100mg 17-去甲基-4-芐氧芐基青藤堿的三氯甲烷(10ml)溶液中，加入環(huán)丙甲酸(30mg)和DCC(100mg)，TLC跟蹤反應(yīng)至完全，過濾，所得濾液不經(jīng)純化直接用于下步反應(yīng)。
(4)向步驟(3)所得的溶液中加入5ml 5％三氟乙酸/二氯甲烷溶液室溫處理5min，水洗、干燥，減壓蒸去溶劑，產(chǎn)品以硅膠層析分離得到化合物4，收率80％。
制備例四17-水楊?；嗵賶A的制備(化合物16)(1)4-芐氧芐基青藤堿(III)的制備[同制備例一中步驟(1)]；(2)N-去甲基-4-芐氧芐基青藤堿(IV)的制備[同制備例一中步驟(2)]；(3)17-水楊?；?4-芐氧芐基青藤堿的制備向100mg 17-去甲基-4-芐氧芐基青藤堿的三氯甲烷(10ml)溶液中，加入乙酰水楊酸(50mg)和DCC(100mg)，TLC跟蹤反應(yīng)至完全，過濾，所得濾液不經(jīng)純化直接用于下步反應(yīng)。
(4)17-水楊酰基青藤堿的制備向步驟(1)所得的溶液中加入5ml 5％三氟乙酸/二氯甲烷溶液室溫處理5min，水洗、干燥，減壓蒸去溶劑，產(chǎn)品以硅膠層析分離得到化合物16，收率60％。
權(quán)利要求
1.一類17-?；嗵賶A衍生物，其結(jié)構(gòu)式如下 其中R為C1-C15的鏈烴酰基、環(huán)烴酰基、取代烴酰基，如乙?；?、丙?；?、丁酰基、、苯乙?；?、環(huán)丙甲?；换蛘呤欠减；?、芳雜環(huán)?；?，如苯甲?；?，5-二甲苯甲酰基、水楊?；燉；⑦秽柞；?。
2.一種制備權(quán)利要求1所述的一類17-?；嗵賶A衍生物的方法，其典型制備步驟如下(1)4-芐氧芐基青藤堿(III)的制備取青藤堿(II)、三苯基膦、4-芐氧芐醇用溶劑溶解，0-20℃下滴加偶氮二甲酸二乙酯，0.5-2hr內(nèi)加完，繼續(xù)攪拌至反應(yīng)結(jié)束得到4-芐氧芐基青藤堿(III)，收率80.0-99.0％；(2)17-去甲基-4-芐氧芐基青藤堿(IV)的制備將4-芐氧芐基青藤堿用溶劑溶解，然后在縛酸劑存在下與氯甲酸-1-氯乙酯反應(yīng)，得到N-(1-氯乙氧甲酰基)-4-芐氧芐基青藤堿；將反應(yīng)的剩余物直接加入到甲醇中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流得到17-去甲基-4-芐氧芐基青藤堿(IV)及其鹽酸鹽混合物，此混合物以氯仿分散，碳酸氫鈉溶液中和得到17-去甲基-4-芐氧芐基青藤堿(IV)；上述溶劑是二氯甲烷、三氯甲烷、TFA的濃度在1-20％之間，其用量為4-芐氧芐基青藤堿質(zhì)量的5-100倍；(3)17-?；?4-芐氧芐基青藤堿(V)的制備取上述17-去甲基-4-芐氧芐基青藤堿(IV)，用溶劑溶解后，在縛酸劑存在下與酰氯或者酸酐發(fā)生?；磻?yīng)，或在DDC(二環(huán)己基炭化二亞胺)存在下與羧酸直接縮合，得到17-酰基-4-芐氧芐基青藤堿(V)；(4)17-酰基青藤堿(I)的制備取17-酰基-4-芐氧芐基青藤堿(V)，以2-20％的三氟乙酸溶液室溫處理，以NaHCO3中和、干燥、脫溶得到17-酰基青藤堿(I)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一類17-?；嗵賶A衍生物的制備方法，其特征是在步驟(1)中三苯基膦、4-芐氧芐醇、偶氮二甲酸二乙酯的用量同為青藤堿(II)用量的1.5-5.0倍(mol)，所述的溶劑是四氫呋喃、苯或兩者的混合物，其總用量為青藤堿(II)質(zhì)量的5-100倍。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一類17-酰基青藤堿衍生物的制備方法，其特征是在步驟(2)中所述的溶劑是1，2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、丙酮、甲苯這些非質(zhì)子溶劑，其用量是4-芐氧芐基青藤堿的3-15倍(質(zhì)量)；所述縛酸劑是堿金屬碳酸鹽，如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀，其用量為4-芐氧芐基青藤堿的1.0-6.0倍(質(zhì)量)；氯甲酸-1-氯乙酯用量為4-芐氧芐基青藤堿的0.1-3.0倍(質(zhì)量)。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一類17-酰基青藤堿衍生物的制備方法，其特征是在步驟(3)中所述的?；噭┦酋Ｂ取⑺狒螋人?DCC(二環(huán)己基炭化二亞胺)，其用量均為17-去甲基-4-芐氧芐基青藤堿的1-10倍(mol)，所述的縛酸劑是有機(jī)堿，如三乙胺、呲啶，或是無機(jī)堿，如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀，其用量均為17-去甲基-4-芐氧芐基青藤堿的1-10倍(mol)。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的17-?；嗵賶A衍生物的制備方法，其特征是在步驟(2)中所述的溶液劑是二氯甲烷、三氯甲烷，TFA的濃度在1-20％之間，用量為4-芐氧芐基青藤堿質(zhì)量的5-100倍。
全文摘要
本發(fā)明公開了一類17－?；嗵賶A衍生物，它具有潛在的藥物應(yīng)用前景，其結(jié)構(gòu)式如右式結(jié)構(gòu)式I中R可以是C
文檔編號C07D471/00GK1821244SQ20061003886
公開日2006年8月23日 申請日期2006年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月15日
發(fā)明者潘毅, 李玉峰, 卜清明, 黃樂群, 王捷, 李建新 申請人:南京大學(xué)