專利名稱：治療骨疾病的溫度敏感性組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種溫度敏感性組合物，特別所示涉及一種治療骨疾病的溫度敏感性組合物。
背景技術(shù)：
身體組織常因病變而損壞，若需要回復(fù)原先的功能，除非是原組織具有很強(qiáng)的愈合再生的能力，否則在大多數(shù)情況下都需要利用替代品。使用組織器官移殖(transplant) 方法產(chǎn)生的替代，由于來源與排斥性的問題，限制較多。但如果能利用生醫(yī)材料，即以一合成或天然的基材(matrix)作為載體，配合組織細(xì)胞或干細(xì)胞的植覆(cell seeding)，移入損傷的部位，則此生醫(yī)材料便能成為組織修復(fù)再生的橋梁。根據(jù)醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)，于組織修復(fù)中，骨組織的修復(fù)占約百分之三十。而骨組織內(nèi)的硬組織與軟組織的修復(fù)為近年來生醫(yī)材料的發(fā)展重點(diǎn)之一。其中硬組織修復(fù)手術(shù)中，關(guān)節(jié)面骨折或粉碎性骨折的骨碎片固定，是骨科手術(shù)最大的挑戰(zhàn)，目前可使用的方式有K-Pin^jvf 釘或鋼索固定，其缺點(diǎn)為在使用這些骨材時(shí)，常需要?jiǎng)冸x附著在骨碎片上的軟組織，造成血液循環(huán)不良，增加骨愈合不全的機(jī)率，且可能在手術(shù)過程中使得碎片或斷端被破壞得更粉碎?，F(xiàn)今產(chǎn)品雖有骨水泥(bone cement，成分為polymethylmethacrate)，可作為骨折碎片的黏聚物或骨空洞的填充物。骨水泥的特點(diǎn)為具有生物惰性，因此極少造成過敏反應(yīng)，但缺點(diǎn)為無法吸收，尤其對(duì)于骨質(zhì)疏松病人而言。故經(jīng)由骨水泥所黏合的骨折碎片，不能形成永久的骨愈合，因此骨水泥不適合應(yīng)用在外傷性造成的骨折。甚至，填入骨水泥等具有機(jī)械強(qiáng)度之填充物，反而會(huì)傷害其它部位的骨骼，造成其它部位骨骼斷裂。此外，有2-5%的病患并無法在正常的時(shí)間周期中完成骨頭的愈合，這一些就會(huì)被歸類到骨頭愈合不全的病患。如果病患已經(jīng)具有骨頭愈合不全的情況，就必須要使用外科手術(shù)進(jìn)行骨移植或者其它外力的介入以進(jìn)行相關(guān)的治療，使得骨頭能夠愈合。特別是骨頭愈合不全的病患中，有一類萎縮性骨折愈合不全的病患在傷口部位缺乏輸送養(yǎng)分的血管， 這類病患需要進(jìn)行骨移植的手術(shù)，骨頭填入物效果最好的乃是使用自體骨移植，病患必須承受二次手術(shù)，從身體他處取出自體骨并進(jìn)行傷口部位的移植及固定等。因此，使用有效誘導(dǎo)骨再生縮短骨頭愈合時(shí)間的醫(yī)藥組合物來取代自體骨的移植，將是協(xié)助骨頭愈合不全的病患的最好方法。此外，關(guān)于股骨頭缺血性壞死的修復(fù)，例如在髖關(guān)節(jié)組織重建部分，其中 AVN(avascular necrosis，缺血性壞死)多發(fā)于青壯年，現(xiàn)雖可施人工髖關(guān)節(jié)置換，但早期治療，約有75% AVN患者可以治愈，現(xiàn)治療方式髓芯減壓術(shù)(core decompression)為從股骨頭測(cè)邊鉆洞到股骨頭前端，或植入充滿血管的自體骨材，使血液流通到血管無法留通區(qū)域，以加速骨頭再生，但會(huì)遇到需取得充滿血管自體骨，因此病患多挨刀外，也會(huì)往后延長復(fù)原時(shí)間。在此利用生物黏膠與藥物結(jié)合，植入置放于股骨位置，利用生物黏膠降解與同時(shí)藥物釋放，以刺激股骨頭與血管再生。此外，生物活性因子(如藥物、細(xì)胞、生長因子等)的傳輸在疾病藥物治療、細(xì)胞治
4療、及組織工程等生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用相當(dāng)重要，因此包含傳輸載體的組合物其需要具備生物兼容性及生物可降解性，以便作為植入體內(nèi)應(yīng)用。且該醫(yī)藥組合在體外最好能夠輕易的流動(dòng)， 以透過導(dǎo)管或內(nèi)視鏡將該醫(yī)藥組合注射進(jìn)體內(nèi)，進(jìn)入體內(nèi)后能夠迅速改變形態(tài)，成為類似膠體的物質(zhì)，以便將生物活性因子固定在需要的組織區(qū)塊，然后慢慢釋放出來，達(dá)到治療的效果?；谏鲜觯l(fā)展出新穎的可降解的溫度敏感性醫(yī)藥組合物，來對(duì)各種骨疾病進(jìn)行治療(作為骨折碎片或骨折斷端的的黏聚物，進(jìn)而促進(jìn)骨修復(fù)及愈合)，是當(dāng)前骨科醫(yī)師期盼的產(chǎn)品。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種治療骨疾病的溫度敏感性組合物。該治療骨疾病的溫度敏感性組合物，主要包含生物活性因子及生物可降解共聚物。該生物可降解共聚物可為水膠材料。該共聚物可具有A嵌段高分子和B嵌段高分子，且符合下列式(I)所示結(jié)構(gòu)A-B-BOX-B-A式(I)其中，A嵌段高分子為親水性聚乙二醇聚合物(hydrophilic polyethylene glycol polymer) ；B嵌段高分子為疏水性聚酉旨聚合物(hydrophobic polyester polymer)； 以及BOX為2，2'-雙(2-噁唑啉)(2，2' -Bis Q-oxazoline))的雙官能基單體，用以交聯(lián)雙團(tuán)聯(lián)A-B。根據(jù)本發(fā)明另一實(shí)施例，該生物可降解共聚物水膠材料可具有A嵌段高分子和B 嵌段高分子，且符合下列式(II)所示結(jié)構(gòu)B-A-B- (BOX-B-A-B) η-Β0Χ-Β_Α-Β式(II)其中，A嵌段高分子為親水性聚乙二醇聚合物(hydrophilic polyethylene glycol polymer) ；B嵌段高分子為疏水性聚酉旨聚合物(hydrophobic polyester polymer)； BOX為2，2'-雙0-噁唑啉)0，2' -BisQ-oxazoline))的雙官能基單體，用以交聯(lián)該三團(tuán)聯(lián)B-A-B ；以及η為整數(shù)，且η彡0。


圖1，分別為正常大鼠(Sham)、在股骨頭注射生理鹽(NQ水的大鼠、在股骨頭注射共聚物水膠(HG)的大鼠、及在股骨頭注射本發(fā)明所述治療骨疾病的組合物(HG+BMP》的大鼠的軟骨層面積比較表。圖2，分別為正常大鼠(Sham)、在股骨頭注射生理鹽(NQ水的大鼠、在股骨頭注射共聚物水膠(HG)的大鼠、及在股骨頭注射本發(fā)明所述治療骨疾病的組合物(HG+BMP》的大鼠的骨小梁區(qū)域面積比較表。圖3，分別為正常大鼠(Sham)、在股骨頭注射生理鹽(NQ水的大鼠、在股骨頭注射共聚物水膠(HG)的大鼠、及在股骨頭注射本發(fā)明所述治療骨疾病之組合物(HG+BMP》的大鼠的骨小梁數(shù)目比較表。圖4，為實(shí)施例9所述之分別在股骨頭施以(a組)假手術(shù)組_注入PBS緩沖液；
5(b組)施以膠原蛋白海綿(collagen sponge)與PBS緩沖液；(c組)施以膠原蛋白海綿 (collagen sponge)與實(shí)施例1所述之水膠材料(A) ； (d組)施以膠原蛋白海綿(collagen sponge)與 8 μ gBMP-2 ； (e 組)施以膠原蛋白海綿(collagen sponge)、8 μ gBMP-2、與實(shí)施例1所述之水膠材料(A)的大鼠的骨小梁數(shù)目比較表。圖5-8，為一系列大鼠的股骨頭切片圖。圖9-11，分別為大鼠骨缺損部位X光片圖、以及犧牲后取出之組織圖和 CT(computed tomography)圖。圖12，為實(shí)施例9所述a組至e組之缺損部位X光片圖。圖13，為實(shí)施例9所述a組至c組的CT (computed tomography)圖。圖 14，為實(shí)施例 9 所述 d 組的 CT (computed tomography)圖。圖 15，為實(shí)施例 9 所述 e 組的 CT (computed tomography)圖。發(fā)明詳述本發(fā)明開發(fā)一種治療骨疾病的溫度敏感性組合物，除了包含生物活性因子外，使用生物可降解共聚物水膠材料作為載體。該治療骨疾病的溫度敏感性組合物，具有溫度敏感性，因此該組合物在體外(接觸室溫)作為藥劑形式時(shí)為可流動(dòng)的液體，可直接施與患部 (例如以注射方式)，接觸身體后(因體溫致使其黏度劇增)，該組合物可轉(zhuǎn)變成含水膠體， 此膠體的形態(tài)可維持一段時(shí)間，藉由此特性，可將所包含的骨活性因子固定在需要的組織區(qū)塊，然后慢慢釋放出來，達(dá)到治療的效果。該治療骨疾病的溫度敏感性組合物同樣具有生物可降解性，所使用的生物可降解共聚物水膠材料成份可以被水解，水解后剩余的部分可溶解于水中，然后排出體外，且降解后的產(chǎn)物不具有細(xì)胞毒性。本發(fā)明所述的治療骨疾病的溫度敏感性組合物可有效誘導(dǎo)骨再生縮短，骨頭愈合時(shí)間，使用型態(tài)可為注射型針劑、錠、 粉劑、膠體、或口服液，可應(yīng)用于骨骼相關(guān)疾病，例如股骨頭缺血性壞死的修復(fù)(髖關(guān)節(jié)組織重建部分)、以注射方式對(duì)骨折之處施加局部治療或作為骨填充基材、或是用于修復(fù)骨質(zhì)疏松所導(dǎo)致的骨折。本發(fā)明所述的治療骨疾病的溫度敏感性組合物，主要包含骨生長因子及生物可降解共聚物。其中，該生物活性因子包含骨生長因子、磷酸三鈣粉末(TCP)、羥基磷灰石粉末(HAP)、礦物化骨間質(zhì)(DBM)、或其組合。該骨生長因子可為骨形態(tài)發(fā)生蛋白 (bone morphogenetic protein)、TGF-β (transforming growth factor- β )蛋白質(zhì)、 FGF(fibroblast growth factor)、IGF(insulin-like growth factor) > VEGF(vascular endothelial growth facctor)、或其組合,若是使用骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein)，則可為 BMP-I、BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7、BMP-8、BMP-9、BMP-10, BMP-11、BMP-12, BMP-13, BMP-14、BMP-15, BMP-16、BMP-17, BMP-18、BMP-19、BMP-20、或 BMP-21等骨形態(tài)發(fā)生蛋白。該生物可降解共聚物為水膠材料，主要是以2，2'-雙(2-噁唑啉)與雙團(tuán)聯(lián)或三團(tuán)聯(lián)高分子進(jìn)行交聯(lián)，形成兩相(two-phase)團(tuán)鏈共聚物(block copolymer)系統(tǒng)，其結(jié)構(gòu)為A-B-Box-B-A與B-A-B-Box-B-A-B兩種型式，其中A為親水性鏈段，例如聚乙二醇 (poly (ethylene glycol))、B為疏水性鏈段，例如生物可降解的聚酯poly (lactone)、BOX 為2，2'-雙(2-噁唑啉)的雙官能基單體，以及A-B (雙團(tuán)聯(lián))與B-A-B (三團(tuán)聯(lián))兩種型式共聚合系統(tǒng)為聚乙二醇與聚酯類所形成的共聚物。
該共聚物可具有A嵌段高分子和B嵌段高分子，且符合下列式(I)所示結(jié)構(gòu)A-B-BOX-B-A式(I)其中，A嵌段高分子為親水性聚乙二醇聚合物(hydrophilic polyethylene glycol polymer) ；B嵌段高分子為疏水性聚酉旨聚合物(hydrophobic polyester polymer)； 以及BOX為2，2'-雙(2-噁唑啉)(2，2' -BisQ-oxazoline))的雙官能基單體，用以交聯(lián)雙團(tuán)聯(lián)A-B。根據(jù)本發(fā)明另一實(shí)施例，該生物可降解共聚物水膠材料可具有A嵌段高分子和B 嵌段高分子，且符合下列式(II)所示結(jié)構(gòu)B-A-B- (BOX-B-A-B) η-Β0Χ-Β_Α-Β式(II)其中，A嵌段高分子為親水性聚乙二醇聚合物(hydrophilic polyethylene glycol polymer) ；B嵌段高分子為疏水性聚酉旨聚合物(hydrophobic polyester polymer)； BOX為2，2'-雙0-嚙唑啉)0，2' -BisQ-oxazoline))的雙官能基單體，用以交聯(lián)該三團(tuán)聯(lián)B-A-B ；以及η為整數(shù)，且η彡0。本發(fā)明所述的親水性聚乙二醇聚合物除了可為聚乙二醇(poly (ethylene glycol)、PEG)外，亦可包含甲氧基聚乙二醇(methoxy-poly (ethylene glycol)、mPEG)， 該親水性聚乙二醇聚合物的分子量可介于300 1000之間。另外，該疏水性聚酯聚合物可為 D，L-丙交酯(D，L-Lactide)、D-丙交酯(D-Lactide)、L-丙交酯(L-Lactide)、 D, L-乳酸(D, L-Lactic acid)、D-乳酸(D-Lactic acid)、L-乳酸(L-Lactic acid)、乙交酉旨(glycolide)、β _ 丙內(nèi)酉旨(β -propiolactone)、δ _ 戊內(nèi)酉旨(δ -valerolactone)、 ε-己內(nèi)酯(ε-caprolactone)等單體的聚合或共聚產(chǎn)物，亦可為上述單體任意混合所得之聚合產(chǎn)物，例如為聚(丙交酯-共聚-乙交酯(polydactide-co-glycolide)、 PLGA)、聚(丙酸-共聚-乳酸)(poly(propionic-co-lactic、PPLA)、聚(戊酸-共聚-乳酸)(poly (valeric-co-lactic)、PVLA)、或聚(己酸-共聚-乳酸) ((polykaproic-co-lactic)、PCLA)，其中該疏水性聚酯聚合物的分子量介于500 5000。舉例來說，該疏水性聚酯聚合物可為聚乳酸(poly (lactic acid)、PLA)及聚乙醇酸(poly (glycolide acid)、PGA)共聚而成的聚(丙交酯-共聚-乙交酯 (poly(lactide-co-glycolide)、PLGA)，其中該聚乳酸所占的摩爾百分比為50mol % ~ 90mOl%，而該聚甘醇酸所占的摩爾百分比為10mOl% 50mOl%，以該聚乳酸及聚甘醇酸的總摩爾數(shù)為基準(zhǔn)。根據(jù)本發(fā)明一實(shí)施例，該疏水性聚酯聚合物(hydrophobic polyester polymer) 未與A嵌段高分子鏈接的一端具有末端改質(zhì)官能基(end capping/coupling functional group)，其中該疏水性聚酯聚合物利用該末端改質(zhì)官能基與BOX鏈接。該末端改質(zhì)官能基為由末端改質(zhì)劑(end capping/coupling agent)所衍生而得的基團(tuán)，其中該末端改質(zhì)劑包含酸酐(anhydride)，例如琥珀酸酐(succinic anhydride)、馬來酸酐(maleic anhydride)、鄰苯二甲酸酐(phthalic anhydride)、癸二酸酐(seB-Acic anhydride)或其它酸酐。該治療骨疾病的溫度敏感性組合物可溶解于水中，在低濃度時(shí)在水溶液中會(huì)形成高分子微胞現(xiàn)象，而在高濃度時(shí)(大于10wt% )，水溶液具有可逆的溫度敏感性，相轉(zhuǎn)移溫度(LCST)約10°C-90°C，優(yōu)選為20-45°C，低于此溫度為可流動(dòng)的低黏度液體，升高溫度，黏度急速上升，即進(jìn)行相轉(zhuǎn)變成為膠體或半固體狀態(tài)，此相變化行為為可逆的，此外，該組合物，水解后剩余部分對(duì)人體是無害的，在長時(shí)間降解后，仍具有大于5. 0的pH值，不具有生物毒性。該治療骨疾病的溫度敏感性組合物在實(shí)際制備上，可先在低溫如5-10°C下均勻混合水、生物可降解共聚物、與骨生長因子，形成溶液態(tài)的組合物。當(dāng)使用時(shí)，可直接將組合物施入骨骼患部，在患者體溫下即可膠化上述組合物以固定于患部。膠化的治療骨疾病的溫度敏感性組合物將會(huì)隨時(shí)間降解，同時(shí)釋放骨生長因子以加速骨修復(fù)或愈合。此外，本發(fā)明所述的治療骨疾病的溫度敏感性組合物，可進(jìn)一步包含陶瓷、高分子、或金屬，填入骨缺損部位，扮演植入載體填充物的角色，除了可代替自體骨且達(dá)到藥物釋放的目的。此外，該治療骨疾病的溫度敏感性組合物，可為任何形式(注射型針劑、錠、粉劑、膠體、或口服液)的藥物組合物。以下藉由數(shù)個(gè)實(shí)施例并配合所附圖式，以更進(jìn)一步說明本發(fā)明的方法、特征及優(yōu)點(diǎn)，但并非用來限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍應(yīng)以所附的權(quán)利要求為準(zhǔn)。
實(shí)施例生物可降解共聚物水膠材料的制備實(shí)施例1將反應(yīng)器連結(jié)冷凝管(condenser)、加熱器及溫控器，以加熱帶包裹冷凝管，并把反應(yīng)過程中經(jīng)冷凝管析出的單體回熔。反應(yīng)器為250ml的柱狀玻璃器(8cmX8cmX 10cm)， 使用機(jī)械攪伴進(jìn)行聚合反應(yīng)，聚合前先升溫至110°C，并通氮?dú)?0分鐘，以除去雜質(zhì)、水氣。首先，依次將 10. 04g mPEG (methoxy poly (ethylene glycol)(分子量 550g/ mole)、20g丙交酯(Lactide)及5. 64g乙交酯(Glycolide)依次加入反應(yīng)器中，緩慢升高溫度，直至完全溶解。溫度繼續(xù)升高至160°C，此時(shí)加入觸媒2-乙基己酸亞錫(Marmous 2-ethyl-Hexanoate)14.0y 1，反應(yīng)8小時(shí)(丙交酯及乙交酯聚合成聚(丙交酯-共聚-乙交酯(poly(lactide-co-glycolide)、PLGA))。反應(yīng)完成后，加 1. 84g 琥珀酸酐(Succinic anhydride、SA)(分子量100. 07g/mole)。接著，反應(yīng)四小時(shí)后，再加入1. ^g 2,2'-雙 (2-噁唑啉 M2，2' -Bis Q-oxazoline)、BOX)(分子量 140. 14g/mole)，待其完全熔融后，加入催化劑辛酸亞錫(stannous octoate)，繼續(xù)反應(yīng)四小時(shí)。所得產(chǎn)物以乙醚/己烷 (Diethyl ether/n-hexane)(體積比為1 9)沉淀，為半透光膠質(zhì)，重復(fù)清洗殘留單體3 次，在40°C的溫度下，真空干燥M小時(shí)，得到以BOX交聯(lián)的雙團(tuán)聯(lián)(mPEG-PLGA)生物可降解共聚物水膠材料(A)，上述反應(yīng)的流程如反應(yīng)式(I)所示
權(quán)利要求
1.一種治療骨疾病的溫度敏感性組合物，包含生物活性因子，其中該生物活性因子包含骨生長因子、磷酸三鈣粉末(TCP)、羥基磷灰石粉末(HAP)、礦物化骨間質(zhì)(DBM)、或其組合；以及生物可降解共聚物，其中該共聚物具有A嵌段高分子和B嵌段高分子，且符合下列式 ⑴或(II)所示結(jié)構(gòu)A-B-BOX-B-A B-A-B- (BOX-B-A-B) η-Β0Χ-Β_Α-Β式(I) 式(II)其中，A嵌段高分子為親水性聚乙二醇聚合物(hydrophilic polyethylene glycol polymer)；B嵌段高分子為疏水性聚酯聚合物(hydrophobic polyester polymer)；以及BOX為2，2'-雙(2-嵊唑啉M2，2' -Bis Q-oxazoline))的雙官能基單體，用以交聯(lián)雙團(tuán)聯(lián)A-B或三團(tuán)聯(lián)B-A-B ；以及η為整數(shù)，且η彡0。
2.如權(quán)利要求1所述的治療骨疾病的溫度敏感性組合物，其中該疏水性聚酯聚合物 (hydrophobic polyester polymer)未與A嵌段高分子鏈接之一端具有末端改質(zhì)官能基 (end capping/coupling functional group)。
3.如權(quán)利要求2所述的治療骨疾病的溫度敏感性組合物，其中該疏水性聚酯聚合物利用該末端改質(zhì)官能基與BOX鏈接。
4.如權(quán)利要求2所述的治療骨疾病的溫度敏感性組合物，其中該末端改質(zhì)官能基為由末端改質(zhì)劑(end capping/coupling agent)所衍生而得的基團(tuán)，其中該末端改質(zhì)劑包含酸酐(anhydride)。
5.如權(quán)利要求4所述的治療骨疾病的溫度敏感性組合物，其中該末端改質(zhì)劑包含琥珀酸酐(succinic anhydride)、馬來酸酐(maleic anhydride)、鄰苯二甲酸酐(phthalic anhydride)、或癸二酸 If (seB-Acic anhydride)。
6.如權(quán)利要求1所述的治療骨疾病的溫度敏感性組合物，其中該親水性聚乙二醇聚合物包含甲氧基聚乙二醇(methoxy-poly (ethylene glycol)、mPEG)。
7.如權(quán)利要求1所述的治療骨疾病的溫度敏感性組合物，其中該疏水性聚酯聚合物為 D，L-丙交酯(D，L-Lactide)、D-丙交酯(D-Lactide)、L-丙交酯(L-Lactide)、D, L-乳酸(D，L-Lactic acid)、D-乳酸(D-Lactic acid)、L-乳酸(L-Lactic acid)、乙交酯 (glycolide)、β —丙內(nèi)酉旨(β -propiolactone)、δ —戊內(nèi)酉旨(δ -valerolactone)、ε —己內(nèi)酯(ε -caprolactone)、或上述單體的混合的聚合產(chǎn)物。
8.如權(quán)利要求1所述的治療骨疾病的溫度敏感性組合物，其中該疏水性聚酯聚合物為聚(丙交酯-共聚-乙交酯(poly(lactide-co-glycolide), PLGA) (丙酸-共聚-乳酸)(poly (propionic-co-lactic, PPLA)、聚(戊酸-共聚-乳酸)(poly (valeric-co -lactic)，PVLA)、聚(己酸-共聚-乳酸)((poly (caproic-co-lactic)，PCLA)。
9.如權(quán)利要求1所述的治療骨疾病的溫度敏感性組合物，其中該骨生長因子包含骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein)、TGF-β (transforming growth factor-β ) 蛋白、FGF(fibroblast growth factor)、IGF(insulin-like growth factor)、VEGF (vascular endothelial growth factor)、或其組合。
10.如權(quán)利要求9所述的治療骨疾病的溫度敏感性組合物，其中該骨形態(tài)發(fā)生蛋白包含BMP-1、BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7、BMP-8、BMP-9、BMP-10, BMP-IU BMP-12、BMP-13、BMP-14、BMP-15、BMP-16、BMP-17、BMP-18、BMP-19、BMP-20、BMP-21、或其組
11.如權(quán)利要求1所述的治療骨疾病的溫度敏感性組合物，其中該磷酸三鈣粉末(TCP) 及羥基磷灰石粉末(HAP)的比例介于7 3至5 5之間。
12.如權(quán)利要求1所述的治療骨疾病的溫度敏感性組合物，其中該治療骨疾病的溫度敏感性組合物為注射型針劑、錠、粉劑、膠體、或口服液。
全文摘要
本發(fā)明提供一種治療骨疾病的溫度敏感性組合物，包含生物活性因子；以及生物可降解共聚物，其中該共聚物具有A嵌段高分子和B嵌段高分子，且符合下列式(I)或(II)所示結(jié)構(gòu)A-B-BOX-B-A B-A-B-(BOX-B-A-B)n-BOX-B-A-B式(I) 式(II)其中，A嵌段高分子為親水性聚乙二醇聚合物(hydrophilic polyethylene glycol polymer)；B嵌段高分子為疏水性聚酯聚合物(hydrophobic polyester polymer)；以及BOX為2，2′-雙(2-唑啉)[2，2′-Bis(2-oxazoline)]之雙官能基單體，用以交聯(lián)雙團(tuán)聯(lián)A-B或三團(tuán)聯(lián)B-A-B；以及n為整數(shù)，且n≥0。
文檔編號(hào)A61L27/52GK102309779SQ20111018236
公開日2012年1月11日 申請(qǐng)日期2011年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月30日
發(fā)明者余惟琳, 孫瑞升, 張至宏, 彭申樺, 李佩珊, 楊良友, 林才佑, 林溢泓, 沈欣欣, 謝孟佑, 賴伯亮 申請(qǐng)人:財(cái)團(tuán)法人工業(yè)技術(shù)研究院