專利名稱：負(fù)載埃坡霉素類化合物或其衍生物的聚合物膠束組合物、凍干制劑的制備及應(yīng)用的制作方法
負(fù)載埃坡霉素類化合物或其衍生物的聚合物膠束組合物、 凍干制劑的制備及應(yīng)用技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于藥物劑型和納米藥物制備技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種負(fù)載埃坡霉素類化合物或其衍生物的聚合物膠束組合物、凍干制劑及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
天然產(chǎn)物埃坡霉素A-FGpothilones A-F)及其衍生物為具有細(xì)胞毒作用的十六元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類化合物，最早是從Sorangium Cellulosum Stain 90菌株中分離得到。研究表明，埃坡霉素類化合物及其衍生物對(duì)多種腫瘤細(xì)胞的生長具有抑制作用。其抑制腫瘤多藥耐藥性方面具有較強(qiáng)的作用，其抗腫瘤作用機(jī)制與紫杉醇非常相似，都是作用于細(xì)胞有絲分裂中形成的微管，通過與微管結(jié)合，穩(wěn)定微管，抑制其解聚，使細(xì)胞分裂中止于G2/M期， 導(dǎo)致最終細(xì)胞凋亡。雖然作用位點(diǎn)相似，但它們與微管的結(jié)合方式有很多差別。更為重要的是，與紫杉醇相比，埃坡霉素類化合物及其衍生物對(duì)于多種機(jī)制引起的腫瘤耐藥有很好的抑制作用。
臨床上，在將埃坡霉素類化合物及其衍生物用于治療患者疾病之前，必須將其配制成可給予患者的制劑形式。目前，國外多采用主藥和可藥用溶劑制成注射液或凍干制劑， 其中國專利CN99803672對(duì)此有詳細(xì)描述，或?qū)⑵渲瞥芍|(zhì)體如中國專利CN1813721A，或采用則公口服給藥形式的口服藥用劑型如中國專利CN02806992。
本品藥物多屬于脂溶性化合物，難溶于水，目前臨床上開發(fā)此類藥物的靜脈給藥制劑仍多采用Taxol的方式,如Ixabepilone采用聚氧乙烯蓖麻油和無水乙醇的混合溶液, 或者采用吐溫80和乙醇組成的溶液，但是Cremphor EL、吐溫80和乙醇在臨床上已證明具有強(qiáng)烈的副反應(yīng)，如超敏反應(yīng)、溶血、腎毒性、神經(jīng)毒性及心臟毒性等，嚴(yán)重時(shí)可能導(dǎo)致死亡。且隨劑量增加，毒副作用有增大的趨勢(shì)。因此極大限制了埃坡霉素類化合物和其衍生物的臨床應(yīng)用。
因此，如何能夠解決坡霉素類化合物或其衍生物在水中溶解度，使其在臨床應(yīng)用時(shí)方便、安全、有效，引起許多人的注意。例如，CN1969827A, CN19657916A, CN1969816A, CN1969817A, CN1969819A, CN1969820A, CN101040844A, CN101396340A, CN101396342A, CN101433520A列舉了多個(gè)緩釋制劑的制備方法，尤其其中也利用了兩親嵌段共聚物做為載體，但其疏水嵌段如聚乳酸分子量峰值為10000-30000，30000-60000, 60000-100000或100000-150000 ;聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為 50-95 50-50，分子量峰值為 10000-30000、30000-60000，60000-100000 或 100000-150000 ;其載體材料由于分子量太大，水溶性很差，即便其通過各種其所列工藝制備出的微球粒徑仍在10-300um，其制備過程用到毒性較大的有機(jī)溶媒二氯甲烷，制備工藝繁瑣，而制備出的產(chǎn)品效果較差，無法實(shí)現(xiàn)靜脈給藥，其實(shí)用性及臨床安全性都有很大問題。
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種負(fù)載埃坡霉素類化合物或及其衍生物聚合物膠束型組合物的新劑型，用于降低毒副作用；并提高其在靶器官的藥物濃度，以期更好的發(fā)揮療效。
本發(fā)明用于負(fù)載埃坡霉素類化合物及其衍生物聚合物膠束組合物為緩釋納米膠束制劑，它是由生物可降解的高分子材料與埃坡霉素類化合物或及其衍生物制成的緩釋納米膠束制劑。該制劑系統(tǒng)可有效地控制藥物緩慢釋放，而其中生物可降解的高分子材料則可自行降解，所形成的納米膠束粒徑在10nm-600nm之間，根據(jù)EPR效應(yīng)，埃坡霉素類化合物及其衍生物類抗腫瘤藥物可以有效穿透腫瘤缺損的內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織，并由于清除障礙而高濃度、長時(shí)間蓄積于腫瘤組織中，達(dá)到被動(dòng)靶向給藥的效果。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供一種可負(fù)載埃坡霉素類化合物或及其衍生物的聚合物膠束組合物，其包括可生物降解的親水性聚乙二醇組份和疏水性可生物降解組份的嵌段共聚物組成的聚合物膠束藥物載體、以及被物理性地捕集在所述聚合物膠束藥物載體中的坡霉素類化合物或其衍生物，其中所述疏水性組份是選自以下組中的可生物降解的聚合物聚乳酸、聚(ε-己內(nèi)酯)、聚乙醇酸、聚(乳酸_乙醇酸)、以及它們的混合物。其中所述埃坡霉素類化合物及其衍生物的主體結(jié)構(gòu)均含有如下十六元環(huán)
權(quán)利要求
1.一種可負(fù)載埃坡霉素類化合物或其衍生物的聚合物膠束型組合物，其包括由具有親水性組份和疏水性可生物降解組份的嵌段共聚物組成的聚合物膠束藥物載體，其中所述親水性組份是聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇，疏水性組份是選自以下組中的可生物降解的聚合物聚乳酸、聚(ε -己內(nèi)酯)、聚乙醇酸、聚(乳酸_乙醇酸)、以及它們的混合物。
2.權(quán)利要求I所述的負(fù)載埃坡霉素類化合物或其衍生物的聚合物膠束型組合物，其中所述埃坡霉素類化合物或其衍生物的主體結(jié)構(gòu)均含有如下十六元環(huán)結(jié)構(gòu)
3.權(quán)利要求2所述的埃坡霉素A-F及其相關(guān)衍生物，其中優(yōu)選埃坡霉素Α、埃坡霉素B(patupilone)、埃坡霉素B半合成類似物(Ixabepilone)、K0S-1584、沙戈匹隆 (sagopilone)等。
4.權(quán)利要求I所述的負(fù)載埃坡霉素類化合物或其衍生物的聚合物膠束型組合物，其中所述含有親水嵌段(A)和疏水嵌段(B)的兩親嵌段共聚物是A-B、A-B-A或B-A-B型嵌段共聚物，兩親嵌段共聚物的親水性組份和疏水性組份的重均分子量分別是2000-3400道爾頓和500-4000道爾頓。
5.如權(quán)利要求I所述的聚合物膠束型藥物組合物，其中所述水溶性兩親嵌段共聚物的疏水性組份是聚乳酸、聚(ε -己內(nèi)酯)、聚乙醇酸、聚(乳酸_乙醇酸)、以及它們的混合物， 優(yōu)選聚乳酸和聚(ε-己內(nèi)酯)。
6.如權(quán)利要求I所述的負(fù)載埃坡霉素類化合物或其衍生物的聚合物膠束型組合物，其中所述水溶性兩親嵌段共聚物的親水性組份和疏水性組份的重均分子量之比在 I O. 25-1 I. 5 的范圍內(nèi)。
7.如權(quán)利要求I所述的負(fù)載埃坡霉素類化合物或其衍生物的聚合物膠束型組合物，其中所述共聚物膠束組合物是進(jìn)一步采用凍干技術(shù)制成的凍干組合物。
8.權(quán)利要求I所述的負(fù)載埃坡霉素類化合物或其衍生物的聚合物膠束型組合物，其特征在于它是可由下述方法的任何一種制備方法一a、將聚合物和埃坡霉素類化合物或其衍生物溶于有機(jī)溶劑，得到澄清溶液A；b、除去澄清溶液A的有機(jī)溶劑，得到凝膠B;C、往凝膠B注入水，使其呈澄清透明狀，過濾，即得膠束C ；d、將膠束溶液C進(jìn)行預(yù)凍，然后按照冷凍干燥處理方法制成凍干制劑D ；方法二、a、將聚合物和埃坡霉素類化合物或其衍生物溶于叔丁醇或與其它溶劑的混合物，得到澄清溶液E ；b、將溶液E進(jìn)行預(yù)凍，然后按照冷凍干燥處理方法制成凍干制劑F；
9.根據(jù)權(quán)利要求1-9所述的負(fù)載埃坡霉素類化合物或其衍生物的聚合物膠束型組合物的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為乙醇、丙二醇、叔丁醇、乙腈、二氯甲烷、丙酮、三氟乙醇或六氟異丙醇中的一種或幾種的混合溶劑；有機(jī)溶劑優(yōu)選叔丁醇以及制藥上許可使用的乙醇。
10.權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)所述的負(fù)載埃坡霉素類化合物或其衍生物的聚合物膠束型組合物在制備治療癌癥、腫瘤、卡波西肉瘤、惡性腫瘤、繼發(fā)于組織損傷的失調(diào)的組織或細(xì)胞增生以及任何其他對(duì)埃坡霉素類化合物反應(yīng)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種負(fù)載埃坡霉素類化合物或其衍生物的聚合物膠束組合物、凍干制劑及其制備方法和應(yīng)用。其中所述的埃坡霉素類化合物或其衍生物為具有細(xì)胞毒作用的十六元大環(huán)內(nèi)酯類化合物，其中所述親水嵌段選自聚乙二醇；疏水性嵌段選自聚乳酸、聚(ε-己內(nèi)酯)、聚乙醇酸、聚(乳酸-乙醇酸)、以及它們的混合物。通過簡單方法，埃坡霉素類化合物或其衍生物可容易包裹到該聚合物膠束中，得到更具有治療效果的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K31/427GK102935062SQ20111023410
公開日2013年2月20日 申請(qǐng)日期2011年8月16日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月16日
發(fā)明者王成 申請(qǐng)人:王成