專利名稱:一種含他汀類藥物的組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及一種含他汀類藥物的組合物及其用途,屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù):
他汀類藥物(statins)是羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑,此類藥物通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶(HMG-CoA)還原酶,阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑,使細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成減少,從而反饋性刺激細(xì)胞膜表面(主要為肝細(xì)胞)低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)受體數(shù)量和活性增加、使血清膽固醇清除增加、水平降低。他汀類藥物還可抑制肝臟合成載脂蛋白B-100,從而減少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。他汀類藥物分為天然化合物(如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀)和完全人工合成化合物(如氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀)是最為經(jīng)典和有效的降脂藥物,廣泛應(yīng)用于高脂血癥的治療。他汀類藥物除具有調(diào)節(jié)血脂作用外, 在急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者中早期應(yīng)用能夠抑制血管內(nèi)皮的炎癥反應(yīng),穩(wěn)定粥樣斑塊,改善血管內(nèi)皮功能。延緩動(dòng)脈粥樣硬化(AS)程度、抗炎、保護(hù)神經(jīng)和抗血栓等作用。利莫那班(Rimonabant)是一種大麻素受體(CBl)拮抗劑,分別通過(guò)作用于中樞和外周CBl受體兩條途徑實(shí)現(xiàn)其減肥效應(yīng),臨床用量為20mg/日。利莫那班的減肥效應(yīng)可以分為兩個(gè)階段在藥物治療初期,體重的減輕源于藥物拮抗中樞部位CBl受體所產(chǎn)生的明顯的食欲抑制、攝食減少。之后機(jī)體對(duì)藥物的耐受性產(chǎn)生,食欲抑制效應(yīng)減弱甚至消失。隨后出現(xiàn)的長(zhǎng)時(shí)間的體重減輕效應(yīng)來(lái)源于藥物的外周作用機(jī)制,即利莫那班通過(guò)作用于胃腸道、脂肪細(xì)胞、骨骼肌和肝臟上的CBl受體調(diào)節(jié)體內(nèi)能量代謝,從而減輕體重。脂肪肝是指由于各種原因引起的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪堆積過(guò)多的病變。脂肪性肝病正嚴(yán)重威脅國(guó)人的健康,成為僅次于病毒性肝炎的第二大肝病,已被公認(rèn)為隱蔽性肝硬化的常見(jiàn)原因。脂肪肝是一種常見(jiàn)的臨床現(xiàn)象,而非一種獨(dú)立的疾病。其臨床表現(xiàn)輕者無(wú)癥狀,重者病情兇猛。一般而言,脂肪肝屬可逆性疾病,早期診斷并及時(shí)治療??苫謴?fù)正常。正常人的肝內(nèi)總脂肪量,約占肝重的5%,內(nèi)含磷脂、甘油三酯、脂酸、膽固醇及膽固醇脂。脂肪量超過(guò)5%為輕度脂肪肝,超過(guò)10%為中度脂肪肝,超過(guò)25%為重度脂肪肝。當(dāng)肝內(nèi)總脂肪量超過(guò)30%時(shí),用B超才能檢查出來(lái),被B超檢查確診為“脂肪肝”。而脂肪肝患者,總脂量可達(dá)40% -50%,有些達(dá)60%以上,主要是甘油三酯及脂酸,而磷脂、膽固醇及膽固醇脂只少量增加。根據(jù)脂肪肝的發(fā)病原因,脂肪肝分為酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD),后者是臨床常見(jiàn)肝病之一,其發(fā)病機(jī)制目前尚不明確,有研究認(rèn)為胰島素抵抗 (IR)是導(dǎo)致NAFLD的重要病因之一。隨著生活方式及膳食結(jié)構(gòu)的改變,NAFLD的發(fā)病率明顯增高。近十年來(lái),亞太地區(qū)非酒精性脂肪性肝病發(fā)病率迅速增長(zhǎng)。我國(guó)富裕地區(qū)的成人 NAFLD患病率與日本、韓國(guó)接近(12% ),并已取代乙型肝炎病毒慢性感染(患病率 <7.0%)成為慢性肝病的首要病因。
關(guān)于脂肪肝的藥物治療,臨床用于脂肪肝治療的藥物主要有調(diào)血脂藥、護(hù)肝去脂藥和中醫(yī)中藥三大類。常用的調(diào)血脂藥有的在降低血脂時(shí)肝脂未見(jiàn)減少,甚至有的藥物在降低血脂的同時(shí),肝脂反而增加。因此對(duì)于血脂正常的脂肪肝患者來(lái)說(shuō),原則上不用降脂藥。護(hù)肝去脂藥中較早應(yīng)用的是膽堿,其為卵磷脂的組成成分,可促進(jìn)磷脂合成,加速肝內(nèi)脂肪轉(zhuǎn)運(yùn)而去除肝脂。同類藥物還有蛋氨酸,可在體內(nèi)提供甲基合成膽堿,具有促進(jìn)肝內(nèi)脂肪代謝及保肝解毒作用。因人類幾乎不存在膽堿缺乏現(xiàn)象,故膽堿不但不能防治人類高脂飲食誘發(fā)的脂肪肝,并因其有一定程度的肝毒性,反可致肝損傷。目前認(rèn)為此類藥物僅適用于營(yíng)養(yǎng)缺乏、胃腸外營(yíng)養(yǎng)導(dǎo)致膽堿缺乏或某些藥物誘發(fā)的脂肪肝。具有護(hù)肝去脂作用的藥物還有水飛薊素、肉毒堿乳清酸鹽、熊去氧膽酸、甜菜堿、牛黃酸、還原型谷胱甘肽等,它們通過(guò)抗氧化、改善肝臟微循環(huán),促進(jìn)VLDL合成,促進(jìn)線粒體代謝活性,抗肝細(xì)胞壞死等環(huán)節(jié)發(fā)揮作用??偠灾?,目前臨床上尚無(wú)十分有效的針對(duì)脂肪肝的治療藥物,因此,尋找有效的干預(yù)藥物有著非常重要的理論意思和應(yīng)用價(jià)值。
發(fā)明內(nèi)容
鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足,本發(fā)明的目的在于通過(guò)大量動(dòng)物試驗(yàn)研究,提供一種含他汀類藥物的組合物及其用途。本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的一種含他汀類藥物的組合物,活性成分由所述的他汀類藥物和利莫那班組成。本發(fā)明的目的還可以這樣實(shí)現(xiàn)所述的他汀類藥物包括阿托伐他汀鈣、辛伐他汀、洛伐他汀、普法他汀鈉和瑞舒伐他汀鈣。優(yōu)選地,阿托伐他汀鈣與利莫那班的重量比為10-50 1。進(jìn)一步優(yōu)選地,阿托伐他汀鈣與利莫那班的重量比為20-30 1。優(yōu)選地,辛伐他汀與利莫那班的重量比為5-80 1。進(jìn)一步優(yōu)選地,辛伐他汀與利莫那班的重量比為20-50 1。優(yōu)選地,洛伐他汀與利莫那班的重量比為10-40 1。進(jìn)一步優(yōu)選地,洛伐他汀與利莫那班的重量比為20-30 1。優(yōu)選地,普伐他汀鈉與利莫那班的重量比為20-100 1。進(jìn)一步優(yōu)選地,普伐他汀鈉與利莫那班的重量比為50-80 1。優(yōu)選地,瑞舒伐他汀鈣與利莫那班的重量比為20-100 1。進(jìn)一步優(yōu)選地,瑞舒伐他汀鈣與利莫那班的重量比為40-65 1。按照上述他汀類藥物與利莫那班的重量比,通過(guò)固體口服制劑的常規(guī)制備技術(shù), 將該組合物制備成片劑、膠囊。通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),上述的活性成分由所述的他汀類藥物和利莫那班組成的組合物在預(yù)防或治療脂肪肝方面具有顯著的療效,特別適合治療非酒精性脂肪肝。因此,本發(fā)明的第二個(gè)目的在于提供一種醫(yī)藥新用途,即所述的含他汀類藥物的組合物在制備治療脂肪肝的藥物中的用途。本發(fā)明的藥物組合物在治療脂肪肝時(shí),最關(guān)鍵的是,利莫那班作為活性成分之一需要低劑量給藥。通過(guò)試驗(yàn)得出各復(fù)方的人用口服每日劑量分別為阿托伐他汀鈣/利莫那班復(fù)方阿托伐他汀鈣5_20mg,利莫那班0. 4-2. 5mg。辛伐他汀/利莫那班復(fù)方辛伐他汀5_40mg,利莫那班0. 5-2. 5mg。洛伐他汀/利莫那班復(fù)方洛伐他汀10_40mg,利莫那班0. 5-2. 5mg。普伐他汀鈉/利莫那班復(fù)方普伐他汀鈉10_40mg,利莫那班0. 4-2. 5mg。瑞舒伐他汀鈣/利莫那班復(fù)方瑞舒伐他汀鈣5_25mg,利莫那班0. 25-2. 5mg。現(xiàn)有技術(shù)相比,本發(fā)明涉及的復(fù)方藥物具有如下突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著的進(jìn)
止
少(1)協(xié)同性治療脂肪肝。在肝功能、血脂的結(jié)果統(tǒng)計(jì)中,復(fù)方組與模型組相比具有極顯著性差異,與他汀組或利莫那班組相比有顯著性差異或極顯著性差異,這表明他汀和利莫那班的復(fù)方藥物對(duì)大鼠脂肪肝的預(yù)防或治療有協(xié)同作用。(2)降低藥物不良反應(yīng)。按照利莫那班的正常劑量(5_20mg)服用該藥時(shí), 易出現(xiàn)惡心嘔吐、腹瀉、頭暈、精神錯(cuò)亂等不良反應(yīng),而在本發(fā)明中,利莫那班以小劑量 (0. 25-2. 5mg)與他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用,在協(xié)同治療脂肪肝的同時(shí)克服了藥物的不良反應(yīng)。(3)本發(fā)明為尋找降低肝細(xì)胞內(nèi)脂肪沉積藥物、治療臨床上脂肪肝等脂質(zhì)代謝紊亂引起的疾病提供了新的候選藥物,豐富了現(xiàn)有技術(shù)。
具體實(shí)施例方式以下通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)例的形式對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明,但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例,凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1阿托伐他汀鈣/利莫那班對(duì)非酒精性脂肪肝模型大鼠的治療(1)非酒精性脂肪肝模型大鼠的制備SD大鼠,雄性,體重220 士 20g,采用灌胃高脂乳劑的方法造模。高脂乳劑配方豬油200g,膽固醇100g,果糖50g,蔗糖50g,膽鹽10g,谷氨酸鈉10g,丙二醇150ml,添少許土溫-80攪拌均勻,加蒸餾水定容至1000ml。除正常對(duì)照組大鼠外,其他大鼠均灌胃給予高脂乳劑持續(xù)7周。(2)分組與給藥大鼠適應(yīng)性飼養(yǎng)1周后,隨機(jī)分成正常對(duì)照組、模型對(duì)照組以及各給藥組,具體分組情況見(jiàn)下表,每組10只。除正常組外,每組于每天上午9:30灌胃高脂乳劑,劑量 IOml · kg"1 · cf1。另外,自灌胃高脂乳劑3日后,每天下午14:30時(shí)灌胃受試物,給藥7周。 各組的受試物及劑量如下正常對(duì)照組同體積的純化水;模型對(duì)照組同體積的羧甲基纖維素鈉;阿托伐他汀組(阿托伐組):2mg/(kg · d)阿托伐他汀鈣;利莫那班組(利莫那班組)0. lmg/ (kg · d)利莫那班;復(fù)方低劑量組(復(fù)方低組)lmg/(kg · d)阿托伐他汀鈣+0. lmg/(kg · d)利莫那班;復(fù)方高劑量組(復(fù)方高組)ang/(kg*d)阿托伐他汀鈣+0.(Mmg/(kg*d)利莫那班。(3)檢測(cè)指標(biāo)末次給藥后,戊巴比妥鈉麻醉大鼠,解剖,腹主靜脈取血測(cè)定血清ALT、AST,以及檢測(cè)總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白。(3. 1)肝功能根據(jù)表1的試驗(yàn)結(jié)果可以看出,脂肪肝模型組大鼠血清ALT、AST含量與正常組相比明顯升高,除利莫那班組外,各給藥組的大鼠血清ALT、AST含量與模型組相比有明顯下降,尤其是,復(fù)方各劑量組與模型組相比具有極顯著性差異(P <0.01),且與阿托伐組或利莫那班組相比也有極顯著性差異(P < 0. 01),這說(shuō)明阿托伐他汀利鈣與利莫那班的復(fù)方藥物對(duì)脂肪肝大鼠模型的治療有協(xié)同作用。表1復(fù)方對(duì)大鼠模型肝功能的影響
權(quán)利要求
1.一種含他汀類藥物的組合物,其特征在于活性成分由所述的他汀類藥物和利莫那班組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的一種含他汀類藥物的組合物,其特征在于所述的他汀類藥物包括阿托伐他汀鈣、辛伐他汀、洛伐他汀、普法他汀鈉和瑞舒伐他汀鈣。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的一種含他汀類藥物的組合物,其特征在于阿托伐他汀鈣與利莫那班的重量比為10-50 1。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的一種含他汀類藥物的組合物,其特征在于辛伐他汀與利莫那班的重量比為5-80 1。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的一種含他汀類藥物的組合物,其特征在于洛伐他汀與利莫那班的重量比為10-40 1。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的一種含他汀類藥物的組合物,其特征在于普伐他汀鈉與利莫那班的重量比為20-100 1。
7.根據(jù)權(quán)利要求2的一種含他汀類藥物的組合物,其特征在于瑞舒伐他汀鈣與利莫那班的重量比為20-100 1。
8.根據(jù)權(quán)利要求3的一種含他汀類藥物的組合物,其特征在于阿托伐他汀鈣與利莫那班的重量比為20-30 1。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的一種含他汀類藥物的組合物,其特征在于瑞舒伐他汀鈣與利莫那班的重量比為40-65 1。
10.權(quán)利要求1或2所述的含他汀類藥物的組合物在制備治療脂肪肝的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含他汀類藥物的組合物及其用途,該組合物的活性成分由所述的他汀類藥物和利莫那班組成,所述的他汀類藥物包括阿托伐他汀鈣、辛伐他汀、洛伐他汀、普法他汀鈉和瑞舒伐他汀鈣。本發(fā)明的藥物組合物可以有效預(yù)防或治療脂肪肝。
文檔編號(hào)A61K31/454GK102416015SQ20111024329
公開(kāi)日2012年4月18日 申請(qǐng)日期2011年8月23日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月23日
發(fā)明者不公告發(fā)明人 申請(qǐng)人:南京正寬醫(yī)藥科技有限公司