專利名稱：新型抗病毒化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及能應(yīng)用于治療如HIV、HBV和HCV病毒的新型抗病毒化合物及其制備方法；還包括含這些化合物的藥物組合以及應(yīng)用這些化合物的方法。
背景技術(shù)：
盡管以膜蛋白、逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)、整合酶(IN)和蛋白酶(PR)為靶標(biāo)的各種多種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的開發(fā)對(duì)阻止艾滋病在HIV感染者中的蔓延取得了重大成就，然而隨之出現(xiàn)的耐藥性、副作用以及與現(xiàn)有治療方法之間不相容等問題限制了其廣泛使用，針對(duì)艾滋病全新的、安全的治療方案仍然是當(dāng)前急需解決的課題。目前市場(chǎng)上2 0多個(gè)在治療的HIV-I感染的藥物中，19個(gè)是以病毒酶、逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)或蛋白酶(PR)中的一個(gè)或兩個(gè)為靶標(biāo)，已獲批準(zhǔn)的藥物耐藥病毒株的最終出現(xiàn)降低了治療方案的選擇性和有效性。因此，艾滋病治療領(lǐng)域?qū)﹂_發(fā)具有獨(dú)特作用機(jī)制和高效抗病毒活性的新型藥物仍然有著急迫的需求。以全新作用機(jī)制抑制艾滋病毒復(fù)制周期的新型藥物不會(huì)與現(xiàn)有的藥物產(chǎn)生交叉耐藥性，這類藥物的研發(fā)給攜帶抗HIV病毒變異體的病人帶來了很大的希望，對(duì)新型的組合療法也很有幫助。此外，由于艾滋病目前的治療標(biāo)準(zhǔn)要求為病毒感染者提終生治療，開發(fā)高效、低毒且具有良好安全性(改善安全治療窗)的新型藥物，將會(huì)為艾滋病患者攜帶者(攜帶野生型或是突變體/抗病毒株)都提供更多的幫助。病毒分子的結(jié)構(gòu)是單個(gè)病毒通過多個(gè)相對(duì)較弱的非共價(jià)鍵相互作用形成的，從抗病毒介入這一治療思路來看，阻止病毒分子的組裝是一個(gè)非常具有吸引力的方法。然而，由于缺乏對(duì)病毒結(jié)構(gòu)及各亞單元結(jié)合方式等方面的了解，加上沒有合適篩選方法，迄今為止僅有極少數(shù)的病毒組裝抑制劑被發(fā)現(xiàn)。艾滋病毒從感染的細(xì)胞釋放出來，這些感染的細(xì)胞是在病毒膜下載有大約5000Gag分子的球形蛋白外殼的不成熟的、非傳染性的病毒顆粒。與病毒釋放伴隨而來的是由病毒蛋白酶產(chǎn)生的Gag多聚蛋白連續(xù)水解過程，導(dǎo)致一個(gè)成熟的、帶有獨(dú)立蛋白結(jié)構(gòu)的圓錐體外殼的傳染性病毒的形成。圓錐體外殼的結(jié)構(gòu)含有載體(MA)、外殼(CA)、核外殼(NC)以帶有SPl和SP2 二肽蛋白空間的p6蛋白。尤為重要的是，最后關(guān)鍵的CA-SPl蛋白水解裂解步驟生成一個(gè)成熟的P24蛋白，它能形成包含成熟病毒核心的高度有序的復(fù)合物。在這個(gè)成熟的情況下，病毒顆粒保持其非傳染性。以病毒的成熟為靶標(biāo)的若干新機(jī)制的抗病毒藥物目前已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段1_6。以HIV-I外殼為靶標(biāo)的也有報(bào)道，包括螺旋肽酶抑制劑(CAI) 7_9，兩個(gè)小分子抑制劑CAP-I和CAP-210和幾個(gè)硫脲為基礎(chǔ)的抑制劑n。此外，也有關(guān)與作用于HIV外殼已公開的化合物專
利的申請(qǐng)12_16。

發(fā)明內(nèi)容
其一，本發(fā)明提供的化合物結(jié)構(gòu)如公式I所示，
權(quán)利要求
1.通式為I的化合物
2.權(quán)利要求中I中的化合物，其W是用(R6)m各自獨(dú)立取代的5元芳雜環(huán)、6元芳雜環(huán)或者苯環(huán)況和R2可以獨(dú)立表示氫或(C1-C4)烷基； R3是苯基、雜環(huán)； R4是氫、(C1-C4)烷基、或(C3-C7)的環(huán)烷基； R5 是(CR8R9) q-環(huán)烷基、(CR8R9)芳環(huán)、((CR8R9) q-雜環(huán)； R6可以獨(dú)立表示氫、鹵素、腈基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基或取代的烷基、烯基或取代的稀基、塊基或取代的塊基、環(huán)燒基或取代的環(huán)燒基、環(huán)稀基或取代的環(huán)稀基、環(huán)塊基或環(huán)取代的炔基、雜環(huán)或取代的雜環(huán)、芳環(huán)或取代的芳環(huán)、ORa、SRa、S( = 0)Ra、S( = 0)2Ra、S( = 0)20Ra,NRbRc,C( = 0) ORaX ( = 0) RaX ( = 0) NRbRc、0C ( = 0) Ra、0C( = 0) NRbRc、NRbC (=0)0Ra、NRaC( = 0) NRbRc、NRbC ( = 0) Ra, (CR8R9) q-0H、(CR8R9)q-O-(CrC4)烷基、(CR8R9) q-NRbRc、(CR8R9) q-環(huán)烷基、(CR8R9) q-取代的環(huán)烷基、(CR8R9) q-苯基或(CR8R9) q-取代的苯基、(CR8R9)q-雜芳環(huán)或(CR8R9)q-取代的雜芳環(huán)； R8和R9可以獨(dú)立表不氣或(C1-C4)燒基； 在此出現(xiàn)的Ra、Rb和R?？梢元?dú)立表不氧、燒基或取代的燒基、稀基或取代的稀基、塊基或取代的炔基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或取代的環(huán)烯基、環(huán)炔基或環(huán)取代的炔基、雜環(huán)或取代的雜環(huán)、芳環(huán)或取代的芳環(huán)，或者說Rb和R。與N原子一起可以形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)； m和q可以獨(dú)立表示0、1、2、3或4 ；η是I或2。
3.權(quán)利要求為I或2的化合物具有通式(II)的結(jié)構(gòu)
4.權(quán)利要求3中的化合物，其中的W可以是(R丄取代的5元芳雜環(huán)。
5.權(quán)利要求3中的化合物，其中的W可以是(R丄取代的6元芳雜環(huán)。
6.權(quán)利要求3中的化合物，其中的W可以是(R6)ni取代的苯環(huán)。
7.權(quán)利要求3中的化合物具有通式(III)的結(jié)構(gòu)
8.權(quán)利要求3中的化合物具有通式(IV)的結(jié)構(gòu)
9.權(quán)利要求3中的化合物具有通式(IVa)的結(jié)構(gòu)
10.權(quán)利要求3中的化合物具有通式(IVb)的結(jié)構(gòu)
11.權(quán)利要求3中的化合物具有通式(IVc)的結(jié)構(gòu)
12.權(quán)利要求3中的化合物具有通式(IVd)的結(jié)構(gòu)
13.權(quán)利要求7中的化合物具有通式(V)的結(jié)構(gòu)
14.權(quán)利要求7中的化合物具有通式(Va)的結(jié)構(gòu)
15.權(quán)利要求7中的化合物具有通式(VI)的結(jié)構(gòu)
16.權(quán)利要求3中的化合物具有通式(VII)的結(jié)構(gòu)
17.權(quán)利要求16中的化合物中\(zhòng)、\、X3> X4、X5和X6至少有一個(gè)是N，其余是C。
18.權(quán)利要求3中的化合物具有通式(Vila)的結(jié)構(gòu)
19.權(quán)利要求3中的化合物具有通式(VIII)的結(jié)構(gòu)
20.權(quán)利要求1-19中任何一個(gè)化合物，其中的R1和R2可以獨(dú)立的代表氫。
21.權(quán)利要求1-20中任何一個(gè)化合物，其中的R3代表苯基。
22.權(quán)利要求1-20中任何一個(gè)化合物，其中的R3代表被1-3個(gè)取代基取代的苯基，取代基包括H、(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、鹵素、硝基、CN、CF3jP 0CF3。
23.權(quán)利要求1-20中任何一個(gè)化合物，其中的R3代表沒有取代的苯基。
24.權(quán)利要求1-23中任何一個(gè)化合物，其中的R3代表被1-3個(gè)取代基取代的芳雜環(huán)，取代基包括H、(C1-C4)烷基、O-(C1-C4)烷基、鹵素、硝基、CN、CF3jP 0CF3。
25.權(quán)利要求1-24中任何一個(gè)化合物，其中的R3代表沒有取代的芳雜環(huán)。
26.權(quán)利要求1-25中任何一個(gè)化合物，其中的R4代表氫。
27.權(quán)利要求1-25中任何一個(gè)化合物，其中的R4代表(C1-C4)烷基。
28.權(quán)利要求1-25中任何一個(gè)化合物，其中的R4代表甲基。
29.權(quán)利要求1-28中任何一個(gè)化合物，其中的R5代表(CH2)q-環(huán)烷基、(CH2)q-取代的環(huán)烷基、(CH2) q-芳基、(CH2) q-取代的芳基、(CH2) q-雜芳環(huán)、(CH2) q-取代的雜芳環(huán)，其中q是O或I。
30.權(quán)利要求1-29中任何一個(gè)化合物，其中的R5代表芳基、或雜芳環(huán)。
31.權(quán)利要求1-29中任何一個(gè)化合物，其中的R5代表苯基。
32.權(quán)利要求1-29中任何一個(gè)化合物，其中的R5代表吡啶基。
33.權(quán)利要求1-29中任何一個(gè)化合物，其中 R5是1-4個(gè)取代基取代的芳基(如苯基)或芳雜環(huán)基(如吡啶基、
34.權(quán)利要求1-33中任何一個(gè)化合物，其中 R5代表苯基或吡啶基，其中帶有I到4相取代基，這些取代基包括氫、鹵素、腈基、硝基、二氟甲基、二氟甲氧基、(C1-C4)燒基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)塊基、(C3-C7)環(huán)燒基、(C3-C7)環(huán)烯基、3-10元的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)，其中至少含有氮、硫或氧之中的一個(gè)雜原子，苯基、萘基、(CH2)q-OH, (CH2)q-O-(CrC4)烷基、(CH2)q-NRbRc, (CH2)q-(C3-C7)環(huán)烷基、(CH丄-取代的(C3-C7)環(huán)烷基、(CH上-苯基或(CH上-取代的苯基、(CH上-雜芳環(huán)或(CH上-取代的雜芳環(huán)；在此出現(xiàn)的Rb和R?？梢元?dú)立表示氫、(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、3-10元的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)，其中至少含有氮、硫或氧之中的一個(gè)雜原子，或芳環(huán)，或者說Rb和R。與N原子一起可以形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)；q可以獨(dú)立表示0、1、2、3或4。
35.權(quán)利要求2-34中任何一個(gè)化合物，其中 R6可以獨(dú)立的代表氫、鹵素、腈基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C「C4)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烯基、3-10元的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)，其中至少含有氮、硫或氧之中的一個(gè)雜原子，苯基、萘基、0Ra、SRa、S( = 0)Ra、S( = 0)2Ra、S( = 0)20Ra、NRbRc、C( = 0)ORa, C( = 0)Ra、C( = 0)NRbRc、OC( = 0)Ra, OC( = 0)NRbRc、NRbC( = 0)ORa,NRaC ( = 0) NRbRc、NRbC ( = 0)Ra、(CR8R9)q-OH, (CR8R9)q-O-(CrC4)烷基、(CR8R9)q-NRbRc^ (CR8R9)q-環(huán)烷基、(CR8R9) q-取代的環(huán)烷基、(CR8R9) q-苯基或(CR8R9) q-取代的苯基、(CR8R9) q-雜芳環(huán)或(CR8R9)q-取代的雜芳環(huán)成和R9可以獨(dú)立表示氫或(C1-C4)烷基；在此出現(xiàn)的Ra、Rb和Rc可以獨(dú)立表不氫！、燒基或取代的燒基、稀基或取代的稀基、塊基或取代的塊基、環(huán)燒基或取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或取代的環(huán)烯基、環(huán)炔基或環(huán)取代的炔基、雜環(huán)或取代的雜環(huán)、芳環(huán)或取代的芳環(huán)，或者說Rb和R。與N原子一起可以形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)；q可以獨(dú)立表示0、1、2、3 或 4。
36.權(quán)利要求2-35中任何一個(gè)化合物，其中 R6可以獨(dú)立的代表氫、鹵素、腈基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C「C4)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、3-10元的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)，其中至少含有氮、硫或氧之中的一個(gè)雜原子，苯基、萘基、(CH2)qH (CH2)q-O-(CrC4)烷基、(CH2)q-NRbRc^ (CH2),-(C3-C7)環(huán)烷基、(CH2)r取代的(C3-C7)環(huán)烷基、(CH上-苯基或(CH2)r取代的苯基、(CH2),-雜芳環(huán)或(CH2)q-取代的雜芳環(huán)；在此出現(xiàn)的Rb和R。可以獨(dú)立表示氫、(C1-C4)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、3-10元的單環(huán)或雙環(huán)的雜環(huán)，其中至少含有氮、硫或氧之中的一個(gè)雜原子、或芳環(huán)，或者說Rb和R。與N原子一起可以形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)；q可以獨(dú)立表示0、1、2、3或4。
37.權(quán)利要求2-36中任何一個(gè)化合物，其中Rb和R。可以獨(dú)立表示氫、(C1-C4)烷基，或者說Rb和R。與N原子一起可以形成3-8元雜環(huán)。
38.所有的化合物都選自于實(shí)例1-52。
39.藥學(xué)組分中包含權(quán)利要求1-38中的至少一個(gè)化合物或在藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
40.一種治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物病毒感染的方法，該方法包括以權(quán)利要求1-38中的至少一個(gè)化合物在醫(yī)學(xué)上有效劑量來治療哺乳動(dòng)物的病毒感染。
41.一種治療或預(yù)防的HIV病毒在哺乳動(dòng)物中的感染方法，該方法包括以權(quán)利要求1-38中的至少一個(gè)化合物在醫(yī)學(xué)上有效劑量來治療哺乳動(dòng)物的HIV病毒感染 。
全文摘要
本發(fā)明涉及如通式I所示結(jié)構(gòu)的化合物，或其對(duì)映體、非對(duì)映體、共振體，或藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中的符號(hào)在本說明書中都有定義；用其藥學(xué)組份類似的化合物來治療或預(yù)防病毒感染例如治療類似HIV的病毒。
文檔編號(hào)A61K31/4155GK102863512SQ201110190069
公開日2013年1月9日 申請(qǐng)日期2011年7月7日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月7日
發(fā)明者陳平, 周鼎, 彭少平, 蔡振偉 申請(qǐng)人:上海泓博智源醫(yī)藥技術(shù)有限公司