專利名稱：一種中藥組合物、制備方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及中藥領(lǐng)域，尤其是涉及一種具有抗疲勞，抗應(yīng)激、具有升白作用的中藥組合物。
背景技術(shù)：
白細胞減少癥(leukopenia)是臨床常見的血液病。各種原因?qū)е峦庵苎褐邪准毎嫈?shù)持續(xù)低于4. OX 109/L時，稱為白細胞減少。本病起病較緩慢，臨床主要可有頭暈、 乏力疲因、食欲減退及低熱表現(xiàn)，尚可見四肢疫軟、失眠多夢、畏寒、腰疫、心慌等癥。有的可反復(fù)感染，罹患口腔炎、上呼吸道感染、支氣管炎、肺炎、中耳炎或皮膚感染等。白細胞減少癥臨床分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類。原發(fā)性者原因不明；繼發(fā)性可由急性感染，物理、化學(xué)因素，血液系統(tǒng)疾病，伴脾腫大的疾病，結(jié)締組織疾病，過敏性疾病，遺傳性疾病等，獲得性或原因不明性粒細胞減少等，其病因病機按細胞動力學(xué)可分為3個方面①白細胞生成障礙，包括由干細胞的增殖減低或再生障礙。②白細胞破壞過多，由于感染、免疫學(xué)因素而使白細胞破壞過多，使外周血中白細胞減少。③粒細胞分布異常，由于各種原因而使邊緣池中白細胞增多，循環(huán)池中白細胞減少，亦可形成白細胞減少癥。本病在中醫(yī)學(xué)中無完全對應(yīng)的病名，大體與中醫(yī)學(xué)的虛損、虛勞、諸虛不足等有關(guān)。慢性疲勞綜合征(CFS)是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)于二十年前確認的一種疾病。其發(fā)病原因不明，臨床表現(xiàn)為以慢性或反復(fù)發(fā)作的極度疲勞且持續(xù)至少半年以上為特征的癥候群。自 1988年美國疾病控制中心將此癥候群正式命名為慢性疲勞綜合征，并擬定了 CFS診斷標準之后，世界許多國家陸續(xù)出現(xiàn)了有關(guān)病例的報道，對CFS的研究也相繼展開。據(jù)美國流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，人群中14%成年男性二9%婦女表現(xiàn)有明顯的疲勞癥狀。美國疾病控制中心預(yù)測，慢性疲勞將成為21世紀影響人類健康的主要公共衛(wèi)生問題之一。國內(nèi)對CFS的研究略有滯后。當前，國內(nèi)學(xué)術(shù)界已認識到，隨著人們工作和生活節(jié)奏的不斷加快，競爭與拼搏意識的日益增強，慢性疲勞作為一種常見癥狀或以疲勞為主訴的就診者有增無減，正潛移默化地侵害著人們的身心健康。由于其病因和發(fā)病機理不清，尚缺乏行之有效的治療方法，一般采取對癥治療(如改善睡眠、增強免疫功能、抗疲勞和抗抑郁等)及支持療法(如補充維生素、補充膳食營養(yǎng))。CFS也無完全對應(yīng)的中醫(yī)病名，根據(jù)其主要癥狀表現(xiàn)，中醫(yī)通常以虛勞、虛損、郁證、百合病、不寐等病相稱。白細胞減少癥和CFS的預(yù)后雖然較好，但能嚴重影響患者的健康水平和生活質(zhì)量。遷延下去，會造成較大的危害，故加強對兩病的治療具有重要的臨床意義。需要指出，白細胞減少癥和CFS兩病在病因和發(fā)病機制上并無直接聯(lián)系，但是兩者均存在免疫機制低下；臨床表現(xiàn)均有疲勞、神疲乏力、倦怠、食欲減退、失眠、咽痛等，中醫(yī)將兩病均歸入虛損、虛勞等同一類疾??；由于基本癥狀相同，在辨證構(gòu)成上也多有相同或相近之處。這些均為中醫(yī)異病同治提供了理論和臨床依據(jù)。關(guān)于白細胞減少癥，2002年版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》確定心脾兩虛證、氣陰兩虛證、肝腎陰虛證和脾腎陽虛證四證， 中醫(yī)辨證診斷標準也已明確。針對CFS，尚未確立統(tǒng)一的中醫(yī)辨證標準。考察學(xué)術(shù)界的有關(guān)研究，可以明確中醫(yī)辨證診斷的基本狀況。目前，治療白細胞減少癥的中藥品種較少，復(fù)方皂礬丸、養(yǎng)血飲口服液、生血寶顆粒、復(fù)方阿膠漿、生白口服液、升血調(diào)元湯、金復(fù)康口服液等幾種，主要用于氣血兩虛、腎陽不足、肝腎不足、脾腎兩虛和氣陰兩虛等證，但是上述中藥品種組方較大，作用緩慢，服用劑量大，質(zhì)量控制干擾因素較多。而針對CFS的中藥品種僅有消疲靈顆粒用于過度疲勞或病后氣血兩虛所致的心悸氣短，四肢酸痛，全身無力，精神疲憊，煩躁失眠，食欲不振。專門用于慢性疲勞綜合征的中藥品種缺少。臨床上中醫(yī)藥治療兩病的療效突出，但未能在上市中藥品種方面體現(xiàn)出來，不能滿足罹患者的需求。因此，加大此類品種的研制力度，已經(jīng)成為亟待運作治療兩病的中藥新藥研制提出新的課題。需要開發(fā)出組方法度嚴謹、少而精、療效明確、毒副作用小、藥效物質(zhì)基本明確、服用方便、易于儲藏的藥物。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種中藥組合物，該組合物對CFS和白細胞減少癥氣陰兩虛證選藥組方，切中病機，均有抗疲勞、提高免疫機能和升白的作用。本發(fā)明另一個發(fā)明目的是提供該組合物的制備方法。本發(fā)明還有一個目的是提供該組合物制成藥學(xué)上可接受的制劑。本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的本發(fā)明的中藥組合物是由人參、黃芪、五味子、麥冬4味藥提取制備而成。方中黃芪甘溫，以補益中氣、益氣生血而著稱，五臟諸虛不足，五勞七傷，氣虛諸疾，皆為首選，取其量大，行君藥之職。人參甘溫，能大補元氣，補脾益肺，養(yǎng)心安神。與黃芪相須為用，補中益氣以資氣血化生之源；大補元氣以固本，氣旺則陰生，為方中臣藥。五味子酸甘性溫，益氣生津，補腎寧心；麥冬甘寒，養(yǎng)陰生津，清心除煩，合則以養(yǎng)陰生津為用，共為佐藥。全方藥凡四味，簡約精當，法“損者益之”之旨，共奏益氣養(yǎng)陰，扶正固本之效。本發(fā)明的藥物組分的用量也是發(fā)明人進行大量創(chuàng)造性勞動摸索總結(jié)得出的，各組分用量為在下述重量份范圍內(nèi)都有很好的療效。優(yōu)選本發(fā)明的中藥組合物，是由下述重量份的原料藥制成黃芪5 20份、人參 1 5份、五味子1 5份、麥冬0. 5 10份。優(yōu)選本發(fā)明的中藥組合物，是由下述重量份的原料藥制成黃芪5 15份、人參 1 3份、五味子1 3份、麥冬0. 5 6份。優(yōu)選本發(fā)明的中藥組合物，是由下述重量份的原料藥制成黃芪5 10份、人參 2 3份、五味子2 3份、麥冬0. 5 2份。最佳本發(fā)明的中藥組合物，由下述重量份的原料藥制成黃芪7. 5份、人參2. 5份、 五味子2. 5份、麥冬1份?；蜃罴驯景l(fā)明的中藥組合物，是由下述重量份的原料藥制成黃芪15份、人參1 份、五味子3份、麥冬10份。本發(fā)明的中藥組合物可以采用中藥常規(guī)方法制備，但是為使中藥組合物發(fā)揮更好的療效，優(yōu)選如下制備方法獲得中藥組合物。本發(fā)明的組合物的制備方法是發(fā)明人經(jīng)過大量試驗根據(jù)組方中各味藥材的有效成分優(yōu)選出的結(jié)果。五味子主要含有木脂素類、五味子素(schizandrin)、去氧五味子素(deoxyschizandrin)、新五味子素(neoschizandrin)、五味子酉享(schizandrol)、五味子酉旨 (schisantherin, gomisin)、A、B、C、D、E、F、G、H、J、ΚΙ、K2、K3、Li、L2、Ml、M2、N2，0，R 等、 五味子乙素、五味子醇甲等，揮發(fā)性成分和有機酸類等其他成分，這些成分脂溶性較好。人參主要含有皂甙類成分(可以分為三組，即齊墩果酸組、原人參二醇組和原人參三醇組)， 分別稱為人參皂甙(Ginsenoside)-RX (注=X = O、al、a2、a3、bl、1^2、b3、c、d、e、f、gl、g2、 g3、hi、h2、h3、si、s2)、揮發(fā)油、有機酸及酯類有、含氮化合物、糖類、維生素類、甾醇及其甙類可溶解于水，又可以溶解于醇。因方中人參用量少，與全方共煎時有效成分吸附損耗率大，藥材轉(zhuǎn)移率低。故確定人參、五味子采用乙醇提取，藥渣與其余兩味藥水煎煮。黃芪主要含有三萜皂甙、黃酮、多糖、氨基酸等成分，水溶性良好，麥冬主要含有留體皂苷，各種類型多聚糖，高異黃酮類化合物及單萜糖苷等化合物，在水中溶解良好，故選用水煎煮提取。采用正交試驗法篩選出本發(fā)明中藥組合物制備方法，具體如下本發(fā)明的中藥組合物的制備方法，包括以下步驟(1)取黃芪5 15份、人參1 5份、五味子1 5份、麥冬0. 5 2份備用；(2)以上四味，人參、五味子用5 12倍量水或含水低級醇加熱回流提取1 5 次，每次0. 5 3小時，合并提取液，濾過，濃縮成稠膏A，備用；(3)上述步驟O)中藥渣與麥冬、黃芪用5 12倍量水或5-50%低級醇煎煮1 5次，每次0. 5 3小時，合并濾液，濾過，濃縮成清膏B ；(4)上述稠膏A和清膏B混勻即得本發(fā)明的中藥組合物。上述步驟(1)中優(yōu)選本發(fā)明的中藥組合物的原藥材，黃芪5 10份、人參1 3 份、五味子1 3份、麥冬0. 5 1. 5份。最佳的中藥組合物原藥材，黃芪7. 5份、人參2. 5 份、五味子2. 5份、麥冬1份。或最佳的中藥組合物為黃芪15份、人參1份、五味子3份、麥冬10份。上述步驟(2)和步驟(3)中所述的含水低級醇包括但不限于含C1 C5的醇，如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇等；優(yōu)選為乙醇。含水純度為10-95%，優(yōu)選為50-95%。進一步優(yōu)選步驟(2)中人參、五味子用6-10倍量(最佳為10倍量)的50_95%乙醇(最佳為90%乙醇)加熱回流提取1-3次(最佳為3次)，每次1-3小時(最佳為3小時)，合并濾液，濾過，濃縮成稠膏A，備用；進一步，優(yōu)選步驟(3)中藥渣與麥冬、黃芪用8 10倍量(最佳10倍量)水煎煮 1 3次(最佳為3次)，每次1 3小時(最佳為3小時)，合并濾液，濾過，濃縮成清膏，再進一步，在上述步驟(3)中的清膏中加入50-95%乙醇(最佳為80%乙醇)醇沉，使藥液含醇量達40 60% (最佳為40%，此時黃芪甲苷含量最大)，靜置，濾過，濾液回收乙醇濃縮成稠膏B。該步驟可以將大分子雜質(zhì)、蛋白質(zhì)、粘液質(zhì)和色素等成分除去，以減少服用劑量。本發(fā)明最佳的制備方法，包括如下步驟(1)黃芪7. 5份、人參2. 5份、五味子2. 5份、麥冬1份；(2)以上四味，人參、五味子10倍量90%乙醇加熱回流提取三次，每次1.5小時， 合并提取液，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至60°C相對密度為1. 30 1. 35的稠膏A，備用；(3)藥渣與麥冬、黃芪10倍量水煎煮三次，每次1. 5小時，合并濾液，濾過，濾液濃縮至60°C相對密度為1. 10 1. 15的清膏，加入80%乙醇，攪拌，使藥液含醇量達40%，靜置M小時，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至60°C相對密度為1. 30 1. 35的稠膏B ；(4)上述稠膏A和稠膏B混勻即得本發(fā)明的中藥組合物。上述步驟( 、(3)中60°C相對密度也是根據(jù)藥材的特性及制備工藝綜合篩選出的結(jié)果，該密度下的浸膏不僅濃度適中，可控制性強，有利于下步的制劑工藝。本發(fā)明的制備方法還包括制劑步驟，將上述步驟中的中藥組合物用輔料改性后噴霧干燥，粉碎成細粉，再加入藥學(xué)上可接受的載體制成制劑。上述所述的輔料包括但不限于糊精、環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、淀粉、淀粉衍生物、糖醇類、纖維素類及其衍生物、乳糖、表面活性劑等，優(yōu)選糊精。本發(fā)明還提供用本發(fā)明的中藥組合物作為藥物活性成分制備成的藥物制劑，本發(fā)明的藥物制劑，包括按重量百分比組合物為0. 1-99. 9%，其余為藥學(xué)上可接受的載體。優(yōu)選本發(fā)明的藥物組合物浸膏粉與輔料的重量比為3 1-1 3，最佳為浸膏粉與其他輔料用量比為1 1。本發(fā)明的藥物制劑可以是任何可藥用的劑型，按照常規(guī)方法制備，這些劑型包括 片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、粉劑、溶液劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、硬膏劑、霜齊U、噴霧劑、滴劑、貼劑。本發(fā)明的制劑，優(yōu)選的是口服劑型，如膠囊劑、片劑、口服液、顆粒劑、丸劑、散劑、丹劑、膏劑等，更優(yōu)選為咀嚼片。本發(fā)明所述的載體為藥學(xué)上常用的載體選自甘露醇、山梨醇、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素C、EDTA 二鈉、EDTA鈣鈉，一價堿金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、 硅衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土溫80、瓊脂、碳酸鈣、 碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。本發(fā)明優(yōu)選的制劑為咀嚼片，咀嚼片需要在口中嚼碎后咽下，因此口感的好壞至關(guān)重要，為調(diào)整口感，確定其口味以甜味為主，略帶酸味，有涼爽感。因此處方中主藥與輔料的比例對咀嚼片的口感及穩(wěn)定性有重要影響，發(fā)明人做了大量實驗，見表1確定了處方主藥及輔料的配比關(guān)系。保證口感添加一定量的甘露醇、蔗糖，因干浸膏粉有一定的吸濕性， 故處方中添加具有吸濕性的糊精。通過考察不同的處方的外觀，口感，崩解，可壓性確定合理的處方。經(jīng)藥效學(xué)試驗結(jié)果，浸膏粉一日服用劑量為5 6g，片重過輕，則日服用片數(shù)增加，給患者服藥帶來不便。決定片重2. Og/片，浸膏粉與輔料用量為3 1-1 3，優(yōu)選浸膏粉與其他輔料用量比為1 1，制劑的載藥量高，則成人1日量的口服片數(shù)大大減少，患者依從性好。輔料為蔗糖糊精甘露醇硬脂酸鎂粉末香精=15 10 25 1 1。 咀嚼片無論從口感、外觀、崩解還是可壓性、流動性都比較好。表1處方篩選表
權(quán)利要求
1.一種中藥組合物，其特征在于，該組合物是由下述重量份的原料藥制成黃芪5 20份、人參1 5份、五味子1 5份、麥冬0. 5 10份。
2.如權(quán)利要求1所述的中藥組合物，其特征在于，該組合物是由下述重量份的原料藥制成黃芪5 15份、人參1 3份、五味子1 3份、麥冬0. 5 6份。
3.如權(quán)利要求2所述的中藥組合物，其特征在于，該組合物是由下述重量份的原料藥制成黃芪7. 5份、人參2. 5份、五味子2. 5份、麥冬1份。
4.一種中藥組合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟(1)取黃芪5 20份、人參1 5份、五味子1 5份、麥冬0.5 10份，備用；(2)以上四味，人參、五味子用5 12倍量水或含水低級醇加熱回流提取1 5次，每次0. 5 3小時，合并提取液，濾過，濃縮成稠膏A，備用；(3)上述步驟⑵中藥渣與麥冬、黃芪用5 12倍量水或5-50%低級醇煎煮1 5次， 每次0. 5 3小時，合并濾液，濾過，濃縮成清膏B ；(4)上述稠膏A和清膏B混勻即得本發(fā)明的中藥組合物。
5.如權(quán)利要求4所述的組合物的制備方法，其特征在于，所述步驟O)中人參、五味子用6-10倍量的50-95%乙醇加熱回流提取1-3次，每次1_3小時，合并濾液，濾過，濃縮成稠膏A，備用；步驟⑶中藥渣與麥冬、黃芪用8 10倍量水煎煮1 3次，每次1 3小時， 合并濾液，濾過，濃縮成清膏，在清膏中加入50-95%乙醇醇沉，使藥液含醇量達40 60%， 靜置，濾過，濾液回收乙醇濃縮成稠膏B。
6.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)黃芪7.5份、人參2. 5份、五味子2. 5份、麥冬1份；(2)以上四味，人參、五味子10倍量90%乙醇加熱回流提取三次，每次1.5小時，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至60°C相對密度為1. 30 1. 35的稠膏A，備用；(3)藥渣與麥冬、黃芪10倍量水煎煮三次，每次1.5小時，合并濾液，濾過，濾液濃縮至 60°C相對密度為1. 10 1. 15的清膏，加入80%乙醇，攪拌，使藥液含醇量達40%，靜置M 小時，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至60°C相對密度為1. 30 1. 35的稠膏B ；(4)上述稠膏A和稠膏B混勻即得本發(fā)明的中藥組合物。
7.如權(quán)利要求4 6任意一項所述制備方法，其特征在于還包括制劑步驟，將步驟 (4)中的中藥組合物用輔料改性后噴霧干燥，粉碎成細粉，再加入藥學(xué)上可接受的載體制成制劑。
8.如權(quán)利要求1 3任意一項中藥組合物可制成藥學(xué)上可接受的制劑，其中按重量百分比組合物與藥學(xué)上可接受的輔料用量比為3 1 1 3。
9.如權(quán)利要求8所述的制劑為咀嚼片、崩解片、滴丸劑。
10.權(quán)利要求1 3項任意一項所述的中藥組合物在制備治療慢性疲勞綜合征和/或白細胞減少癥藥物上的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明請求保護的是一種中藥組合物，該組合物是由下述重量份的原料藥制成黃芪5～20份、人參1～5份、五味子1～5份、麥冬0.5～10份，本發(fā)明還提供了該組合物的制備方法和用途，該組合物能夠有效治療慢性疲勞綜合癥及白細胞減少癥。
文檔編號A61K36/8968GK102258679SQ20111019023
公開日2011年11月30日 申請日期2011年7月8日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月8日
發(fā)明者史國兵 申請人:史國兵