專(zhuān)利名稱(chēng)：治療皮膚和粘膜創(chuàng)傷的噴霧劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于燒燙傷、粘膜損傷、新鮮創(chuàng)面、慢性潰瘍、宮頸糜爛、手術(shù)后傷口愈合的制劑，尤其涉及以表皮生長(zhǎng)因子和透明質(zhì)酸鈉為主要藥用成份的噴霧劑。
背景技術(shù)：
燒燙傷、粘膜損傷、新鮮創(chuàng)面、慢性潰瘍、宮頸糜爛和手術(shù)后傷口的愈合速度，直接影響到人體的康復(fù)時(shí)間和恢復(fù)質(zhì)量，因此，提供一種使用方便、治療效果良好的治療皮膚和粘膜創(chuàng)傷的藥物，一直是人們所十分關(guān)心的課題。人表皮生長(zhǎng)因子(human epidermal growth factor,簡(jiǎn)稱(chēng)hEGF),是由 美國(guó)科學(xué)家
S.Cohen和意大利科學(xué)家H. Gregorg于1975年同時(shí)從人尿中分離得到，在文獻(xiàn)(Savage,C. R. , Jr. , Inagami, T. &Cohen, S. (1972) J. Biol. Chem. 247, 7612-7621. 2. Savage, C. R.,Jr.，Hash, J. H. &Cohen, S. (1973) J. Biol. Chem. 248，7669-7672.)中，對(duì)此進(jìn)行了詳細(xì)的描述。由于它具有抗胃酸分泌作用，故又稱(chēng)尿抑胃素。人表皮生長(zhǎng)因子是不帶糖基，由53個(gè)氨基酸組成的單鏈多肽，分子量為6，216Da，hEGF的N端為天冬酰胺(Asn)，C端為精氨酸(Arg)，分子內(nèi)含三對(duì)二硫鍵，以維持其生物活性所需的穩(wěn)定的蛋白構(gòu)型。研究證明，hEGF是是人體重要的細(xì)胞因子之一，具有多種生物學(xué)功能，可與絕大部分哺乳動(dòng)物細(xì)胞表面的穿膜受體結(jié)合，激活hEGF受體細(xì)胞內(nèi)段酪氨酸蛋白激酶，使其磷酸化，增強(qiáng)細(xì)胞的移動(dòng)、分裂生長(zhǎng)和細(xì)胞間質(zhì)蛋白合成能力，促進(jìn)新血管形成及核酸、蛋白質(zhì)的合成。通過(guò)組織增生和重要細(xì)胞間質(zhì)的合成來(lái)促進(jìn)表皮細(xì)胞增殖，進(jìn)而促進(jìn)角膜、皮膚創(chuàng)面及消化道上皮細(xì)胞等創(chuàng)面的修復(fù)。目前生長(zhǎng)因子類(lèi)的創(chuàng)面修復(fù)藥物只有兩種表皮生長(zhǎng)因子類(lèi)產(chǎn)品(hEGF)和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子類(lèi)(bFGF)產(chǎn)品，這兩類(lèi)產(chǎn)品的活性和功效很接近，但是從產(chǎn)品保存的穩(wěn)定性來(lái)看，表皮生長(zhǎng)因子類(lèi)產(chǎn)品的穩(wěn)定性要優(yōu)于堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子的穩(wěn)定性。目前，以表皮生長(zhǎng)因子(hEGF)為活性成分的用于治療皮膚和粘膜創(chuàng)傷的藥物，以凍干粉、凝膠和噴霧劑為主。凍干粉需要溶解后使用不太方便，而凝膠需要涂抹使用容易造成傷口疼痛。目前臨床上最好的劑型是噴霧劑，但是噴霧劑雖然使用方便但長(zhǎng)期儲(chǔ)存穩(wěn)定性不如凍干粉，難以適應(yīng)臨床應(yīng)用的需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種治療皮膚和粘膜創(chuàng)傷的噴霧劑，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，提高的產(chǎn)品使用的便利性、長(zhǎng)期儲(chǔ)存的穩(wěn)定性，以此提高臨床使用療效。所述的治療皮膚和粘膜創(chuàng)傷的噴霧劑，以醫(yī)學(xué)上合適的溶劑為載體，在IOOml的噴霧劑中，含有以下含量的組分人表皮生長(zhǎng)因子100 1000 μ g透明質(zhì)酸鈉O. 01 O. Ig
NaCl0. 2 0. 6g優(yōu)選的，所述的治療皮膚和粘膜創(chuàng)傷的噴霧劑，以醫(yī)學(xué)上合適的溶劑為載體，在IOOml的噴霧劑中，含有以下含量的組分人表皮生長(zhǎng)因子200 500 ii g透明質(zhì)酸鈉0.02 0.06gNaCl0. 3 0. 5g所述人表皮生長(zhǎng)因子，簡(jiǎn)稱(chēng)hEGF，可參照(Cohen S，Carpentre G, P. N. A. S. 1975，72 :1317和Gregory H，Nature，1975，257 :31)文獻(xiàn)報(bào)道的序列，采用生物工程領(lǐng)域，公知的方法進(jìn)行制備；發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，所述的透明質(zhì)酸鈉的分子量對(duì)制劑的穩(wěn)定性有重要影響，，分子量太高不易獲得，分子量太低，容易導(dǎo)致溶液隨保存時(shí)間粘度下降從而不穩(wěn)定，因此，優(yōu)選的，所述透明質(zhì)酸鈉的分子量為120萬(wàn) 180萬(wàn)，優(yōu)選130萬(wàn) 160萬(wàn)。所述的溶劑為磷酸緩沖溶液或水；所述磷酸緩沖溶液由磷酸氫ニ鈉、磷酸ニ氫鈉和水組成，pH為6. 0 8. 0，濃度為IOmM ；本發(fā)明的治療皮膚和粘膜創(chuàng)傷的噴霧劑的制備方法為常規(guī)的物理混合方法。所制備的治療皮膚和粘膜創(chuàng)傷的噴霧劑可灌裝在噴霧器中，通過(guò)噴霧的方法，施加于需要治療的患者創(chuàng)面，計(jì)量為0. I i! g I i! g/cm2/天，具體用量和每日使用次數(shù)可根據(jù)患者的創(chuàng)面病情等因素，由醫(yī)師決定。本發(fā)明的治療皮膚和粘膜創(chuàng)傷的噴霧劑，使用方便，治療效果顯著，同時(shí)由于添加了透明質(zhì)酸鈉，在提高了長(zhǎng)期保存穩(wěn)定性的同時(shí)，臨床使用時(shí)減少了換藥的疼痛，使用療效和便利度大大提尚。
具體實(shí)施例方式下列實(shí)施范例g在進(jìn)ー步舉例描述發(fā)明，而不是以任何形式限制本發(fā)明。在不違背本發(fā)明的基本精神和原則的前提下，對(duì)本發(fā)明的任何替代、改動(dòng)或改進(jìn)都將落入本發(fā)明的范圍內(nèi)。實(shí)施例IhEGF500 U gNaCl0. 4g水加至 IOOml制備方法將水滅菌，冷卻，加入hEGF、NaCl，攪拌溶解后過(guò)濾除菌。實(shí)施例2hEGF500 u g
透明質(zhì)酸鈉0.02g
NaCl0.4g
水加至100ml。透明質(zhì)酸鈉分子量為135萬(wàn)。制備方法將水滅菌，冷卻，加入透明質(zhì)酸鈉攪拌溶解后，加入hEGF、NaCl，攪拌溶解后過(guò)濾除菌。實(shí)施例3 EGF500 U g透明質(zhì)酸鈉 0. 02gNaCl0. 4gIOmM 磷酸緩沖液(pH6. 5)加至 100ml。透明質(zhì)酸鈉的分子量為135萬(wàn)。制備方法將磷酸緩沖液滅菌，冷卻，加入透明質(zhì)酸鈉攪拌溶解后，再加入hEGF、NaCl，攪拌溶解后過(guò)濾除菌。實(shí)施例4hEGF500 U g透明質(zhì)酸鈉 0. 02gNaCl0. 4gIOmM 憐酸緩沖液(pH7. 5)加至 IOOml透明質(zhì)酸鈉的分子量為135萬(wàn)。制備方法同實(shí)施例3。對(duì)比實(shí)施例IhEGF500 U g透明質(zhì)酸鈉 0. 02gNaCl0. 4gIOmM磷酸緩沖液(pH7)加至IOOml透明質(zhì)酸鈉的分子量為90萬(wàn)。制備方法同實(shí)施例3 對(duì)比實(shí)施例2hEGF500 U gNaCl0. 4g白蛋0. IgIOmM磷酸緩沖液(pH7)加至IOOml透明質(zhì)酸鈉的分子量為135萬(wàn)。制備方法將磷酸緩沖液滅菌，冷卻，加入透明質(zhì)酸鈉攪拌溶解，然后加入hEGF、NaCl和白蛋白攪拌溶解后過(guò)濾除菌。對(duì)比實(shí)施例3hEGF500ugNaCl0. 4g甲殼素0.02gIOmM磷酸緩沖液(pH7)加至IOOml透明質(zhì)酸鈉的分子量為135萬(wàn)。制備方法將磷酸緩沖液滅菌，冷卻后加入透明質(zhì)酸鈉攪拌溶解后，加入hEGF、NaCl和甲殼素?cái)嚢枞芙夂筮^(guò)濾除菌。實(shí)施例5按2010年版的中國(guó)藥典三部規(guī)定的方法，對(duì)實(shí)施例I 4和對(duì)比實(shí)施例1-3的進(jìn)行40度條件下的穩(wěn)定性檢測(cè)，結(jié)果見(jiàn)表I。表IEGF噴霧劑穩(wěn)定性試驗(yàn)
權(quán)利要求
1.治療皮膚和粘膜創(chuàng)傷的噴霧劑，其特征在于，以醫(yī)學(xué)上合適的溶劑為載體，在IOOml的噴霧劑中，含有以下含量的組分 人表皮生長(zhǎng)因子 100 IOOOg 透明質(zhì)酸鈉O. 01 O. Ig NaClO. 2 O. 6g。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的治療皮膚和粘膜創(chuàng)傷的噴霧劑，其特征在于，以醫(yī)學(xué)上合適的溶劑為載體，在IOOml的噴霧劑中，含有以下含量的組分 人表皮生長(zhǎng)因子 200 500g 透明質(zhì)酸鈉O. 02 O. 06g NaClO. 3 O. 5g。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的治療皮膚和粘膜創(chuàng)傷的噴霧劑，其特征在于，所述透明質(zhì)酸鈉的分子量為120萬(wàn) 180萬(wàn)。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療皮膚和粘膜創(chuàng)傷的噴霧劑，其特征在于，所述透明質(zhì)酸鈉的分子量為120萬(wàn) 180萬(wàn)。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的治療皮膚和粘膜創(chuàng)傷的噴霧劑，其特征在于，所述透明質(zhì)酸鈉的分子量為130萬(wàn) 160萬(wàn)。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的治療皮膚和粘膜創(chuàng)傷的噴霧劑，其特征在于，所述透明質(zhì)酸鈉的分子量為130萬(wàn) 160萬(wàn)。
7.根據(jù)權(quán)利要求I 6任一項(xiàng)所述的治療皮膚和粘膜創(chuàng)傷的噴霧劑，其特征在于，所述的溶劑為磷酸緩沖溶液或水，所述磷酸緩沖溶液由磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉和水組成，pH為.6.O 8. 0，濃度為10mM。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種治療皮膚和粘膜創(chuàng)傷的噴霧劑，其特征在于，以醫(yī)學(xué)上合適的溶劑為載體，在100ml的噴霧劑中，含有以下含量的組分人表皮生長(zhǎng)因子100～1000μg，透明質(zhì)酸鈉0.01～0.1g，NaCl0.2～0.6g。本發(fā)明的治療皮膚和粘膜創(chuàng)傷的噴霧劑，使用方便，治療效果顯著，同時(shí)由于添加了透明質(zhì)酸鈉作為輔料，在提高了長(zhǎng)期保存穩(wěn)定性的同時(shí)，臨床使用時(shí)減少了換藥的疼痛，使用便利度大大提高。
文檔編號(hào)A61P17/02GK102861320SQ20111019013
公開(kāi)日2013年1月9日 申請(qǐng)日期2011年7月8日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月8日
發(fā)明者周慶瑋, 張倩, 杜鵬, 錢(qián)悅, 夏潔敏, 朱澄, 汪佳瑩, 丁紅珍, 馮寶山, 魏欣, 甘人寶, 任彩霞, 侯永泰, 吳劍英 申請(qǐng)人:上海昊海生物科技股份有限公司