專利名稱：骨架型雙氯芬酸鉀緩釋微丸膠囊及其生產(chǎn)工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種緩釋藥物制劑，具體地說，涉及一種骨架型雙氯芬酸鉀緩釋微丸膠囊及其生產(chǎn)工藝。
背景技術(shù)：
雙氯芬酸鉀是第三代強效鄰氨基苯甲酸類非留體消炎鎮(zhèn)痛藥，其作用機制為抑制環(huán)氧化酶活性，從而阻斷花生四烯酸轉(zhuǎn)化前列腺素。同時，它也能促進(jìn)花生四烯酸與甘油三脂(三酰甘油)結(jié)合，降低細(xì)胞內(nèi)游離的花生四烯酸濃度，而間接抑制白三烯的合成。目前國內(nèi)外市場該藥品的口服劑型主要為雙氯芬酸鉀片，用法用量為每日100 150mg(以雙氯芬酸鉀計)，分2 3次服用，病情嚴(yán)重者可達(dá)200mg/天(4片/天)，每天多次頻繁的用藥給患者帶來了很大的不方便，而且血藥濃度不平穩(wěn)，出現(xiàn)峰谷現(xiàn)象，高劑量的用藥產(chǎn)生了很大的毒副作用。雙氯芬酸鉀緩釋微丸膠囊內(nèi)容物為球形緩釋微丸，為日服一次的緩釋劑，同時該緩釋微丸膠囊系多元緩釋系統(tǒng)，與緩釋片(單元釋藥系統(tǒng))相比，緩釋微丸膠囊產(chǎn)品具有以下特點(1)能迅速分布于整個胃腸道，吸收穩(wěn)定且局部刺激性小；(2)由于釋藥微丸的集合構(gòu)成了整個劑型和釋藥行為，因此個別單元的失控不會造成整個劑量的傾瀉，故安全性更高；(3)多元釋藥劑型受胃排空影響小，個體差異較小，療效穩(wěn)定。因此雙氯芬酸鉀緩釋微丸膠囊的成功研制，又開拓了一安全、有效、低毒、服用方便的口服非留體抗炎鎮(zhèn)痛藥領(lǐng)域。擠出滾圓法至今仍被廣泛認(rèn)為是較為新型、優(yōu)越的微丸制備技術(shù)，它與傳統(tǒng)的包衣鍋制丸、離心造粒制丸相比具有降低操作時間和成本，操作靈活，可自動化操作等特點。查閱資料，相關(guān)文獻(xiàn)很少，目前已有海南百那醫(yī)藥發(fā)展有限公司申請的雙氯芬酸鉀緩釋膠囊專利和本公司申請的一種雙氯芬酸鉀緩釋微丸膠囊的制備方法中國專利被公開，其申請?zhí)柗謩e為200810134825. 7和200910100649. X，公開號分別為CN 101322695A ^P CN 101612140A。但本發(fā)明與上述專利有很大不同，上述兩專利公開的雙氯芬酸鉀緩釋微丸均為膜控型，前者制備方法為先在空白丸芯上層積再包緩釋衣層，后者制備方法為先利用擠出滾圓法制備載藥素丸再包隔離層和緩釋衣層，二者均通過衣膜控制藥物釋放。本發(fā)明采用擠出滾圓法一步制備骨架型雙氯芬酸鉀緩釋微丸，生產(chǎn)周期短、成本低、具有更高的效率；易于生產(chǎn)放大、重現(xiàn)性好；避免粉塵飛揚，更符合GMP要求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的任務(wù)是提供一種生物利用度高、體內(nèi)維持時間長、釋藥規(guī)律重現(xiàn)性好、體內(nèi)吸收重現(xiàn)性好的骨架型雙氯芬酸鉀緩釋微丸膠囊，本發(fā)明的骨架型雙氯芬酸鉀緩釋微丸膠囊大大減少了給藥次數(shù)和總劑量，降低了毒副作用；本發(fā)明還提供了采用擠出滾圓法一步制備骨架型雙氯芬酸鉀緩釋微丸的方法，骨架型雙氯芬酸鉀緩釋微丸膠囊由雙氯芬酸鉀制成骨架型緩釋微丸后填充至胃溶膠囊殼中而得，本發(fā)明工藝簡單、生產(chǎn)周期短、無粉塵飛揚、易于生產(chǎn)放大，且具有良好緩釋效果。為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案包括
本發(fā)明提供一種骨架型雙氯芬酸鉀緩釋微丸，由雙氯芬酸鉀、骨架劑、稀釋劑、抗氧劑、 抗粘劑、吸收促進(jìn)劑和任選存在的潤濕劑制成，其特征在于各組分占總丸重量的百分比為 雙氯芬酸鉀10% 50%，骨架劑1% 20%，稀釋劑20% 80%，抗氧劑0. 1% 5%，抗粘劑0. 1% 5%，吸收促進(jìn)劑19Γ10%，余量為潤濕劑；
其中所述的骨架劑是由親水凝膠骨架劑，或親水凝膠骨架劑和/或溶蝕性骨架劑，或親水凝膠骨架劑和/或不溶性骨架劑組成；也可以是不溶性骨架劑和溶蝕性骨架劑；
其中所述的親水凝膠骨架劑為卡波姆；所述的溶蝕性骨架劑選自巴西棕櫚蠟、氫化蓖麻油、硬脂醇、硬脂酸、聚乙二醇單硬脂酸、山崳酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯和聚乙二醇中的一種或一種以上；所述的不溶性骨架劑選自乙基纖維素、聚乙烯、十八醇、聚丙烯、聚硅氧烷、聚甲基丙烯酸甲酯和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮中的一種或一種以上。上述配比中的骨架材料，不但可以延緩藥物的釋放，還可降低緩釋微丸的密度，延長緩釋微丸在胃腸道中的滯留時間，從而提高藥物的生物利用度。優(yōu)選方案，本發(fā)明所述的親水凝膠骨架劑占總丸重量的百分比為19Γ15%。優(yōu)選方案，本發(fā)明所述的親水凝膠骨架劑優(yōu)選是卡波姆974Ρ，占總丸重量的百分比是2% 15%。優(yōu)選方案，本發(fā)明所述的稀釋劑選自微晶纖維素、乳糖、磷酸氫鈣、硫酸鈣、玉米淀粉、甘露醇和糊精中的一種或一種以上，優(yōu)選微晶纖維素；
所述的抗氧劑選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、維生素E中的一種或一種以上，優(yōu)選亞硫酸鈉；
所述的抗粘劑選自氯化鈣、氯化鈉、氯化鉀、硫酸鈉和硫酸鉀中的一種或一種以上，優(yōu)選氯化鈣；
所述的吸收促進(jìn)劑選自吐溫、十二烷基硫酸鈉中的一種或一種以上； 所述的潤濕劑選自乙醇、水、PVP和HPMC中的一種或一種以上。本發(fā)明所述的骨架型雙氯芬酸鉀緩釋微丸，其中微丸大小優(yōu)選為0. 5^2. 5mm。本發(fā)明另一任務(wù)提供一種骨架型雙氯芬酸鉀緩釋微丸膠囊，其特征在于由上述所述的骨架型雙氯芬酸鉀緩釋微丸填裝至胃溶膠囊殼中而得的膠囊劑。本發(fā)明所述的骨架型雙氯芬酸鉀緩釋微丸膠囊，其規(guī)格可以根據(jù)需要確定。本發(fā)明優(yōu)選每粒膠囊中含雙氯芬酸鉀 5(T200mg，更優(yōu)選 75mg。本發(fā)明還提供一種制備所述的骨架型雙氯芬酸鉀緩釋微丸膠囊的方法，其特征在于包括如下步驟
(1)將處方量的雙氯芬酸鉀、骨架劑和稀釋劑混合均勻制得固體粉末混合物；將處方量的抗氧劑、抗粘劑、吸收促進(jìn)劑分別溶于潤濕劑中制備一定濃度的溶液；將上述溶液分次加入上述固體粉末混合物中，攪拌混合均勻而制得軟材；
(2)將軟材加入擠出機中，設(shè)定頻率為1(Γ 00Ηζ擠出成條狀物，在滾圓機內(nèi)頻率為 2(Tl50Hz滾圓，滾圓5飛Omin，干燥后得骨架型雙氯芬酸鉀緩釋微丸；
(3 )將步驟(2)制得的骨架型雙氯芬酸鉀緩釋微丸裝入胃溶膠囊殼中，得骨架型雙氯芬酸鉀緩釋微丸膠囊。
本發(fā)明上述所述的方法，其中緩釋微丸采用擠出滾圓機制備。本發(fā)明的活性藥物成分為雙氯芬酸鉀，根據(jù)該雙氯芬酸鉀活性藥物成分，通過大量試驗研究，發(fā)現(xiàn)了本發(fā)明骨架型雙氯芬酸鉀緩釋微丸組成和工藝，進(jìn)而制成骨架型雙氯芬酸鉀緩釋微丸膠囊，具有很好的制劑穩(wěn)定性，優(yōu)良的釋放曲線。本發(fā)明的配比中采用了骨架材料，降低緩釋微丸的密度，延長緩釋微丸在胃腸道中的滯留時間，從而提高藥物的生物利用度，同時能克服服藥后出現(xiàn)的血藥濃度峰谷現(xiàn)象。本發(fā)明骨架型雙氯芬酸鉀緩釋微丸膠囊的服用方式為一日一次、一次一粒，減少了給藥次數(shù)；經(jīng)Beagle犬體內(nèi)藥動學(xué)實驗表明，可以長時間保持藥效濃度，在同等給藥量和時間間隔內(nèi)維持平衡、持久的有效血藥濃度，從而增加療效，達(dá)到了長效的目的；或維持同等藥效時降低給藥量，從而減少服用藥物給患者帶來的副作用。本發(fā)明采用擠出滾圓法一步制備骨架型雙氯芬酸鉀緩釋微丸，產(chǎn)量高，工藝操作簡單，重現(xiàn)性好，無粉塵飛揚，時同易于生產(chǎn)放大。


圖1為Beagle犬單劑量口服150mg (以雙氯芬酸鉀計)本發(fā)明雙氯芬酸鉀緩釋微丸膠囊與150mg (以雙氯芬酸鈉計)市售雙氯芬酸鈉緩釋片(扶他林)的血藥濃度-時間曲線。
具體實施方案下面的實施例，用于進(jìn)一步說明和描述本發(fā)明，但并不意味著本發(fā)明僅限于此。實施例中取值為本發(fā)明所述范圍的任一具體數(shù)值，均為可實施。實施例3-7的制備方法，同實施例1或2，省略。實施例1生產(chǎn)骨架型雙氯芬酸鉀緩釋微丸膠囊1000粒(以雙氯芬酸鉀計75mg/ 粒)，所用的原料藥、輔料及其重量配比為
雙氯芬酸鉀75g
卡波姆974P12g
微晶纖維素192g
亞硫酸鈉3g
氯化鈣3g
吐溫8015g 其制備方法如下
(1)將主藥雙氯芬酸鉀75g、親水凝膠骨架劑卡波姆974P12g和稀釋劑微晶纖維素 192g混合均勻得固體粉末混合物；將抗氧劑亞硫酸鈉3g、抗粘劑氯化鈣3g和吸收促進(jìn)劑吐溫-80 15g分別溶于潤濕劑水中制備質(zhì)量體積比分別為6%、6%和15%的溶液；將上述溶液分別加入上述固體粉末混合物中，攪拌均勻制得軟材；
(2)將上述軟材加入擠出機中，設(shè)定頻率為30Hz擠出成條狀物，在滾圓機內(nèi)頻率為 50Hz滾圓，滾圓30min，干燥(40°C，12h)后得骨架型雙氯芬酸鉀緩釋微丸；
(3)將步驟(2)制得的骨架型雙氯芬酸鉀緩釋微丸裝入胃溶膠囊殼中，得1000粒骨架型雙氯芬酸鉀緩釋微丸膠囊，每粒含雙氯芬酸鉀75mg。本發(fā)明所述的膠囊殼為胃溶膠囊殼。
以漿法測定上述骨架型雙氯芬酸鉀緩釋微丸膠囊的釋放度，轉(zhuǎn)數(shù)為lOOrpm，以 PH6. 2的磷酸鹽緩沖液為溶出介質(zhì)，水溫為37°C。經(jīng)測定，0.證溶出36%、池溶出60%、他溶出80%以上。實施例2生產(chǎn)骨架型雙氯芬酸鉀緩釋微丸膠囊1000粒(以雙氯芬酸鉀計75mg/ 粒)，所用的原料藥、輔料及其重量配比為
其制備方法如下
(1)將主藥雙氯芬酸鉀75g、親水凝膠骨架劑卡波姆974P21g和稀釋劑微晶纖維素 180g混合均勻；將抗氧劑亞硫酸鈉3g、抗粘劑氯化鈣6g和吸收促進(jìn)劑吐溫-80 15g分別溶于水中制備質(zhì)量體積比分別為6%、1洲和15%的溶液；將上述溶液分別加入上述固體粉末混合物中，攪拌均勻制得軟材；
(2)將軟材加入擠出機中，設(shè)定頻率為30Hz擠出成條狀物，在滾圓機內(nèi)頻率為50Hz滾圓，滾圓30min，干燥后得骨架型雙氯芬酸鉀緩釋微丸；
(3)將步驟(2)制得的骨架型雙氯芬酸鉀緩釋微丸裝入胃溶膠囊殼中，得1000粒骨架型雙氯芬酸鉀緩釋微丸膠囊，每粒含雙氯芬酸鉀75mg。以漿法測定上述骨架型雙氯芬酸鉀緩釋微丸膠囊的釋放度，轉(zhuǎn)數(shù)為lOOrpm，以 PH6. 2的磷酸鹽緩沖液為溶出介質(zhì)，水溫為37°C。經(jīng)測定，0.證溶出25%、池溶出47%、他溶出70%以上。實施例3生產(chǎn)骨架型雙氯芬酸鉀緩釋微丸膠囊1000粒(以雙氯芬酸鉀計75mg/ 粒)，所用的原料藥、輔料及其重量配比為
主藥雙氯芬酸鉀75g
親水凝膠骨架劑卡波姆974P9g
不溶性骨架劑乙基纖維素45g
稀釋劑微晶纖維素147g
抗氧劑亞硫酸鈉3g
抗粘劑氯化鈣6g
吸收促進(jìn)劑吐溫8015g
以漿法測定上述骨架型雙氯芬酸鉀緩釋微丸膠囊的釋放度，轉(zhuǎn)數(shù)為lOOrpm，以pH6. 2 的磷酸鹽緩沖液為溶出介質(zhì)，水溫為37°C。經(jīng)測定，0.證溶出32%、池溶出53% Jh溶出70% 以上。實施例4生產(chǎn)骨架型雙氯芬酸鉀緩釋微丸膠囊1000粒(以雙氯芬酸鉀計75mg/ 粒)，所用的原料藥、輔料及其重量配比為
主藥雙氯芬酸鉀75g
親水凝膠骨架劑卡波姆974P9g
雙氯芬酸鉀卡波姆974P 微晶纖維素
75g 9g 180g 3g 6g 15g
亞硫酸鈉氯化鈣吐溫80溶蝕性骨架劑山崳酸甘油酯稀釋劑微晶纖維素抗氧劑亞硫酸鈉抗粘劑氯化鈣吸收促進(jìn)劑吐溫80
45g 147g 3g 6g 15g
以漿法測定上述骨架型雙氯芬酸鉀緩釋微丸膠囊的釋放度，轉(zhuǎn)數(shù)為lOOrpm，以pH6. 2 的磷酸鹽緩沖液為溶出介質(zhì)，水溫為37°C。經(jīng)測定，0.證溶出觀％、池溶出51% Jh溶出70% 以上。實施例5生產(chǎn)骨架型雙氯芬酸鉀緩釋微丸膠囊1000粒(以雙氯芬酸鉀計75mg/ 粒)，所用的原料藥、輔料及其重量配比為
主藥雙氯芬酸鉀75g
溶蝕性骨架劑山崳酸甘油酯60g
稀釋劑微晶纖維素141g
抗氧劑亞硫酸鈉3g
抗粘劑氯化鈣6g
吸收促進(jìn)劑吐溫8015g
以漿法測定上述骨架型雙氯芬酸鉀緩釋微丸膠囊的釋放度，轉(zhuǎn)數(shù)為lOOrpm，以pH6. 2 的磷酸鹽緩沖液為溶出介質(zhì)，水溫為37°C。經(jīng)測定，0.證溶出35%、池溶出59% Jh溶出70% 以上。實施例6生產(chǎn)骨架型雙氯芬酸鉀緩釋微丸膠囊1000粒(以雙氯芬酸鉀計75mg/ 粒)，所用的原料藥、輔料及其重量配比為
主藥雙氯芬酸鉀75g
不溶性骨架劑乙基纖維素60g
稀釋劑微晶纖維素141g
抗氧劑亞硫酸鈉3g
抗粘劑氯化鈣6g
吸收促進(jìn)劑吐溫8015g
以漿法測定上述骨架型雙氯芬酸鉀緩釋微丸膠囊的釋放度，轉(zhuǎn)數(shù)為lOOrpm，以pH6. 2 的磷酸鹽緩沖液為溶出介質(zhì)，水溫為37°C。經(jīng)測定，0.證溶出36%、池溶出62% Jh溶出70% 以上。實施例7生產(chǎn)骨架型雙氯芬酸鉀緩釋微丸膠囊1000粒(以雙氯芬酸鉀計75mg/ 粒)，所用的原料藥、輔料及其重量配比為
主藥雙氯芬酸鉀75g
不溶性骨架劑乙基纖維素30g
溶蝕性骨架劑山崳酸甘油酯30g
稀釋劑微晶纖維素141g
抗氧劑亞硫酸鈉3g
抗粘劑氯化鈣6g
吸收促進(jìn)劑吐溫8015g以漿法測定上述骨架型雙氯芬酸鉀緩釋微丸膠囊的釋放度，轉(zhuǎn)數(shù)為lOOrpm，以pH6. 2 的磷酸鹽緩沖液為溶出介質(zhì)，水溫為37°C。經(jīng)測定，0.證溶出38%、池溶出60% Jh溶出70% 以上。實施例8動物(人)藥代動力學(xué)測定
Beagle犬體內(nèi)藥動學(xué)試驗。健康成年Beagle犬6只，隨機分為甲乙兩組，每組三只。第一周期甲組給予本發(fā)明自制雙氯芬酸鉀緩釋微丸膠囊(T)、乙組給予市售雙氯芬酸鈉緩釋片(扶他林，R)，第二周期甲組給予市售雙氯芬酸鈉緩釋片(扶他林，R)、乙組給予本發(fā)明自制雙氯芬酸鉀緩釋微丸膠囊(T)。兩周期間隔一周。給藥途徑均為單劑量口服，劑量為本發(fā)明自制雙氯芬酸鉀緩釋微丸膠囊(T)為 150mg(以雙氯芬酸鉀計)、市售雙氯芬酸鈉緩釋片(扶他林，R)為150mg (以雙氯芬酸鈉計)。給藥前Beagle犬禁食過夜，給藥同時給予50ml水。4h后統(tǒng)一進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)餐。給藥當(dāng)日，于服藥前(0 h)和服藥后 0.25，0.5，1，1.5，2，3，4，6，8，10，12，14，16， 24 h分別取前臂靜脈血:3ml，置肝素化試管中，立即離心(4000 rpm) lOmin，吸取上層血漿，-20°C保存待測。相應(yīng)的血藥濃度-時間曲線見附圖1，血藥濃度實測數(shù)據(jù)見表1與表2，生物利用度參數(shù)見表3。表1單劑量口服自制骨架型雙氯芬酸鉀緩釋微丸膠囊(150mg)后Beagle犬各時間血藥濃度(Pg/ml)
權(quán)利要求
1.一種骨架型雙氯芬酸鉀緩釋微丸，由雙氯芬酸鉀、骨架劑、稀釋劑、抗氧劑、抗粘劑、 吸收促進(jìn)劑和任選存在的潤濕劑制成，其特征在于按重量百分比計算，主藥雙氯芬酸鉀 10% 50%，骨架劑1% 20%，稀釋劑20% 80%，抗氧劑0. 1% 5%，抗粘劑0. 1% 5%，吸收促進(jìn)劑 19Γ10%，余量為潤濕劑；其中所述的骨架劑是由親水凝膠骨架劑，或親水凝膠骨架劑和溶蝕性骨架劑，或親水凝膠骨架劑和不溶性骨架劑組成；其中所述的親水凝膠骨架劑選自卡波姆；所述的溶蝕性骨架劑選自巴西棕櫚蠟、氫化蓖麻油、硬脂醇、硬脂酸、聚乙二醇單硬脂酸、山崳酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯和聚乙二醇中的一種或一種以上；所述的不溶性骨架劑選自乙基纖維素、聚乙烯、十八醇、聚丙烯、聚硅氧烷、聚甲基丙烯酸甲酯和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮中的一種或一種以上。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的骨架型雙氯芬酸鉀緩釋微丸，其特征在于所述的稀釋劑選自微晶纖維素、乳糖、磷酸氫鈣、硫酸鈣、玉米淀粉、甘露醇和糊精中的一種或一種以上；所述的抗氧劑選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、維生素E中的一種或一種以上；所述的抗粘劑選自氯化鈣、氯化鈉、氯化鉀、硫酸鈉和硫酸鉀中的一種或一種以上；所述的吸收促進(jìn)劑選自吐溫、十二烷基硫酸鈉中的一種或一種以上；所述的潤濕劑選自乙醇、水、PVP和HPMC中的一種或一種以上。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的骨架型雙氯芬酸鉀緩釋微丸，其特征在于親水凝膠骨架劑是卡波姆974Ρ，占總丸重量的百分比為29Γ15%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一所述的骨架型雙氯芬酸鉀緩釋微丸，其特征在于所述的稀釋劑是微晶纖維素。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一所述的骨架型雙氯芬酸鉀緩釋微丸，其特征在于所述的抗氧劑是亞硫酸鈉。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一所述的骨架型雙氯芬酸鉀緩釋微丸，其特征在于所述的抗粘劑是氯化鈣。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一所述的骨架型雙氯芬酸鉀緩釋微丸，其中微丸大小為 0. 5 2· 5mm。
8.一種骨架型雙氯芬酸鉀緩釋微丸膠囊，其特征在于由權(quán)利要求1-7任一所述的骨架型雙氯芬酸鉀緩釋微丸充填至胃溶膠囊殼中而得的膠囊劑，每粒膠囊中含雙氯芬酸鉀 50 200mgo
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的骨架型雙氯芬酸鉀緩釋微丸膠囊，每粒膠囊中含雙氯芬酸鉀 75mg0
10.一種制備權(quán)利要求8或9所述的骨架型雙氯芬酸鉀緩釋微丸膠囊的方法，其特征在于采用擠出滾圓法制備，具體包括如下步驟(1)將處方量的雙氯芬酸鉀、骨架劑和稀釋劑混合均勻制成固體粉末混合物；將處方量的抗氧劑、抗粘劑、吸收促進(jìn)劑分別溶于潤濕劑中制備一定濃度的溶液；將上述溶液分次加入上述固體粉末混合物中，攪拌混合均勻而制得軟材； (2)將軟材加入擠出機中，設(shè)定頻率為1(Γ 00Ηζ擠出成條狀物，然后在滾圓機內(nèi)頻率為2(Tl50Hz滾圓，滾圓時間5飛Omin，干燥后得骨架型雙氯芬酸鉀緩釋微丸； (3)將步驟(2)制得的骨架型雙氯芬酸鉀緩釋微丸裝入胃溶膠囊殼中而得骨架型雙氯芬酸鉀緩釋微丸膠囊。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種骨架型雙氯芬酸鉀緩釋微丸膠囊及其生產(chǎn)工藝，其中骨架型雙氯芬酸鉀緩釋微丸膠囊由骨架型雙氯芬酸鉀緩釋微丸充填至胃溶膠囊殼中而得，所述的骨架型雙氯芬酸鉀緩釋微丸采用擠出滾圓法一步制得，其處方由主藥雙氯芬酸鉀10%~50%、骨架劑1%~20%、稀釋劑20%~80%、抗氧劑0.1%~5%、抗粘劑0.1%~5%、吸收促進(jìn)劑1%~10%和余量為任選存在的潤濕劑組成，其中骨架劑是由親水凝膠骨架劑，或親水凝膠骨架劑和溶蝕性骨架劑，或親水凝膠骨架劑和不溶性骨架劑組成。本發(fā)明的骨架型雙氯芬酸鉀緩釋微丸膠囊生物利用度高，體內(nèi)維持時間長，釋藥規(guī)律及體內(nèi)(Beagle犬)吸收重現(xiàn)性好，具有良好的緩釋效果，且生產(chǎn)工藝簡單、周期短、無粉塵飛揚、適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61K47/34GK102266292SQ20111019786
公開日2011年12月7日 申請日期2011年7月14日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月14日
發(fā)明者付紀(jì)軍, 余斌, 唐星, 金慶平 申請人:浙江金華康恩貝生物制藥有限公司