專利名稱：以氫氟烷烴為拋射劑的氟替卡松丙酸酯氣霧劑制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物制劑技術領域，更具體地說，涉及一種以非氟利昂即氫氟烷烴為拋射劑、含有氟替卡松丙酸酯的氣霧劑。
背景技術：
氣溶膠藥物是一種通過呼吸道給藥途徑的制劑。呼吸道給藥技術的根本目是使藥物能滲透到肺部并沉積在外圍區(qū)域，具有速效、 靶點給藥和避免胃腸道首過效應、副作用小、給藥劑量小等優(yōu)點，已得到國際公認。呼吸道給藥途徑，對于治療哮喘和慢性阻塞性肺疾病，及那些需要全身性快速給藥的疾病如囊性纖維變性等治療而言，不但有著巨大優(yōu)越性，而且是一種重要的治療方式。 但不同于一般藥物制劑，肺部吸收的藥物開發(fā)具有更大的技術挑戰(zhàn)。比如，氣溶膠藥物顆粒的理性分布，藥物顆粒與輔助劑和容器的相容性和穩(wěn)定性的控制都有極高的技術難度。吸入微粒的大小是影響氣溶膠制劑療效的關鍵問題之一，大多數(shù)超過5微米的吸入顆粒將被滯留在口腔里或者卡在噴口上。因此，理想的吸入劑微粒大小平均應達到2-3微米，90%應小于5微米。然而，即使藥物顆粒滿足氣溶膠制劑的粒徑要求，依然存在因在內(nèi)聚力的作用下吸入微粒趨向于結塊，形成大的顆粒，和由于微粒中其他輔料的吸附力，微粒容易吸附在產(chǎn)品包裝上等技術瓶頸。因此，為克服上述難點，通常在氣溶膠制劑中加入表面活性劑和共溶劑(例如美國專利US5225183，US5439670針對沙丁胺醇、倍氯米松等分子)。表面活性劑可穩(wěn)定氣溶膠制劑中藥物微粒或增容藥物，也可以起到潤滑氣溶膠罐和閥門的功能。共溶劑常用作分散溶劑，提高表面活性劑和拋射劑之間的溶解度。然而本領域的技術人員很難推測某種藥物分子在不含或含有共溶劑和/或表面活性劑的情況下是否能形成穩(wěn)定的氣霧劑分子，很難輕易地通過藥物分子的簡單替換來獲得符合臨床質(zhì)量標準的穩(wěn)定性氣霧劑。關于氟替卡松丙酸酯的氣溶膠制劑公開的專利，例如R · A ·阿克赫斯特等在中國專利CN1075078中公開了一種不含表面活性劑的氟替卡松丙酸酯的氣溶膠制劑，其中的活性成分——氟替卡松丙酸酯是微粉化的。R-A-阿克赫斯特等在中國專利CN1075079中公開了一種不含表面活性劑和不超過拋射劑5%的極性共溶劑的氟替卡松丙酸酯的氣溶膠制劑，其中的活性成分——氟替卡松丙酸酯也是微粉化的。Johnson A. Keith等在美國專利US5126123中公開了一種氣溶膠制劑，其包括微粉化氟替卡松丙酸酯和可溶于1，1，1,2-四氟乙烷的表面活性劑等。K ·貝克斯特蘭在中國專利CN1170356中公開了一種藥用氣溶膠制劑，其包含HFA 推進劑、表面活性劑如C8-C16飽和脂肪酸或其鹽等。在該發(fā)明中，活性成分仍為微粉化的。綜上所述，現(xiàn)有技術公開的氟替卡松丙酸酯氣溶膠制劑實例都是采用了微粉化活性成分。噴霧干燥法制備在氣溶膠制劑的潛在應用在文獻中也有報道，例如，美國專利US7090831，提到對沙美特羅的噴霧干燥制備過程和研究，美國專利US7^7813和 US7172752，綜述了噴霧干燥制備倍氯米松和福莫特羅的過程。然而，噴霧干燥制備的顆粒在氣溶膠制劑的具體及優(yōu)化應用在文獻中尚未有報道?？傊槍μ囟ㄋ幬锓肿?，通過不加或加入特定的表面活性劑和共溶劑，可以提高氣溶膠制劑中所含的具體成分(包括藥物、拋射劑、表面活性劑和共溶劑等)其彼此之間的適配性和整個氣溶膠制劑的質(zhì)量和穩(wěn)定性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人經(jīng)大量的實驗令人驚奇地發(fā)明了一種穩(wěn)定的氟替卡松丙酸酯氣霧劑，成功地克服了現(xiàn)有技術中的一些不足。本發(fā)明的目的是提供一種穩(wěn)定的氟替卡松丙酸酯氣霧劑。本發(fā)明的另一目的是提供上述穩(wěn)定的氣霧劑的制備方法。具體地說，本發(fā)明提供了一種氟替卡松丙酸酯的氣霧劑，其包含治療或預防上有效量的氟替卡松丙酸酯或其藥學上可接受的鹽或者溶劑化物、和氫氟烷烴拋射劑；這里，所述的氟替卡松丙酸酯或其藥學上可接受的鹽或者溶劑化物是經(jīng)過噴霧干燥法處理的粒狀藥物。在本發(fā)明的實施方案中，所述氣霧劑所選用的拋射劑可以是氫氟烷烴或其混合物，它們應具有足夠的蒸汽壓以便作為有效的拋射劑，優(yōu)選地，所述的氫氟烷烴拋射劑為 1,1,1,2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3_七氟正丙烷或其混合物。拋射劑的含量為制劑的 89% -99. 9% w/w。在本發(fā)明提供的一種優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供了一種氟替卡松丙酸酯的氣霧劑，其包含治療或預防上有效量的氟替卡松丙酸酯或其藥學上可接受的鹽或者溶劑化物、 氫氟烷烴拋射劑、和表面活性劑；這里，所述的氟替卡松丙酸酯或其藥學上可接受的鹽或者溶劑化物為噴霧干燥法制得的粒狀藥物。在本發(fā)明提供的一種優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供了一種氟替卡松丙酸酯的氣霧劑，其包含治療或預防上有效量的氟替卡松丙酸酯或其藥學上可接受的鹽或者溶劑化物、 氫氟烷烴拋射劑、和表面活性劑；這里，所述的氟替卡松丙酸酯或其藥學上可接受的鹽或者溶劑化物為噴霧干燥法制得的粒狀藥物；所述的表面活性劑不大于制劑的1. 0% w/w(優(yōu)選地不大于0. 5% w/w，更優(yōu)選地不大于0. 2% w/w)。在本發(fā)明提供的一種優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供了一種氟替卡松丙酸酯的氣霧劑，其包含治療或預防上有效量的氟替卡松丙酸酯或其藥學上可接受的鹽或者溶劑化物、 氫氟烷烴拋射劑、和極性高于拋射劑的共溶劑；這里，所述的氟替卡松丙酸酯或其藥學上可接受的鹽或者溶劑化物為噴霧干燥法制得的粒狀藥物。在本發(fā)明提供的一種優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供了一種氟替卡松丙酸酯的氣霧劑，其包含治療或預防上有效量的氟替卡松丙酸酯或其藥學上可接受的鹽或者溶劑化物、 氫氟烷烴拋射劑、和極性高于拋射劑的共溶劑；這里，所述的氟替卡松丙酸酯或其藥學上可接受的鹽或者溶劑化物為噴霧干燥法制得的粒狀藥物；所述的極性高于拋射劑的共溶劑不大于拋射劑的5. 0% w/w，優(yōu)選地為不大于拋射劑的2. 5% w/w。在本發(fā)明提供的一種優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供了一種氟替卡松丙酸酯的氣霧劑，其包含治療或預防上有效量的氟替卡松丙酸酯或其藥學上可接受的鹽或者溶劑化物、 氫氟烷烴拋射劑、表面活性劑、和極性高于拋射劑的共溶劑；這里，所述的氟替卡松丙酸酯或其藥學上可接受的鹽或者溶劑化物為噴霧干燥法制得的粒狀藥物。在本發(fā)明提供的一種優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供了一種氟替卡松丙酸酯的氣霧劑，其包含治療或預防上有效量的氟替卡松丙酸酯或其藥學上可接受的鹽或者溶劑化物、 氫氟烷烴拋射劑、表面活性劑、和極性高于拋射劑的共溶劑；這里，所述的氟替卡松丙酸酯或其藥學上可接受的鹽或者溶劑化物為噴霧干燥法制得的粒狀藥物；所述的表面活性劑不大于制劑的1. 0% 優(yōu)選地不大于0. 5% w/w,更優(yōu)選地不大于0. 2% w/w)；所述的極性高于拋射劑的共溶劑不大于拋射劑的5. 0% w/w，優(yōu)選地為不大于拋射劑的2. 5% w/w。在本發(fā)明提供的一種優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供了一種氟替卡松丙酸酯的氣霧劑，其包含治療或預防上有效量的氟替卡松丙酸酯或其藥學上可接受的鹽或者溶劑化物、 氫氟烷烴拋射劑、表面活性劑、和極性高于拋射劑的共溶劑；這里，所述的氟替卡松丙酸酯或其藥學上可接受的鹽或者溶劑化物為噴霧干燥法制得的粒狀藥物；所述的氫氟烷烴拋射劑為1，1，1，2_四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3_七氟正丙烷或其混合物；所述的表面活性劑不大于制劑的1. 0% w/w(優(yōu)選地不大于0. 5% w/w,更優(yōu)選地不大于0. 2% w/w)；所述的極性高于拋射劑的共溶劑不大于拋射劑的5. 0% 優(yōu)選地不大于2. 5% w/w)。在本發(fā)明的實施方案中，所述表面活性劑選自油酸(OA)或聚乙二醇(PEG)或司盤 85 (Span-85)或甘油(Glycerol)或卵磷脂(Lecithin)或硬脂酸鎂；這里，所述的聚乙二醇為 PEG200 1800，可以是 PEG200、PEG300、PEG400、PEG1000 ；優(yōu)選的為 PEG1000。在本發(fā)明的實施方案中，所述極性高于拋射劑極性的共溶劑，可選自丙二醇或乙醇，更優(yōu)選地為乙醇。在本發(fā)明的實施方案中，所述粒狀藥物經(jīng)噴霧干燥，其顆粒大小在I-IOum之間， 優(yōu)選的在l_5um之間；優(yōu)化的為50%小于3um，90%小于5um。在本發(fā)明的實施方案中，所述制劑中氟替卡松丙酸酯或其藥學上可接受的鹽或者溶劑化物占制劑總量的0. 01-5% w/w，優(yōu)選地為0. 01% -3% w/w，更優(yōu)選地為0. 01% -1% w/w O適用于本發(fā)明的氣溶膠制劑的裝置，包括一個能承受所用拋射劑蒸氣壓的容器， 該容器用一計量閥封口，其噴口直徑在0.2-0. 6mm之間(優(yōu)化的在0. 3_0. 5mm之間)；其中所述容器為一種內(nèi)部表面沒有涂層或有涂層的罐子，優(yōu)化的為一種氟涂層；所述罐子為金屬罐，為鋁或者鋁合金罐。另一方面，本發(fā)明提供了上述氟替卡松丙酸酯的氣霧劑的制備方法，其中包括微粒制備過程稱重適量氟替卡松放置入干凈的容器(如IOOOml燒杯)中，加入適量溶劑(如乙醇)，攪拌或者超聲至藥物分子完全溶解，濃度大約2 ％ig/ml。通過噴霧干燥機的蠕動泵以1. 5-3. Oml/min的流速吸入噴霧干器內(nèi)，選擇1號噴嘴，噴霧孔徑大約1. 4mm,設置進樣溫度為80-120°C，出樣溫度為45-65°C，吸氣為50%。最后調(diào)節(jié)噴霧器總流速為800升/小時。整個過程采用氮氣保護，收集采用瓶中物料。然后將藥物顆粒和/或表面活性劑和/或助溶劑加入氣霧劑罐中，軋蓋封口，通過閥桿加入適量拋射劑。超聲，搖床振搖，制備完畢。通常氣霧劑藥物分子微粒是采用氣流微粉化。但氣流微粉化對藥物顆粒微粉化前晶形和藥物的物理性質(zhì)的要求較高，僅使用于某些特定的晶形和物料，范圍選擇小，且微粉化后的藥物顆粒晶形混亂，粒徑分布范圍較寬，氣溶膠制劑的穩(wěn)定性比較難以控制，氣溶膠制劑輔料的選擇性也比較小。而噴霧干燥的微粒，其顆粒較均勻和一致，容易達到90%以上的同一顆粒度范圍； 避免一般微粉化后可能造成的引濕、高溫降解等影響，大大提高了氣溶膠制劑內(nèi)部的穩(wěn)定性控制和輔料可選擇性。此外，噴霧干燥除適用于一般普通藥物分子外，還適用于對熱敏感性物的微粒制備，因所噴出的物料只是在噴成霧狀大小顆粒時才受到高溫，故只是瞬間受熱，能保持這些活性材料在干燥后仍維持其活性成份不受破壞。同時，通過配備冷凍干燥裝置，噴霧干燥可處理任意藥物分子，如醇溶性物質(zhì)或者水溶性不好的分子(例如丙酸氟替卡松，沙美特羅等分子)，可根據(jù)比例同步制備復方氣溶膠制劑藥物分子的微粒(例如丙酸氟替卡松和沙美特羅兩種活性成分同步進行噴霧干燥微粉化)，從而減少制粒工藝步驟，使工藝簡單化且易于控制，節(jié)約時間，降低成本。本發(fā)明的氣溶膠制劑在沒有或具有少量共溶劑和表面活性劑的情況下，具有良好的穩(wěn)定性和氣溶膠制劑的粒徑分布和簡單的工藝過程。用于氣溶膠制劑的藥物可以是用于治療呼吸疾病(例如哮喘和/或慢性阻塞性肺病等)等活性分子，有短效β受體激動劑氣管擴張劑，如沙丁胺醇、特布他林、異丙基腎上腺素等，也可以是長效β受體激動劑氣管擴張劑，例如沙美特羅、福莫特羅，還有留體激素如倍氯米松、氟替卡松和非留體激素色甘酸等，同時還包括抗膽堿氣管擴張劑異丙托溴銨寸。上述藥物分子雖然均可用于治療呼吸疾病，但是無論從其結構上，生理上可接受的鹽或酸根或堿基上，還是在給藥途徑和藥物制劑上都可以有多種變化。在省略表面活性劑和共溶劑成分的情況下，微粉化的氟替卡松丙酸酯、沙美特羅可形成穩(wěn)定的氣溶膠制劑(中國專利CN 1075078)，其工藝過程可用一步罐裝法，工藝設備相對要求高。通過本發(fā)明的技術研究，在不含或含有少量共溶劑和表面活性劑的情況下，噴霧干燥制備的氟替卡松丙酸酯或其生理上可接受的鹽和溶劑化物的粒狀藥物可以形成同樣穩(wěn)定及優(yōu)化的氣溶膠制劑，其工藝過程可用一步或二步罐裝法。根據(jù)氣溶膠制劑自身的特點，吸入微粒的大小是影響氣霧劑療效的關鍵因素，它將直接影響氣溶膠制劑藥物在肺部的沉積量或可呼吸部分。氣溶膠制劑可呼吸部分占藥物總量的比例，通常指霧滴分布測試指標——精細顆粒分布，即Fine Particle Fraction (簡寫FPF%，以下同此)，一般要求在20-70%之間，理想在30-60%之間，是考察氣溶膠制劑的重要指標。而測定FPF的技術手段可以是雙碰撞技術，逐級碰撞(ACI)和下一代碰撞器(NGI)技術，結合高效液相色譜儀 (HPLC)分析方法。本發(fā)明提供的噴霧干燥制備氣溶膠制劑，在經(jīng)過逐級碰撞和HPLC測定后，其處方的FPF%值均在30% -40%以上，可以穩(wěn)定重復。
具體實施例方式通過舉例而非限制的下述實施例用來說明本發(fā)明。下列實施例中乙醇的重量百分為相對于拋射劑的百分比。實施例1推進劑+氟替卡松丙酸酯
稱重適量氟替卡松丙酸酯3g放置入干凈的IOOOml燒杯中，加入適量800ml乙醇，攪拌或者超聲至藥物分子完全溶解，濃度大約3. 75mg/ml。通過噴霧干燥機的蠕動泵以 1. 5ml/min的流速吸入噴霧干器內(nèi)，選擇1號噴嘴，噴霧孔徑大約1. 4mm，設置進樣溫度為 90°C，出樣溫度為55°C，吸氣為50%。最后調(diào)節(jié)噴霧器總流速為800升/小時。整個過程采用氮氣保護，收集采用瓶中物料。(注本發(fā)明其他實施例中的噴霧干燥參考本方法)將以上噴霧干燥制備的氟替卡松丙酸酯(0.015g)在潔凈干燥的鋁罐中直接稱重，用計量閥迅速密封瓶子，通過計量閥加入1，1，1，2_四氟乙烷(9.3g)。然后將填充好的氣霧罐超聲30秒。所得氣溶膠含0. 16% w/w的氟替卡松丙酸酯，每次開啟提供 125ug氟替卡松丙酸酯。該氣溶膠制劑中氟替卡松丙酸酯的FPF%在30-40%之間。實施例2 2. 5 %乙醇+氟替卡松丙酸酯將噴霧干燥的氟替卡松丙酸酯(0. 015g)在潔凈干燥的鋁罐中直接稱重，然后加入共溶劑乙醇，用計量閥迅速密封瓶子，通過計量閥加入1，1，1，2_四氟乙烷(9.3g)。然后將填充好的氣霧罐超聲30秒。所得氣溶膠含0. 16% w/w的氟替卡松丙酸酯，2. 5% w/w乙醇，每次開啟提供 125ug氟替卡松丙酸酯。該氣溶膠制劑中氟替卡松丙酸酯的FPF%為50%左右。實施例3 0. 油酸+2. 5%乙醇+氟替卡松丙酸酯將噴霧干燥的氟替卡松丙酸酯(0. 015g)在潔凈干燥的鋁罐中直接稱重，然后加入表面活性劑油酸和共溶劑乙醇，用計量閥迅速密封瓶子，通過計量閥加入1，1，1，2_四氟乙烷(9. 3g)。然后將填充好的氣霧罐超聲30秒。所得氣溶膠含0. 16% w/w的氟替卡松丙酸酯，0. 1% w/w油酸和2. 5% w/w乙醇， 每次開啟提供 125ug氟替卡松丙酸酯。該氣溶膠制劑中氟替卡松丙酸酯的FPF%為50%
左右ο實施例4 0. 油酸+5. 0%乙醇+氟替卡松丙酸酯將噴霧干燥的氟替卡松丙酸酯(0. 015g)在潔凈干燥的鋁罐中直接稱重，然后加入表面活性劑油酸和共溶劑乙醇，用計量閥迅速密封瓶子，通過計量閥加入1，1，1，2_四氟乙烷(9. 3g)。然后將填充好的氣霧罐超聲30秒。所得氣溶膠含0. 16% w/w的氟替卡松丙酸酯，0. 1% w/w油酸和5. 0% w/w乙醇， 每次開啟提供 125ug氟替卡松丙酸酯。該氣溶膠制劑中氟替卡松丙酸酯的FPF%為50%
左右ο實施例5 0. 聚乙二醇+2. 5%乙醇+氟替卡松丙酸酯將噴霧干燥的氟替卡松丙酸酯(0. 015g)在潔凈干燥的鋁罐中直接稱重，然后加入表面活性劑PEG1000和共溶劑乙醇，用計量閥迅速密封瓶子，通過計量閥加入1，1，1， 2-四氟乙烷(9. 3g)。然后將填充好的氣霧罐超聲30秒。所得氣溶膠含0. 16% w/w的氟替卡松丙酸酯，0. 1 % w/w PEG1000和2. 5% w/w乙醇，每次開啟提供 125ug氟替卡松丙酸酯。該氣溶膠制劑中氟替卡松丙酸酯的FPF%為 60%左右。實施例6 0. 聚乙二醇+5. 0%乙醇+氟替卡松丙酸酯將噴霧干燥的氟替卡松丙酸酯(0. 015g)在潔凈干燥的鋁罐中直接稱重，然后加入表面活性劑PEG1000和共溶劑乙醇，用計量閥迅速密封瓶子，通過計量閥加入1，1，1， 2-四氟乙烷(9. 3g)。然后將填充好的氣霧罐超聲30秒。所得氣溶膠含0. 16% w/w的氟替卡松丙酸酯，0. 1 % w/wPEG1000和5. 0% w/w乙醇，每次開啟提供 125ug氟替卡松丙酸酯。該氣溶膠制劑F的FPF%為45%左右。實施例2-6與實施例1相比，噴霧干燥的氟替卡松丙酸酯在含有2. 5%或甚至 5.0%共溶劑乙醇的氣溶膠制劑，其FPF%均在40%以上，高于或等同只含有拋射劑的氣溶膠制劑。實施例7推進劑+氟替卡松丙酸酯將氣流粉碎的氟替卡松丙酸酯(0. 015g)在潔凈干燥的鋁罐中直接稱重，用計量閥迅速密封瓶子，通過計量閥加入1，1，1,2-四氟乙烷(9. 3g)。然后將填充好的氣霧罐超聲 30秒。所得氣溶膠含0. 16% w/w的氟替卡松丙酸酯，每次開啟提供 IOOug氟替卡松丙酸酯。該氣溶膠制劑的FPF %基本在20-40 %之間。實施例7與實施例1相比，在不含表面活性劑和共溶劑的情況下，氣流粉碎制備的氣溶膠制劑FPF%值在20-40%之間，F(xiàn)PF%值重復性不如噴霧干燥制備的氣溶膠制劑，因氣流粉碎后藥物顆粒粒徑分布受原料藥表面特性影響，粒徑分布重復性不好，顆粒不均勻。 相比之下，噴霧干燥的藥物顆粒粒徑，平均值容易達到2-3um，制備的氣溶膠制劑FPF%重復性好。在含有少量共溶劑和表面活性劑的情況下，噴霧干燥制備的氣溶膠制劑FPF%重復性也要比氣流粉碎制備的氣溶膠制劑好。實施例8 2. 5 %乙醇+氟替卡松丙酸酯將氣流微粉化的氟替卡松丙酸酯(0. 015g)在潔凈干燥的鋁罐中直接稱重，然后加入共溶劑乙醇，用計量閥迅速密封瓶子，通過計量閥加入1，1，1，2_四氟乙烷(9.3g)。然后將填充好的氣霧罐超聲30秒。所得氣溶膠含0. 16% w/w的氟替卡松丙酸酯，2. 5% w/w乙醇，每次開啟提供 IOOug氟替卡松丙酸酯。該氣溶膠制劑的FPF%為30%左右。實施例9 0. 油酸+2. 5%乙醇+氟替卡松丙酸酯將氣流微粉化的氟替卡松丙酸酯(0. 015g)在潔凈干燥的鋁罐中直接稱重，然后加入表面活性劑油酸和共溶劑乙醇，用計量閥迅速密封瓶子，通過計量閥加入1，1，1，2_四氟乙烷(9. 3g)。然后將填充好的氣霧罐超聲30秒。所得氣溶膠含0. 16% w/w的氟替卡松丙酸酯，0. 1 % w/wOA和2. 5% w/w乙醇，每次開啟提供 125ug氟替卡松丙酸酯。該氣溶膠制劑中氟替卡松丙酸酯的FPF%為20-30% 之間。實施例10 0. 油酸+5. 0%乙醇+氟替卡松丙酸酯將氣流微粉化的氟替卡松丙酸酯(0. 015g)在潔凈干燥的鋁罐中直接稱重，然后加入共溶劑乙醇和表面活性劑油酸，用計量閥迅速密封瓶子，通過計量閥加入1，1，1，2_四氟乙烷(9. 3g)。然后將填充好的氣霧罐超聲30秒。所得氣溶膠含0. 16% w/w的氟替卡松丙酸酯，0. 1% OA, 5.0% w/w乙醇，每次開啟提供 125ug氟替卡松丙酸酯。該氣溶膠制劑的FPF%為20-30%左右。
實施例8-10與實施例7相比，氣流微粉化制備的氣溶膠在含有2. 5 %或甚至 5.0%共溶劑乙醇時，其FPF%只在20-30%左右，其質(zhì)量不超過不含有共溶劑的氣溶膠制劑。由上可知，本發(fā)明提供的噴霧干燥制備的氣溶膠，在不含或含有少量共溶劑的情況下(不大于5. 0%乙醇)，氟替卡松丙酸酯及其生理上可接受的鹽和溶劑化物的粒狀藥物，可以形成穩(wěn)定及優(yōu)化的氣溶膠制劑，整體上優(yōu)于氣流微粉化制備的氣溶膠。以上所述的是根據(jù)本發(fā)明的較佳實施例，并非用以限定本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的上述實施例還可以做出各種變化。即凡是依據(jù)本發(fā)明申請的權利要求書及說明書內(nèi)容所作的簡單、等效變化與修飾，皆落入本發(fā)明的權利要求保護范圍。本發(fā)明未詳盡描述的技術內(nèi)容為本領域技術人員的公知常識。
權利要求
1.一種氟替卡松丙酸酯的氣霧劑，其包含治療或預防上有效量的氟替卡松丙酸酯或其藥學上可接受的鹽或者溶劑化物、和氫氟烷烴拋射劑；這里，所述的氟替卡松丙酸酯或其藥學上可接受的鹽或者溶劑化物是經(jīng)過噴霧干燥法處理的粒狀藥物。
2.如權利要求1所述的氣霧劑，其中，所述粒狀藥物經(jīng)噴霧干燥，其顆粒大小在I-IOum 之間，優(yōu)選地在l-5um之間；更優(yōu)選地為50%小于3um，90%小于5um。
3.如權利要求1所述的氣霧劑，其中，所述制劑中氟替卡松丙酸酯或其藥學上可接受的鹽或者溶劑化物占制劑總量的0. 01-5% w/w，優(yōu)選地為0. 01% -3% w/w，更優(yōu)選地為 0. 01% -1% w/w。
4.如權利要求1所述的氣霧劑，其進一步地包含表面活性劑和/或極性高于拋射劑的共溶劑。
5.根據(jù)權利要求1至4中任一權利要求所述的氣霧劑，其中，所述氫氟烷烴拋射劑為 1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟正丙烷或其混合物。
6.根據(jù)權利要求4所述的氣霧劑，其中，所述表面活性劑選自油酸或聚乙二醇或司盤 85或甘油或卵磷脂或硬脂酸鎂。
7.根據(jù)權利要求4所述的氣霧劑，其中，所述極性高于拋射劑的共溶劑為丙二醇或乙醇，優(yōu)選地為乙醇。
8.根據(jù)權利要求4所述的氣霧劑，其中，所述表面活性劑含量不大于制劑的1.0%w/w， 優(yōu)選地不大于0. 5% w/w，更優(yōu)選地為不大于0. 2% Wi
9.根據(jù)權利要求4所述的氣霧劑，其中，所述極性高于拋射劑的共溶劑含量不大于拋射劑的5. 0% w/w，優(yōu)選地不大于2. 5% w/w。
10.一種用于權利要求1-9中任一權利要求所述氣霧劑的裝置，它包括一個能承受所用拋射劑蒸氣壓的容器，其中所述容器為一種沒有涂層或內(nèi)部表面有涂層的罐子；該容器用一計量閥封口，其噴口直徑在0. 2-0. 6mm之間，優(yōu)化的為0. 3-0. 5mm。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種以氫氟烷烴為拋射劑的氟替卡松丙酸酯氣霧劑，其包含治療或預防上有效量的氟替卡松丙酸酯或其藥學上可接受的鹽或者溶劑化物、和氫氟烷烴拋射劑；這里，所述的氟替卡松丙酸酯或其藥學上可接受的鹽或者溶劑化物是經(jīng)過噴霧干燥法處理的粒狀藥物。本發(fā)明提供的氣霧劑是穩(wěn)定性良好的醫(yī)用氣溶膠制劑，工藝過程可用一步或二步罐裝法。
文檔編號A61K31/56GK102366405SQ20111032216
公開日2012年3月7日 申請日期2011年10月21日 優(yōu)先權日2011年10月21日
發(fā)明者梁文青, 殷俊芳, 王誼文 申請人:江陰長風醫(yī)藥科技有限公司