專利名稱：一種溫度敏感性可注射載藥控制釋放系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于可生物降解高分子材料及藥物控制釋放領(lǐng)域，具體涉及ー種溫度敏感性可注射載藥控制釋放系統(tǒng)，本發(fā)明尤其適用于作為可注射陰道載藥控制釋放系統(tǒng)。
背景技術(shù)：
隨著生活水平的提高及科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，人們對各種短期靈活的節(jié)育措施需求在増加，針對陰道的靈活節(jié)育措施的研究也更活躍。陰道凝膠作為各種藥物的載體在過去幾十年中一直是研究熱點，其包覆的各種避孕藥物及陰道殺菌劑等取得的科研成果推動了女性生理、生殖安全的進步及生物醫(yī)用材料學(xué)科的發(fā)展。目前，應(yīng)用于避孕藥包覆釋放的陰道凝膠主要有羥こ基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚卡波非、海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉及溫度敏感性的聚氧化丙烯-聚氧化こ烯-聚氧化丙烯三元嵌段共聚物等，前幾種高分子材料在藥物包覆時需要在體外制備好載藥的陰道凝膠，然后植入陰道內(nèi)，進而達到釋放 的目的，這種植入的方式可能會引起患者的不適感。而聚氧化丙烯-聚氧化こ烯-聚氧化丙烯三元嵌段共聚物在制備方法上不同，其由于具有溫敏性，在室溫下為自由流動的溶膠，藥物在這個狀態(tài)下加入，在體溫(37°C)下立即形成有一定強度的不能自由流動凝膠，利用這種高聚物特殊的溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變性能，可以采用注射或噴入方法來完成載藥體系的放置，不會引起患者的不適或疼痛感。但是上述的幾種不能在體內(nèi)降解的陰道凝膠在藥物釋放完成后，會在陰道內(nèi)堆積，從而堵塞陰道。在較短時間內(nèi)完全降解性的，同時能滿足藥物釋放治療要求的溫敏性高分子應(yīng)該是解決這些問題的好辦法。近二十年來，可完全生物降解性溫敏性高分子作為生物醫(yī)用材料應(yīng)用于藥物的控制釋放、細(xì)胞的増殖及組織的再生等方面成為了各國科學(xué)家的研究熱點，聚酷-聚こニ醇嵌段或接枝共聚物尤為常見。Jeong B.等人合成了一系列以聚酯(PLGA)與聚こニ醇(PEG)為嵌段的溫敏性可降解的共聚物，例如，線性三元嵌段共聚物PEG-PLGA-PEG (Jeong B. etal. , Advanced Drug Delivery Reviews. 2002, 54, 37 - 51)、接枝共聚物 PLGA-g-PEG 和PEG-g-PLGA(Jeong B. et al. , Chem. Commun. , 2001, 1516 - 1517;Jeong B. et al. , J. Phys.Chem. B2003, 107，10032-10039.)，這類兩親性高聚物一定濃度的水溶液具有溫敏性，即在室溫下為流動的液相，而在體溫下快速轉(zhuǎn)變?yōu)椴荒芰鲃拥哪z，表現(xiàn)為可逆的溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變現(xiàn)象，同時具有良好的生物相容性和生物降解性，適合作為注射用制劑的載體材料。在控制藥物釋放研究中，以親水性藥物Ketoprofen和疏水性藥物Spironolactone為釋放藥物(Jeong B. et al. , J. Controlled Release, 2000，63，155-163)，發(fā)現(xiàn)對疏水性藥物有明顯的增溶作用，藥物早期以擴散釋放為主，后期以擴散釋放伴隨降解穩(wěn)定釋放為主。Zentner等(Zentner GM. et al. , J. Controlled Release, 2001，72，203-215)以辛酸亞錫為催化劑通過開環(huán)聚合的方式合成了 PLGA-PEG-PLGA三元線性溫敏性嵌段共聚物并將其開發(fā)成為商品ReGel(共聚物濃度為23wt%)。鄒鵬等人報道了一種溫敏性星形四臂PLGA_mPEG嵌段共聚物的合成方法，該共聚物水凝膠具有溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變性能、優(yōu)良的體內(nèi)及體外生物降解性能、體內(nèi)生物相容性(Peng Z. et al.，J. Mater. Chem.，2012，22，6316-6326)。丁建東等在CN 1823726A中公開了ー種可降解的溫敏性物理水凝膠及其制備方法，通過異辛酸亞錫、氫化鈣或鋅粉為催化劑，以聚こニ醇為大分子引發(fā)劑合成了 PLGA-PEG-PLGA三元線性溫敏性嵌段共聚物。目前上述溫敏性凝膠主要應(yīng)用于胰島素、環(huán)孢素A、紫杉醇、睪酮、吲哚美辛、基因等生物活性物質(zhì)的控制釋放及細(xì)胞培養(yǎng)等組織工程領(lǐng)域和術(shù)后粘連防止。在避孕藥物的控制釋放領(lǐng)域很少有文獻報道，特別是雌、孕激素和吲哚美辛三種復(fù)合避孕消炎藥的控制釋放未見文獻報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供ー種溫度敏感性可注射載藥控制釋放系統(tǒng)；所述的載藥控制釋放系統(tǒng)能夠均勻分散所載藥物，在室溫或室溫以下以自由流動的液體形式存在，在體溫下以不能自由流動的凝膠形式存在。本發(fā)明提供的ー種溫度敏感性可注射載藥控制釋放系統(tǒng)，其特征在于，星形聚こ丙交酷-聚こニ醇單甲醚嵌段共聚物和人體模擬液，所述共聚物的質(zhì)量百分比含量為I5-40%o 作為上述技術(shù)方案的一種改進，所述人體模擬液為模擬陰道液，所載藥物為炔雌醇、孕ニ烯酮及吲哚美辛的混合物，所載藥物為系統(tǒng)總質(zhì)量的0. 01-8wt%。本發(fā)明提出的溫度敏感性可注射載藥控制釋放系統(tǒng)與已有的可生物降解溫敏性水凝膠相比具有如下特點載藥控制釋放系統(tǒng)的重要組成成分星形聚こ丙交酯(PLGA)-聚こニ醇單甲醚(mPEG)嵌段共聚物在分子結(jié)構(gòu)上表現(xiàn)為幾何拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)規(guī)整、對稱，致使該載藥控制釋放系統(tǒng)在低溫下具有更低的粘度、更高的共聚物濃度及更高的藥物包覆量，同時仍然保持較快的降解速度。作為陰道載藥控制釋放系統(tǒng)，同時包覆雌激素(炔雌醇)、孕激素(孕ニ烯酮)及消炎藥(吲哚美辛)，既能達到短期避孕(一次噴入陰道)或長期避孕(毎月噴入陰道一次)的效果，又能起到消炎的作用。本發(fā)明提出的載藥控制釋放系統(tǒng)，只有在10-45被％濃度范圍內(nèi)才表現(xiàn)出溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變特性。當(dāng)濃度過高時，其在室溫及室溫以下以不能流動的凝膠態(tài)形式存在，隨著溫度的提高只能發(fā)生凝膠-溶膠的轉(zhuǎn)變；當(dāng)濃度過低時，其隨著溫度的提高只能發(fā)生冷溶膠-熱溶膠-沉淀的轉(zhuǎn)變，不經(jīng)過凝膠形態(tài)過程，故上述兩種情形都不適合藥物的包覆，而當(dāng)共聚物濃度為10-45wt%吋，其隨著溫度的提高能夠發(fā)生溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變特性，具體轉(zhuǎn)變現(xiàn)象為冷溶膠(低溫)-凝膠(體溫)-熱溶膠(較高溫度)-沉淀(更高溫度)，故在這ー濃度范圍內(nèi)的高聚物溶液系統(tǒng)可用于藥物包覆便于注射操作，更為合適濃度為15-40wt%。本發(fā)明提出的載藥控制釋放系統(tǒng)可以通過與雌激素(炔雌醇)、孕激素(孕ニ烯酮或左炔諾孕酮)及消炎藥(吲哚美辛)以混合的方式包覆藥物。聚合物的溶劑為模擬陰道液。復(fù)合藥物的釋放速率可通過調(diào)整丙交酯與こ交酯的物質(zhì)的量比例及共聚物的濃度等因素來控制。凝膠的載藥量沒有嚴(yán)格的限制，除非載藥量影響共聚物溶液的溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變行為。給藥途徑可以是陰道載藥控制釋放系統(tǒng)噴入陰道或者皮下注射。與其它藥物控釋載體相比，本發(fā)明提出的可降解溫敏性載藥控制釋放系統(tǒng)具有如下特點
I.載藥控制釋放系統(tǒng)同時具有智能性、可短時間內(nèi)完全降解性、可注射性。2.載藥控制釋放系統(tǒng)中重要組成成分星形聚こ丙交酯(PLGA)-聚こニ醇單甲醚(mPEG)嵌段共聚物由親水性嵌段mPEG及疏水性嵌段PLGA組成，具有兩親性，其能在特定溶劑中自組裝成納米級別的膠束(20-50nm)。3.載藥控制釋放系統(tǒng)中重要組成成分星形聚こ丙交酯(PLGA)-聚こニ醇單甲醚(mPEG)嵌段共聚物在分子結(jié)構(gòu)上為星形大分子鏈拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，規(guī)整、對稱，致使載藥控制釋放系統(tǒng)具有更低的粘度、更高的共聚物濃度及更高的藥物包覆量，同時仍然保持較快的降解速度。4.載藥控制釋放系統(tǒng)中重要組成成分星形聚こ丙交酯(PLGA)-聚こニ醇單甲醚(mPEG)嵌段共聚物完全由合成高分子材料構(gòu)成，各嵌段組成具有很好的生物相容性。
5.載藥控制釋放系統(tǒng)不帶電荷，其降解行為主要為酯鍵的水解，產(chǎn)物為小分子乳酸、こ醇酸及聚こニ醇單甲醚，前兩者通過三羧酸循環(huán)代謝成ニ氧化碳及水排出，后者經(jīng)腎臟由尿液排出，對人體安全無毒。6.通過調(diào)整聚こニ醇單甲醚所占的質(zhì)量分?jǐn)?shù)及分子量大小、丙交酯與こ交酯的物質(zhì)的量比例及共聚物的濃度等因素來任意調(diào)節(jié)該載藥控制釋放系統(tǒng)的溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變溫度、降解速率及釋藥速率。7.載藥控制釋放系統(tǒng)對疏水性藥物有較明顯的增溶作用，提高了藥物在共聚物溶液中的溶解性。8.作為陰道載藥控制釋放系，采用溶液共混法將避孕藥復(fù)方雌、孕激素(炔雌醇，孕ニ烯酮)和消炎藥(吲哚美辛)載入共聚物水凝膠載體，制備的載藥系統(tǒng)作為節(jié)育噴劑。在婦女月經(jīng)完后噴入中，其形成網(wǎng)狀凝膠附著于壁，緩慢可控地釋放藥物，既能達到短期避孕(一次噴入陰道)或長期避孕(毎月噴入陰道一次)的效果，又能起到消炎的作用。


圖I是載藥控制釋放系統(tǒng)于不同濃度下隨溫度升高的流變曲線；圖2是高效液相色譜確定的藥物測試流動相混合比例曲線；圖3是三種藥物的出峰先后順序曲線；圖4是吲哚美辛、孕ニ烯酮與炔雌醇的累積釋放曲線；圖5是炔雌醇的Higuchi模型擬合曲線。
具體實施例方式本發(fā)明的載藥控制釋放系統(tǒng)包括溫度敏感性的星形聚こ丙交酯(PLGA)-聚こニ醇單甲醚(mPEG)嵌段共聚物、人體模擬液，用于包埋所載的藥物。載藥控制釋放系統(tǒng)的重要組成星形聚こ丙交酯(PLGA)-聚こニ醇單甲醚(mPEG)嵌段共聚物中的疏水嵌段PLGA的含量為55-85wt%，親水嵌段mPEG的含量為15_45wt%，更為合適的組成為，疏水嵌段PLGA的含量為60-75wt%，親水嵌段mPEG的含量為25_40wt%。載藥控制釋放系統(tǒng)的重要組成星形聚こ丙交酯(PLGA)-聚こニ醇單甲醚(mPEG)嵌段共聚物的疏水嵌段PLGA中，丙交酯含量為0-100mol%，こ交酯含量為0-100mol% ;更為合適的組成為，丙交酷含量為50-90mol%，こ交酯含量為10-50mol%。
載藥控制釋放系統(tǒng)的重要組成星形聚こ丙交酯(PLGA)-聚こニ醇單甲醚(mPEG)嵌段共聚物的親水嵌段mPEG的數(shù)均分子量為350-1000，更為合適的分子量為350-750。本發(fā)明提供的載藥控制釋放系統(tǒng)不僅可以作為載藥控制釋放系統(tǒng)，也可以作為其它藥物的控制釋放系統(tǒng)，其15-40wt%的水溶液、模擬液或其它模擬液(PBS緩沖液、模擬體液、模擬宮腔液)在室溫或室溫以下為自由流動的液態(tài)溶膠，而在人體溫度下快速轉(zhuǎn)變?yōu)椴豢勺杂闪鲃拥哪z。當(dāng)作為陰道載藥控制釋放系統(tǒng)時，將藥物(炔雌醇、孕ニ烯酮及吲哚美辛)均勻包埋于任何一種陰道載藥控制釋放系統(tǒng)的模擬陰道液，在室溫或室溫以下為自由流動的液態(tài)溶膠，而在人體溫度下快速轉(zhuǎn)變?yōu)椴豢勺杂闪鲃拥妮d藥凝膠。所述載藥控制釋放系統(tǒng)的重要組成星形聚こ丙交酯(PLGA)-聚こニ醇單甲醚(mPEG)嵌段共聚物的含量為15-40wt%，所述藥物的含量為0. 01_8wt%，余量為溶剤。所述陰道載藥控制釋放系統(tǒng)中的藥物為復(fù)方避孕藥雌、孕激素(炔雌醇、孕ニ烯 酮、左炔諾孕酮)及消炎藥吲哚美辛。下面通過實例對載藥控制釋放系統(tǒng)進行說明。本發(fā)明不僅僅局限以下實施例。實施例I星形聚こ丙交酯(PLGA)-聚こニ醇單甲醚(mPEG)嵌段共聚物，其聚こ丙交酯(PLGA)嵌段中丙交酯摩爾比例為90%，こ交酯摩爾比例為10%，將其完全溶解于2-4°C的模擬陰道液，配制成濃度為30wt%星形共聚物溶液。將2. Omg炔雌醇、4. 80mg孕ニ烯酮及12mg吲哚美辛溶解于Iml濃度為30wt%上述星形共聚物溶液，制備出陰道載藥控制釋放系統(tǒng)。升高溫度觀察陰道載藥控制釋放系統(tǒng)的溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變行為及采用靜態(tài)流變儀研究其粘度變化情況。當(dāng)陰道載藥控制釋放系統(tǒng)在玻璃瓶倒轉(zhuǎn)時不能流動的狀態(tài)被定義為凝膠狀態(tài)。圖I是陰道載藥控制釋放系統(tǒng)于不同濃度下(20，25，30，35及40wt%)隨溫度升高的流變曲線。粘度急劇增加時對應(yīng)的溫度為溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變點。陰道載藥控制釋放系統(tǒng)的可逆性非常明顯，溶膠在受熱時形成凝膠，其凝膠在冷卻時又回復(fù)成可流動的溶膠。實施例2星形聚こ丙交酯(PLGA)-聚こニ醇單甲醚(mPEG)嵌段共聚物，其聚こ丙交酯(PLGA)嵌段中丙交酯摩爾比例為75%，こ交酯摩爾比例為25%，將其完全溶解于2_4°C的模擬陰道液，配制成濃度為30wt%星形共聚物溶液。將2. Omg炔雌醇、4. 80mg孕ニ烯酮及12mg吲哚美辛溶解于Iml濃度為30wt%上述星形共聚物溶液，制備出陰道載藥控制釋放系統(tǒng)。實施例3星形聚こ丙交酯(PLGA)-聚こニ醇單甲醚(mPEG)嵌段共聚物，其聚こ丙交酯(PLGA)嵌段中丙交酯摩爾比例為50%，こ交酯摩爾比例為50%，將其完全溶解于2-4°C的模擬陰道液，配制成濃度為30wt%星形共聚物溶液。將2. Omg炔雌醇、4. 80mg孕ニ烯酮及12mg吲哚美辛溶解于Iml濃度為30wt%上述星形共聚物溶液，制備出陰道載藥控制釋放系統(tǒng)。實施例4星形聚こ丙交酯(PLGA)-聚こニ醇單甲醚(mPEG)嵌段共聚物，其聚こ丙交酯(PLGA)嵌段中丙交酯摩爾比例為50%，こ交酯摩爾比例為50%，將其完全溶解于2-4°C的模擬陰道液，配制成濃度為30wt%星形共聚物溶液。將4. Omg炔雌醇、IOmg孕ニ烯酮及25mg吲哚美辛溶解于Iml濃度為30wt%上述星形共聚物溶液，制備出陰道載藥控制釋放系統(tǒng)。
實施例5星形聚こ丙交酯(PLGA)-聚こニ醇單甲醚(mPEG)嵌段共聚物，其聚こ丙交酯(PLGA)嵌段中丙交酯摩爾比例為50%，こ交酯摩爾比例為50%，將其完全溶解于2-4°C的模擬陰道液，配制成濃度為30wt%星形共聚物溶液。將8. Omg炔雌醇、20mg孕ニ烯酮及50mg吲哚美辛溶解于Iml濃度為30wt%上述星形共聚物溶液，制備出陰道載藥控制釋放系統(tǒng)。實施例6-13

實施例14實施例3中的陰道載藥控制釋放系統(tǒng)于37°C下20-30秒形成凝膠后，加入10毫升37°C的模擬陰道液作為釋放介質(zhì)。在特定時間點取樣，同時補充同體積的新鮮模擬液，持續(xù)取樣35天。樣品液藥物濃度采用高效液相色譜(HPLC)檢測。HPLC流動相為甲醇和水的混合液，圖2確定了混合流動相的體積比為53:47，該條件下能夠較好地將三種藥物分開。圖3確定了三種藥物的出峰順序，即吲哚美辛最早出峰，時間為11. 12min，孕ニ烯酮其次出峰，時間為13. 23min,炔雌醇最后出峰,時間為15. 67min。三種藥物在不同濃度梯度下檢測的標(biāo)準(zhǔn)曲線呈現(xiàn)很好的線性關(guān)系，圖4展示了三種藥物的累積釋放規(guī)律曲線，對曲線進行零級、ー級與Higuchi模型擬合,發(fā)現(xiàn)Higuchi模型擬合表現(xiàn)最好的線性關(guān)系(圖5為炔雌醇的擬合曲線)，表明三種藥物的釋放規(guī)律符合Higuchi模型。在35天時，炔雌醇的累積釋放分?jǐn)?shù)為38%、孕ニ烯酮的累積釋放分?jǐn)?shù)為84%、吲哚美辛的累積釋放分?jǐn)?shù)為55%。實施例15實施例4中的陰道載藥控制釋放系統(tǒng)于37°C下20-30秒形成凝膠后，加入10毫升37°C的模擬陰道液作為釋放介質(zhì)。在特定時間點取樣，同時補充同體積的新鮮模擬液，持續(xù)取樣35天。樣品液藥物濃度采用高效液相色譜(HPLC)檢測。三種藥物在不同濃度梯度下檢測的標(biāo)準(zhǔn)曲線呈現(xiàn)很好的線性關(guān)系，對三種藥物的累積釋放規(guī)律曲線進行零級、ー級與Higuchi模型擬合,發(fā)現(xiàn)Higuchi模型擬合表現(xiàn)最好的線性關(guān)系,表明三種藥物的釋放規(guī)律符合Higuchi模型。在35天吋，炔雌醇的累積釋放分?jǐn)?shù)為32%、孕ニ烯酮的累積釋放分?jǐn)?shù)為58%、吲哚美辛的累積釋放分?jǐn)?shù)為38%。實施例16實施例5中的陰道載藥控制釋放系統(tǒng)于37°C下20-30秒形成凝膠后，加入10毫升37°C的模擬陰道液作為釋放介質(zhì)。在特定時間點取樣，同時補充同體積的新鮮模擬液，持續(xù)取樣35天。樣品液藥物濃度采用高效液相色譜(HPLC)檢測。三種藥物在不同濃度梯度下 檢測的標(biāo)準(zhǔn)曲線呈現(xiàn)很好的線性關(guān)系，對三種藥物的累積釋放規(guī)律曲線進行零級、ー級與Higuchi模型擬合,發(fā)現(xiàn)Higuchi模型擬合表現(xiàn)最好的線性關(guān)系，表明三種藥物的釋放規(guī)律符合Higuchi模型。在35天吋，炔雌醇的累積釋放分?jǐn)?shù)為20%、孕ニ烯酮的累積釋放分?jǐn)?shù)為30%、吲哚美辛的累積釋放分?jǐn)?shù)為21%。當(dāng)作為其它藥物的控制釋放系統(tǒng)，采用對應(yīng)的水體模擬液(可以是水溶液、模擬陰道液或其它模擬液，如PBS緩沖液、模擬體液、模擬宮腔液)，本發(fā)明也可以產(chǎn)生相同良好的技術(shù)效果，在室溫或室溫以下為自由流動的液態(tài)溶膠，而在人體溫度下快速轉(zhuǎn)變?yōu)椴豢勺杂闪鲃拥妮d藥凝膠。本領(lǐng)域的技術(shù)人員容易理解，以上所述僅為本發(fā)明的較佳實施例而已，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)所作的任何修改、等同替換和改進等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種溫度敏感性可注射載藥控制釋放系統(tǒng)，其特征在于，星形聚乙丙交酯-聚乙二醇單甲醚嵌段共聚物和人體模擬液，所述共聚物的質(zhì)量百分比含量為15-40%。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的溫度敏感性可注射載藥控制釋放系統(tǒng)，其特征在于，所述人體模擬液為模擬陰道液，所載藥物為炔雌醇、孕二烯酮及吲哚美辛的混合物，所載藥物為系統(tǒng)總質(zhì)量的O. 01-8wt%。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的溫度敏感性可注射載藥控制釋放系統(tǒng)，其特征在于，所述共聚物中，聚乙丙交酯的質(zhì)量百分比含量為55-85%，聚乙二醇單甲醚的質(zhì)量百分比含量為I5-45%ο
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的溫度敏感性可注射載藥控制釋放系統(tǒng)，其特征在于，所述共聚物中，聚乙丙交酯的質(zhì)量百分比含量為60-75%，聚乙二醇單甲醚的質(zhì)量百分比含量為.25-40%。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的溫度敏感性可注射載藥控制釋放系統(tǒng)，其特征在于，所述共聚物的嵌段聚乙丙交酯中，丙交酯含量為0-100mol%，余量為乙交酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的溫度敏感性可注射載藥控制釋放系統(tǒng)，其特征在于，所述共聚物的嵌段聚乙丙交酯中，丙交酯含量為0-100mol%，余量為乙交酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的溫度敏感性可注射載藥控制釋放系統(tǒng)，其特征在于，所述共聚物的嵌段聚乙丙交酯中，丙交酯含量為50-90mol%，余量為乙交酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的溫度敏感性可注射載藥控制釋放系統(tǒng)，其特征在于，所述共聚物的嵌段聚乙丙交酯中，丙交酯含量為50-90mol%，余量為乙交酯。
9.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的溫度敏感性可注射載藥控制釋放系統(tǒng)，其特征在于，所述共聚物的嵌段聚乙二醇單甲醚的數(shù)均分子量為350-1000，更為合適的分子量為350-750。
10.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的溫度敏感性可注射載藥控制釋放系統(tǒng)，其特征在于，所述人體模擬液為水溶液、模擬陰道液或包括PBS緩沖液、模擬體液和模擬宮腔液在內(nèi)的其它模擬液。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種溫度敏感性可注射載藥控制釋放系統(tǒng)，星形聚乙丙交酯-聚乙二醇單甲醚嵌段共聚物和人體模擬液，共聚物含量為15-40wt%。該藥物控釋系統(tǒng)在室溫或室溫以下以可自由流動的液態(tài)存在，在人體溫度下快速轉(zhuǎn)變?yōu)椴豢闪鲃拥娜榘咨锢斫宦?lián)水凝膠。表現(xiàn)為可逆溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變行為。所述的載藥控制釋放系統(tǒng)能夠均勻分散所載藥物，在室溫或室溫以下以自由流動的液體形式存在，在體溫下以不能自由流動的凝膠形式存在；作為陰道載藥控制釋放系，采用溶液共混法將避孕藥復(fù)方雌、孕激素和消炎藥載入共聚物水凝膠載體，制備的載藥系統(tǒng)作為節(jié)育噴劑。在婦女月經(jīng)完后噴入中，其形成網(wǎng)狀凝膠附著于壁，緩慢可控地釋放藥物，起到節(jié)育作用。
文檔編號A61K9/00GK102755282SQ20121017938
公開日2012年10月31日 申請日期2012年6月1日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月1日
發(fā)明者封水彬, 索進平, 聶磊, 鄒鵬 申請人:華中科技大學(xué)