專利名稱：一種防治肝纖維化的中藥組合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種防治肝纖維化的中藥組合物及其制備方法和應(yīng)用，屬于中藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
肝纖維化是指肝臟內(nèi)彌漫性細胞外基質(zhì)過度增生與異常沉積。肝纖維化并不是一個獨立的疾病，而是許多慢性肝病的共同病理過程。幾乎各種慢性肝臟疾病，包括慢性乙型 (丙型)病毒性肝炎、慢性血吸蟲病、慢性酒精與藥物損傷、自身免疫性肝病等都具有這一慢性病理變化。肝纖維化持續(xù)發(fā)展，可進一步導致肝硬化甚至肝癌，嚴重影響患者健康與生命。因此減緩、阻止和逆轉(zhuǎn)肝纖維化是慢性肝病的重要治療策略。然而迄今臨床上仍無獲得批準的抗纖維化西藥。因此，迫切需要研制安全有效的抗肝纖維化藥物。中醫(yī)藥防治慢性肝病的長期臨床實踐積累為抗肝纖維化的中醫(yī)藥研究奠定了堅實的基礎(chǔ)。中醫(yī)文獻中雖未見肝纖維化的病名，但根據(jù)其癥狀體征，該病屬中醫(yī)學“脅痛”、 “積聚”、“癥瘕”、“鼓脹”等范疇，瘀血阻絡(luò)、肝脾失調(diào)是其主要病機特點，而活血化瘀行氣是肝纖維化的中醫(yī)基本治則。因此對符合肝纖維化中醫(yī)基本治則的復方進行深入研究，具有廣闊的開發(fā)和應(yīng)用前景。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是提供一種能有效防治肝纖維化的中藥組合物；本發(fā)明的目的之二是提供上述防治肝纖維化的中藥組合物的制備方法及其用途。本發(fā)明提供的一種防治肝纖維化的中藥組合物，是由中藥材當歸、紅花、 桃仁、丹皮、赤芍、川芎、烏藥、五靈脂、延胡索、香附、枳殼、甘草為原料，按照重量比 9:9:9:6:6:6:6:9:3:5:5:9 制備而成。本發(fā)明提供的一種防治肝纖維化的中藥組合物的制備方法，是首先按比例取中藥材，然后用水煎煮2次，從沸騰計時每次1小時，第一次用水體積量為藥材總重量的10倍， 第二次用水體積量為藥材總重量的8倍，最后合并兩次煎煮液，濃縮制備而成。本發(fā)明所述的中藥組合物或所述的中藥組合物與藥學上可接受的藥物載體可應(yīng)用于制備防治肝纖維化的藥物制劑。所述的藥物制劑可以是任何可藥用的劑型，這些劑型包括片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、粉劑、溶液劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、硬膏劑、霜劑、噴霧劑、滴劑、貼劑；優(yōu)選口服劑型，如膠囊劑、片劑、口服液、顆粒劑、丸劑、散劑、丹劑、膏劑等。所述的口服劑型可含有常用的賦形劑，諸如粘合劑、填充劑、稀釋劑、壓片劑、潤滑劑、崩解劑、著色齊U、調(diào)味劑和濕潤劑，必要時可對片劑進行包衣。適宜的填充劑包括纖維素、甘露糖醇、乳糖和其它類似的填充劑；適宜的崩解劑包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羥基乙酸淀粉鈉；適宜的潤滑劑包括，例如硬脂酸鎂；適宜的藥物可接受的濕潤劑包括十二烷基硫酸鈉。本發(fā)明的中藥組合物是由當歸、紅花、桃仁、丹皮、赤芍、川芎、烏藥、五靈脂、延胡索、香附、枳殼、甘草組成。方中當歸、川芎、赤芍養(yǎng)血活血，與逐瘀藥同用，祛瘀而不傷陰； 其中川芎更能行血中之氣，增強逐瘀之力；丹皮清熱涼血，活血化瘀；桃仁、紅花、靈脂破血逐瘀以消積塊；配伍香附、烏藥、枳殼、元胡行氣止痛；甘草調(diào)和諸藥。全方以活血逐瘀和行氣藥物居多，使氣帥血行，更好發(fā)揮其活血逐瘀，破癥消結(jié)之力。全方功效活血祛瘀，行氣止痛，與肝纖維化的中醫(yī)基本治則吻合。該組方藥物功用活血祛瘀，行氣止痛，切中肝纖維化的中醫(yī)病機。本發(fā)明采用廣泛應(yīng)用的四氯化碳(carbon tetrachloride,CCl4)誘導的小鼠肝纖維化模型和二甲基亞硝胺(Dimethylnitrosamine，DMN)誘導的大鼠肝纖維化模型，分別應(yīng)用中藥組合物低(小鼠5. 5g生藥/kg，大鼠3. 5g生藥/kg)、中(1 Ig生藥/kg，大鼠7g生藥 /kg)、高生藥/kg，大鼠14g生藥/kg)劑量組預(yù)防用藥和治療用藥，結(jié)果表明，本發(fā)明中藥組合物對肝纖維化模型大鼠和小鼠，可降低血清轉(zhuǎn)氨酶、減輕肝臟膠原沉積程度、改善肝臟炎性和纖維化病理變化，具有預(yù)防和治療肝纖維化病變的作用。


圖1是本發(fā)明的中藥組合物對CCl4肝纖維化模型小鼠的血清轉(zhuǎn)氨酶活性的影響。圖2是本發(fā)明的中藥組合物對CCl4肝纖維化模型小鼠的肝組織羥脯氨酸含量的影響。圖3是本發(fā)明的中藥組合物對CCl4肝纖維化模型小鼠的肝臟病理變化的影響。圖4是本發(fā)明的中藥組合物對CCl4肝纖維化模型小鼠的肝臟膠原沉積的影響。圖5是本發(fā)明的中藥組合物對DMN肝纖維化模型大鼠的血清轉(zhuǎn)氨酶活性的影響。圖6是本發(fā)明的中藥組合物對DMN肝纖維化模型大鼠的肝組織羥脯氨酸含量的影響。圖7是本發(fā)明的中藥組合物對DMN肝纖維化模型大鼠的肝臟病理變化的影響。圖8是本發(fā)明的中藥組合物對DMN肝纖維化模型大鼠的肝臟膠原沉積的影響。圖中N-表示正常組；M-表示模型對照組；低-表示小鼠按5. 5g生藥/kg劑量， 大鼠按3. 5g生藥/kg劑量；中-表示小鼠按1 Ig生藥/kg劑量，大鼠按7g生藥/kg劑量； 高-表示小鼠按22g生藥/kg劑量，大鼠按14g生藥/kg劑量；P-表示陽性對照組，小鼠按 0. 15g/kg劑量用N-乙酰-L-半胱氨酸，大鼠按5mg/kg劑量用培哚普利。
具體實施例方式下面結(jié)合具體實施例和附圖，進一步闡述本發(fā)明。這些實施例應(yīng)理解為僅用于說明本發(fā)明而不是用于限制本發(fā)明的保護范圍。在閱讀了本發(fā)明記載的內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等效變化和修飾同樣落入本發(fā)明權(quán)利要求書所限定的范圍。本發(fā)明實施例中所用的當歸、紅花、桃仁、丹皮、赤芍、川芎、烏藥、五靈脂、延胡索、 香附、枳殼、甘草均符合中國藥典2010年版一部正文各藥材項下的有關(guān)各項規(guī)定。各藥材已經(jīng)過凈制、切制、炮制、粉碎等加工處理，投料前，通過鑒定，各味藥材實物與名稱相符，質(zhì)量符合國家藥典標準(具體藥材鑒定辦法參照藥典標準執(zhí)行)。實施例1取中藥材當歸900克，紅花900克，桃仁900克，丹皮600克，赤芍600克，川芎600 克，烏藥600克，五靈脂900克，延胡索300克，香附500克，枳殼500克，甘草900克，水煎煮2次，從沸騰計時每次1小時，第一次用水82L，第二次用水65. 6L，合并兩次煎煮液，濃縮為 3000mL。試驗例1 (抗CCl4肝纖維化小鼠實驗)選用10周齡雄性C57BL/6小鼠，清潔級，由上海斯萊克實驗動物有限公司供給。小鼠隨機分為正常組(N)、模型組(M)、低、中、高劑量組和陽性藥組(P)。除正常組(腹腔注射等量生理鹽水)外，其余各組均以10% CCI4橄欖油溶液ani/kg小鼠體重腹腔注射，每周注射3次，連續(xù)4周。自造模之日起，低、中、高劑量組分別給予本發(fā)明的中藥組合物5. 5g、 llg、22g生藥/kg體重浸膏灌胃，陽性藥組給予N-乙酰-L-半胱氨酸0. 15g/kg體重灌胃， 共4周，正常組和模型組給予等容量生理鹽水。用藥結(jié)束后測定小鼠血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶活性和肝組織羥脯氨酸水平，進行肝組織病理染色和天狼星紅染色檢查。試驗結(jié)果表明本發(fā)明中藥組合物中、高劑量組預(yù)防用藥可降低小鼠血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶活性，高劑量組可降低谷草轉(zhuǎn)氨酶活性(見圖1)，圖中乍< 0. 05，**P < 0. Olvs模型。 本發(fā)明中藥組合物高劑量組還可降低小鼠肝組織羥脯氨酸含量(見圖幻。肝組織HE染色結(jié)果表明，模型組可見肝細胞廣泛變性壞死，匯管區(qū)大量炎性細胞浸潤，成纖維細胞明顯增生；中藥組合物中、高劑量組肝細胞變性壞死減輕，炎性細胞浸潤和成纖維細胞增生明顯減少(見圖幻；肝組織天狼星紅膠原染色結(jié)果表明，模型組匯管區(qū)可見較多假小葉形成，大量膠原纖維沉積；中藥組合物中、高劑量組未見明顯假小葉形成，膠原纖維沉積減輕(見圖 4)。本試驗例表明本發(fā)明的中藥組合物對肝纖維化病變有預(yù)防作用。試驗例2 (抗DMN大鼠肝纖維化實驗)選用雄性Wistar大鼠，清潔級，體重150_180g。由上海斯萊克實驗動物有限公司供給。大鼠隨機分為正常組(N)和模型組，模型組以DMN 10 μ Ι/kg體重劑量腹腔注射，每天 1次，每周連續(xù)3天，共4周，其中第1周注射2/3量。正常組腹腔注射等量生理鹽水，動物經(jīng)4周成模后，模型大鼠隨機分為模型組(M)、中藥組合物低(3. 5g生藥/kg體重)、中(7g 生藥/kg體重)、高(14g生藥/kg體重)劑量組和陽性藥對照組(P)(培哚普利5mg/kg體重)，模型組給予等容量生理鹽水。各用藥組灌胃共4周。用藥結(jié)束后測定大鼠血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶和肝組織羥脯氨酸水平，進行肝組織病理染色、天狼星紅染色檢查。試驗結(jié)果表明本發(fā)明中藥組合物治療用藥可降低大鼠血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶活性(見圖幻。本發(fā)明中藥組合物中、高劑量組還可降低大鼠肝組織羥脯氨酸含量(見圖6)，圖中乍< 0. 05，"iP < 0. Olvs模型。肝組織HE染色結(jié)果表明，模型組可見肝細胞廣泛變性壞死，匯管區(qū)較多炎性細胞浸潤，成纖維細胞明顯增生；中藥組合物中、高劑量組肝細胞變性和壞死減輕，炎性細胞浸潤和成纖維細胞增生明顯減少(見圖7)；肝組織天狼星紅膠原染色結(jié)果表明，模型組匯管區(qū)可見較多假小葉形成，并見大量膠原纖維沉積；中藥組合物中、高劑量組未見假小葉形成，膠原纖維沉積明顯改善(見圖8)。本試驗例表明本發(fā)明的中藥組合物對肝纖維化病變有治療作用。
權(quán)利要求
1.一種防治肝纖維化的中藥組合物，其特征在于，由中藥材當歸、紅花、桃仁、丹皮、赤芍、川芎、烏藥、五靈脂、延胡索、香附、枳殼、甘草為原料，按照重量比 9:9:9:6:6:6:6:9:3:5:5:9 制備而成。
2.—種權(quán)利要求1所述的防治肝纖維化的中藥組合物的制備方法，其特征在于首先按比例取中藥材，然后用水煎煮2次，從沸騰計時每次1小時，第一次用水體積量為藥材總重量的10倍，第二次用水體積量為藥材總重量的8倍，最后合并兩次煎煮液，濃縮制備而成。
3.權(quán)利要求1所述的中藥組合物或所述的中藥組合物與藥學上可接受的藥物載體在制備防治肝纖維化的藥物制劑中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種防治肝纖維化的中藥組合物及其制備方法和應(yīng)用，所述組合物是由中藥材當歸、紅花、桃仁、丹皮、赤芍、川芎、烏藥、五靈脂、延胡索、香附、枳殼、甘草為原料，按照重量比9∶9∶9∶6∶6∶6∶6∶9∶3∶5∶5∶9制備而成。該組合物的制備是首先按比例取中藥材，然后用水煎煮2次，從沸騰計時每次1小時，第一次用水體積量為藥材總重量的10倍，第二次用水體積量為藥材總重量的8倍，最后合并兩次煎煮液，濃縮。本發(fā)明的中藥組合物可降低血清轉(zhuǎn)氨酶、減輕肝臟膠原沉積程度、改善肝臟炎性和纖維化病理變化，具有預(yù)防和治療肝纖維化病變的作用，可應(yīng)用于制備防治肝纖維化的藥物制劑。
文檔編號A61K36/8905GK102357171SQ20111033010
公開日2012年2月22日 申請日期2011年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月26日
發(fā)明者劉平, 劉成海, 崔紅燕, 朱邦賢, 王崢濤, 陶艷艷, 顧偉梁, 馬越鳴 申請人:上海中醫(yī)藥大學