專利名稱：一種二苯乙烯苷注射劑及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明系采用二苯乙烯苷原料制備成二苯乙烯苷注射劑，可用于治療癡呆癥、腦卒中、冠心病、心絞痛等，所屬技術(shù)為藥物制劑及其臨床應(yīng)用領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
二苯乙烯苷又稱芪多酚，屬多羥基芪類化合物(polyhydrostilbenes) ；二苯乙烯苷為一種植物抗毒素，是由植物在真菌感染、紫外線照射、機械損傷等條件下產(chǎn)生的。二苯乙烯苷全名為2，3，5，4，-四羥基二苯乙烯-2-0- β -D-葡萄糖苷(2，3，5，4，-tetrahydroxyl diphenylethylene-2-O-0-D-glucoside)，分子式為 C2tlH22O9，分子量為 406. 38 ；外觀為白色無定形粉末，易溶于水、甲醇、乙醇、丙酮等溶劑；在強酸性和強堿性溶液中不穩(wěn)定；在中性及弱堿性水溶液中較穩(wěn)定；耐輻射；光照下不穩(wěn)定；其水溶液在高溫(80°C )條件下不穩(wěn)定。二苯乙烯苷廣泛存在于中藥如何首烏、大黃、珍珠菜等植物中。制何首烏為蓼科植物何首烏Polygonum multiflorum Thunb.的干燥塊根炮制品，在我國資源豐富，分布于河南、湖北、廣西、廣東、貴州、四川、陜西、江蘇等省區(qū)；研究證實，產(chǎn)地不同其中二苯乙烯苷的含量差別很大(0. 1%-6.5%)；含量大于4%的主產(chǎn)地是廣西的來賓、龍勝，貴州的遵義、三都鎮(zhèn)，陜西的安康、漢中等。癡呆、腦卒中、冠心病等是全球主要的老年性疾病，不僅引起全社會的極大關(guān)注， 更成為現(xiàn)代社會的一大醫(yī)學(xué)和社會難題。二苯乙烯苷資源豐富，研究表明其主要活性具有改善記憶功能、抗衰老，降血脂和抑制血栓形成等多種功效。因此，二苯乙烯苷針對當(dāng)今日趨老齡化社會人群中的多發(fā)性心腦血管和神經(jīng)退行性老年病等，凸現(xiàn)其具有研究和開發(fā)創(chuàng)新藥物的重要價值。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于從何首烏、珍珠菜、大黃等植物中提取精制二苯乙烯苷，運用藥物制劑學(xué)領(lǐng)域中注射劑制備工藝技術(shù)，將二苯乙烯苷溶于注射用蒸餾水中，使其按重量體積百分比水溶液終濃度為5-10%，加瓶持劑如甘露醇5-10%，調(diào)整PH值7. 0-7. 2，過濾，濾膜除菌或超濾，無菌溶液灌裝于IOml管制瓶中，每瓶細(xì)1，采用冷凍干燥法除去其中水分， 制備成二苯乙烯苷注射用粉針劑。
具體實施例方式1、原料藥材的處理選用廣西來賓、龍勝和貴州遵義、三都鎮(zhèn)以及陜西的安康、漢中等地產(chǎn)的何首烏藥材或飲片，參照《中國藥典》(目前執(zhí)行的2010年版一部)何首烏項下標(biāo)準(zhǔn)檢驗合格后，取其藥材或飲片按照特定甘草-乙醇潤蒸法處理可作為二苯乙烯苷提取之用。2、二苯乙烯苷提純
取何首烏飲片，用1-10%甘草-乙醇溶液噴灑或稍浸，潤透，照《中國藥典》(2010 年版一部，附錄IID)蒸法，蒸至內(nèi)外均一色，曬干，粉碎成粗粉(10-40目)，上樣于超臨界 CO2萃取儀的萃取釜中萃取，濃縮，萃取壓力30-40Mpa，萃取溫度60°C，萃取1_3小時，必要時可采用70-90%乙醇作為夾帶劑，用量為200-400ml/小時，得萃取液，濃縮。濃縮液上樣于硅膠柱層析O00-300目，青島海洋化工廠產(chǎn)品)純化，用20-80%乙醇梯度洗脫，流速為 1. Oml/分鐘，收集洗脫液，蒸除乙醇，得二苯乙烯苷粗品。將粗品用熱水或熱乙酸乙酯反復(fù)重結(jié)晶，制得二苯乙烯苷精品，為白色無定型結(jié)晶粉末；用HPLC法檢測純度。3、二苯乙烯苷注射劑的處方及其制備工藝處方二苯乙烯苷50_100g亞硫酸鈉Ig氯化鈉9g甘露醇60_100g注射用蒸餾水加至IOOOml制備方法用適量注射用水依次溶解二苯乙烯苷、亞硫酸鈉、氯化鈉和甘露醇， 濾過，調(diào)PH至6. 8-7. 2，0. 22 μ m膜過濾除菌，以無菌注射用蒸餾水稀釋至IOOOml，灌裝于 IOml棕色玻璃瓶中，每瓶細(xì)1，冷凍干燥，得成品。功能主治營養(yǎng)神經(jīng)，抗氧化，保護肝臟，抗血栓，降血脂，改善認(rèn)知水平等作用； 可用于治療癡呆癥、腦卒中、冠心病、心絞痛等。用法用量使用時用2ml注射用蒸餾水溶解，供肌肉注射；亦可用0.9%注射用生理鹽水或5%葡萄糖注射液溶解后靜脈滴注。每次1-2瓶，一日1-2次；或遵醫(yī)囑。
具體實施例實例1 :400mg/瓶二苯乙烯苷注射用粉針劑參照上述二苯乙烯苷提純方法，獲得純度大于99. 5%的二苯乙烯苷。精密稱取二苯乙烯苷100. 00g、亞硫酸鈉1. 00g、氯化鈉9. 00g、甘露醇80g，用適量注射用蒸餾水依次溶解二苯乙烯苷、亞硫酸鈉、氯化鈉和甘露醇，濾過，調(diào)PH至6. 8-7. 2,0. 22 μ m膜過濾除菌，以無菌注射用蒸餾水稀釋至1000ml，灌裝于IOml棕色玻璃瓶中，每瓶，冷凍干燥，得成品， 標(biāo)量為每瓶400mg。實例2 :200mg/瓶二苯乙烯苷注射用粉針劑參照上述二苯乙烯苷提純方法，獲得純度大于99. 5%的二苯乙烯苷。精密稱取二苯乙烯苷50. 00g、亞硫酸鈉1. 00g、氯化鈉9. 00g、甘露醇70g，用適量注射用蒸餾水依次溶解二苯乙烯苷、亞硫酸鈉、氯化鈉和甘露醇，濾過，調(diào)PH至6. 8-7. 2,0. 22 μ m膜過濾除菌，以無菌注射用蒸餾水稀釋至1000ml，灌裝于IOml棕色玻璃瓶中，每瓶，冷凍干燥，得成品， 標(biāo)量為每瓶200mg。實例3 IOOmg/瓶二苯乙烯苷注射用粉針劑參照上述二苯乙烯苷提純方法，獲得純度大于99. 5%的二苯乙烯苷。精密稱取二苯乙烯苷25. 00g、亞硫酸鈉1. 00g、氯化鈉9. 00g、甘露醇60g，用適量注射用蒸餾水依次溶解二苯乙烯苷、亞硫酸鈉、氯化鈉和甘露醇，濾過，調(diào)PH至6. 8-7. 2,0. 22 μ m膜過濾除菌，以無菌注射用蒸餾水稀釋至1000ml，灌裝于IOml棕色玻璃瓶中，每瓶，冷凍干燥，得成品， 標(biāo)量為每瓶100mg。
權(quán)利要求
1.用于制備二苯乙烯苷注射劑的主要原料“二苯乙烯苷”的所用基源藥材及提純方法，其基源藥材的處理、原料藥的提取和精制特征在于取何首烏飲片，用1-10%甘草-乙醇溶液噴灑或稍浸，潤透，照2010年版一部中國藥典附錄II D的蒸法，蒸至內(nèi)外均一色， 曬干，粉碎成10-40目粗粉，上樣于超臨界(X)2萃取儀的萃取釜中萃取，濃縮，萃取壓力 30-40Mpa,萃取溫度60°C，萃取1_3小時，必要時可采用70-90 %乙醇作為夾帶劑，用量為 200-400ml/小時，得萃取液，濃縮；濃縮液于硅膠柱層析、純化，用20-80%乙醇梯度洗脫， 流速為1.0ml/分鐘，收集洗脫液，蒸除乙醇，得二苯乙烯苷粗品；將粗品用熱水或熱乙酸乙酯反復(fù)重結(jié)晶，制得二苯乙烯苷精品，為白色無定型結(jié)晶粉末；用HPLC法檢測其純度達(dá) 99. 5%以上可作為配制注射劑的藥用原料。
2.應(yīng)用權(quán)利要求1提純的高純度二苯乙烯苷制備一種二苯乙烯苷注射劑，其處方組成特征在于二苯乙烯苷50-100g、亞硫酸鈉lg、氯化鈉9g、甘露醇60-100g、注射用蒸餾水加至 1000ml。
3.如權(quán)利要求1-2所述的二苯乙烯苷注射劑處方組成，其制劑的制備特征在于用適量注射用水依次溶解二苯乙烯苷、亞硫酸鈉、氯化鈉和甘露醇，濾過，調(diào)PH至6. 8-7. 2， 0. 22 μ m膜過濾除菌，以無菌注射用蒸餾水稀釋至1000ml，灌裝于IOml棕色玻璃瓶中，每瓶細(xì)1，冷凍干燥，得成品。
4.如權(quán)利要求1-3所述制備的二苯乙烯苷注射劑，其藥理活性和應(yīng)用特征在于具有營養(yǎng)神經(jīng)、抗氧化、保肝、抗血栓、降血脂、改善認(rèn)知水平等作用；可用于治療癡呆癥、腦卒中、冠心病、心絞痛等病癥。
全文摘要
本發(fā)明系采用二苯乙烯苷原料制備成二苯乙烯苷注射劑，所屬技術(shù)為藥物制劑及其臨床應(yīng)用領(lǐng)域。從何首烏等植物中采用科學(xué)的提取、精制二苯乙烯苷，運用藥物制劑學(xué)領(lǐng)域中注射劑制備工藝技術(shù)，按二苯乙烯苷50-100g、亞硫酸鈉1g、氯化鈉9g、甘露醇50-100g、注射用蒸餾水加至1000ml的處方，將二苯乙烯苷溶于注射用蒸餾水中，使其按重量體積百分比水溶液終濃度為5-10％，加瓶持劑如甘露醇5-10％，調(diào)整pH值7.0-7.2，過濾，濾膜除菌或超濾，無菌溶液灌裝于10ml管制瓶中，每瓶4ml，采用冷凍干燥法除去其中水分，制備成二苯乙烯苷注射用粉針劑；可用于治療癡呆癥、腦卒中、冠心病、心絞痛等。
文檔編號A61P39/06GK102321129SQ201110196199
公開日2012年1月18日 申請日期2011年7月14日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月14日
發(fā)明者何煒, 周暄宣, 曹蔚, 楊倩, 王四旺, 謝艷華 申請人:中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)