專利名稱：一種pH和溫度敏感性水凝膠及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于高分子材料技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種敏感性水凝膠，特別是一種具有pH和 溫度雙敏感性水凝膠及其制備方法。
背景技術(shù)：
高分子水凝膠材料是指能迅速吸收及并保持大量水分而又不溶于水的低交聯(lián)度 材料，具有高分子電解質(zhì)特性和三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，是一類集吸水、保水、緩釋于一體并且發(fā)展 迅速的功能高分子材料。 環(huán)境敏感性高分子水凝膠又稱智能型水凝膠，是一類對外界剌激能產(chǎn)生敏感響應(yīng) 的水凝膠，外界剌激可以是溫度、pH值、溶劑、鹽濃度、光、化學(xué)物質(zhì)等。根據(jù)對外界剌激的 響應(yīng)情況，智能型水凝膠分為溫度響應(yīng)性水凝膠、PH響應(yīng)性水凝膠、光響應(yīng)性水凝膠、壓 力響應(yīng)性水凝膠、生物分子響應(yīng)性水凝膠、電場響應(yīng)性水凝膠等。其中最常用于應(yīng)用的是 pH及溫度響應(yīng)性水凝膠體系(Dual thermo-and pH-sensitiv印oly (N_isopropylacrylami de_co_acrylic acid)hydrogels with rapid response behaviors, JieZhang，Liang-Yin Chu，Yuan-Ke Li，Young Moo Lee，Polymer 48(2007)1718-1728)。 pH敏感水凝膠含有大量易水解或質(zhì)子化的酸、堿基團(tuán)，如羧基和氨基。這些基團(tuán)的 解離受外界pH的影響當(dāng)外界pH變化時，這些基團(tuán)的解離程度相應(yīng)改變，造成內(nèi)外離子濃 度改變；另外，這些基團(tuán)的解離還會破壞凝膠內(nèi)相應(yīng)的氫鍵，使凝膠網(wǎng)絡(luò)的交聯(lián)點(diǎn)減少，造 成凝膠網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，引起凝膠溶脹。 溫度敏感性水凝膠是指能隨環(huán)境溫度變化發(fā)生體積突變現(xiàn)象的凝膠。這種凝膠具 有一定比例的疏水和親水基團(tuán)，溫度的變化可影響這些基團(tuán)的疏水作用以及大分子鏈間的 氫鍵作用，從而使凝膠結(jié)構(gòu)改變，發(fā)生體積變化。 聚丙烯酸(PAA)為pH敏感性聚合物，在高pH(中性或堿性)下易溶解，而在低 pH(酸性)下不易溶解。由PAA合成的水凝膠因其pH敏感性可以方便地調(diào)節(jié)和控制凝膠內(nèi) 藥物的擴(kuò)散和釋放速率。以水凝膠作為載體可以保護(hù)，并且使這類藥物在條件相對溫和的 位置釋放，從而實現(xiàn)藥物釋放的有效性，控制性。 大多數(shù)溫度敏感性水凝膠以已溫度敏感性的N-異丙基丙烯酰胺(NIPAM)為溫敏 材料聚異丙基丙烯酰胺(PNIPAM)的最低臨界轉(zhuǎn)變溫度為32t:，但由于丙烯酰胺類單體具 有神經(jīng)毒性，而以異丙基丙烯酰胺為單體制備的水凝膠體系中，異丙基丙烯酰胺呈網(wǎng)狀結(jié) 構(gòu)的多聚體，其生物安全性仍有爭議。聚異丙基丙烯酰胺主鏈以碳碳鍵相連，無降解性。
本發(fā)明采用羥丙基纖維素作為水凝膠體系的溫敏性材料。羥丙基纖維素(HPC)是 一種天然高分子改性材料，無毒無害，可降解，具有良好的生物兼容性，被美國食品，藥品管 理委員會批準(zhǔn)可用于食品藥品中。HPC是一種溫度及pH雙敏感性材料，其在堿性條件下， 溶解性下降，而在中性及酸性水溶液中有較好溶解性。HPC分子中的羥基與水分子可以形 成氫鍵，使其有一定水溶性，而HPC分子中同樣存在一部分疏水官能團(tuán)，具有疏水作用。溫 度的變化可影響這些基團(tuán)的疏水作用以及羥基與水分子間的氫鍵作用，從而使凝膠結(jié)構(gòu)改
3變，發(fā)生體積變化。HPC具有一個最低臨界轉(zhuǎn)變溫度(LCST)為42t:，42t:以下HPC溶解于 水，而在42°C以上HPC不溶于水。 本發(fā)明的水凝膠體系以有良好生物兼容性，可降解的HPC為溫敏性鏈段，以聚丙 烯酸為PH敏感性鏈段，所以具有溫度與pH雙敏感性，并具有降解性與良好的生物兼容性和 機(jī)械性能。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一在于提供一種具有pH和溫度敏感性的水凝膠。
本發(fā)明的目的之二在于提供該水凝膠的制備方法。
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案 —種可生物降解的pH和溫度敏感性水凝膠，其特征在于該水凝膠由羥丙基纖維 素、聚丙烯酸鏈段和水組成，其中羥丙基纖維素和聚丙烯酸鏈段的質(zhì)量比為1% _99%。水 凝膠由PH和溫度敏感的羥丙基纖維素鏈段和pH敏感的丙烯酸鏈段組成。由于水凝膠中有 對pH敏感的單元，在pH值較低時水凝膠幾乎不溶脹，隨著pH值的上升其溶脹率逐漸增大， 在pH為中性時溶脹率達(dá)到最大，隨著pH值的繼續(xù)上升溶脹率又逐漸縮小。本水凝膠體系在 轉(zhuǎn)變溫度以下為無色透明，當(dāng)溫度超過轉(zhuǎn)變溫度，水凝膠漸變?yōu)榘咨煌该髑胰苊浡拭黠@ 縮小。轉(zhuǎn)變溫度與水凝膠體系中羥丙基纖維素鏈段與丙烯酸鏈段比例有關(guān)，也與水溶液pH 值有關(guān)。水凝膠體系中丙烯酸鏈段比例越高，轉(zhuǎn)變溫度越高。水溶液的PH值越低(pH<7) 轉(zhuǎn)變溫度越低。具體實驗步驟及凝膠結(jié)構(gòu)如下
DCC / (a) HPC~~OH + =^=\ - HPC——O
\ DMAP
COOH
COOH
APS TEMED (b) HPC——CS W + =/ ~"■ >
M一，l PAA 本發(fā)明制備羥丙基纖維素與丙烯酸水凝膠體系包括兩個步驟
1.羥丙基纖維素與丙烯酸或丙烯酰氯合成丙烯酸纖維素酯 a.將羥丙基纖維素溶解在氯仿溶液中，加入羥丙基纖維素物質(zhì)的量1% -30%的 丙烯酸，并加入與丙烯酸等物質(zhì)的量的N，N-二環(huán)己基碳酰亞胺(DCC)或l-乙基-(3-二甲 基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC. HC1)及丙烯酸物質(zhì)的量10%的4_二甲氨基吡啶，常溫 縮合24-72小時。產(chǎn)物過濾后，用沉淀劑(乙醚)沉淀出聚合物，真空干燥24-48小時。得 到丙烯酸纖維素酯。 b將羥丙基纖維素溶解在氯仿溶液中，加入與將要加入的丙烯酸等物質(zhì)的量的三 乙胺，羥丙基纖維素物質(zhì)的量1 % -30%的丙烯酰氯ot:下用恒壓滴液漏斗緩慢滴入溶液 中，滴完后(TC反應(yīng)6-12小時。產(chǎn)物用冷的乙醚沉降，再用氯仿溶解乙醚沉降，至少三次，再 真空抽干。
2.由步驟1制得的丙烯酸纖維素酯與丙烯酸單體共聚形成水凝膠
將由步驟①制得的丙烯酸纖維素酯與丙烯酸單體共400mg(其中丙烯酸質(zhì)量百分 比為1% -99% )溶解在4ml水或二甲基亞砜中，通氬氣30分鐘，加入20mg過硫酸銨或過 硫酸鉀及10ul四甲基乙二胺，密封常溫反應(yīng)12-24小時。 本發(fā)明制備的水凝膠體系由親水性聚合物交聯(lián)而成在pH2. 0 (與人體胃內(nèi)pH值相 近)的水溶液中溶脹率很低，而在pH6.8(與人體小腸內(nèi)pH值相近)的水溶液中溶脹率很 高，從而可以實現(xiàn)藥物的可控緩釋。 本發(fā)明制備的水凝膠體系丙烯酸鏈段與羥丙基纖維素鏈段由酯鍵相連，因而可以
降解，降解后的纖維素可以被人體排出體外，而聚丙烯酸對人體無毒無害，可以排出體外。
本發(fā)明合成丙烯酸纖維素酯，可以用丙烯酸與羥丙基纖維素在有機(jī)溶劑中DCC縮 合，也可以用EDC縮合，還可以用丙烯酰氯與羥丙基纖維素反應(yīng)制備。 本發(fā)明丙烯酸纖維素酯與丙烯酸單體交聯(lián)合成水凝膠可以在水溶液中反應(yīng)，也可 在匿SO中反應(yīng)。所用的引發(fā)劑是水溶性的過硫酸胺，過硫酸鉀等。 本發(fā)明制備的羥丙基纖維素與丙烯酸水凝膠體系，同時具備pH敏感性，溫度敏感 性與可降解性，且對PH有靈敏的響應(yīng)性，能快速發(fā)生體積膨脹或收縮，并具有良好的機(jī)械 性能。溫度敏感性受溶液PH值影響，有良好的智能性，并且合成方法簡單易行。


附圖1為不同組成(AA質(zhì)量百分比)HPC-AA水凝膠在不同pH值時平衡溶脹率變 化曲線； 附圖2為不同組成(AA質(zhì)量百分比)HPC-AA水凝膠在pH7. 0時隨溫度變化的相轉(zhuǎn) 變曲線； 附圖3為AA質(zhì)量百分比5 %的HPC-AA水凝膠在不同pH值隨溫度變化的相轉(zhuǎn)變曲 線。
具體實施例方式
以下實施是為了幫助本領(lǐng)域技術(shù)人員更好的理解和實施本發(fā)明所揭示的技術(shù)，而 不代表本發(fā)明的適用范圍，不可將其作為對本發(fā)明適用范圍的限定。
實施例1 羥丙基纖維素與丙烯酸共聚pH與溫度雙敏感性水凝膠 lg羥丙基纖維素與0.01g丙烯酸溶于30ml氯仿，加入N， N-二環(huán)己基碳酰亞胺 (DCC) 0. 028g， 4- 二甲氨基吡啶0. 0016g，常溫縮合72小時。反應(yīng)產(chǎn)物離心分離取清液，再用 G4砂心漏斗真空抽慮，得到的溶液用冷的乙醚沉降，產(chǎn)物再用氯仿溶解乙醚沉降，再真空抽 干。得到的丙烯酸纖維素酯4mg與396mg丙烯酸單體溶于4ml去離子水，通入氬氣30分鐘 后，加入20mg過硫酸銨(APS) ， 10ul四甲基乙二胺(TEMED) ，25。C反應(yīng)24小時。反應(yīng)后，將 反應(yīng)物放入裝有一升去離子水的燒杯中，6小時換一次水，持續(xù)240小時，把水倒出，冷凍干 燥。 實施例2 羥丙基纖維素與丙烯酸共聚pH與溫度雙敏感性水凝膠
5
lg羥丙基纖維素與0. 29g丙烯酸溶于30ml氯仿，加入N， N_ 二環(huán)己基碳酰亞胺 (DCC)O. 84g，4- 二甲氨基吡啶0. 05g，常溫縮合72小時。反應(yīng)產(chǎn)物離心分離取清液，再用 G4砂心漏斗真空抽慮，得到的溶液用冷的乙醚沉降，產(chǎn)物再用氯仿溶解乙醚沉降，再真空抽 干。得到的丙烯酸纖維素酯4mg與396mg丙烯酸單體溶于4ml去離子水，通入氬氣30分鐘 后，加入20mg過硫酸銨(APS)，10ul四甲基乙二胺(TEMED)，25。C反應(yīng)24小時。反應(yīng)后，將 反應(yīng)物放入裝有一升去離子水的燒杯中，6小時換一次水，持續(xù)240小時，把水倒出，冷凍干 燥。。 實施例3 羥丙基纖維素與丙烯酸共聚pH與溫度雙敏感性水凝膠 lg羥丙基纖維素與0. 29g丙烯酸溶于30ml氯仿，加入N， N_ 二環(huán)己基碳酰亞胺 (DCC)O. 84g，4-二甲氨基吡啶0. 25g，常溫縮合72小時。反應(yīng)產(chǎn)物離心分離取清液，再用 G4砂心漏斗真空抽慮，得到的溶液用冷的乙醚沉降，產(chǎn)物再用氯仿溶解乙醚沉降，再真空抽 干。得到的丙烯酸纖維素酯396mg與4mg丙烯酸單體溶于4ml去離子水，通入氬氣30分鐘 后，加入20mg過硫酸銨(APS) ， 10ul四甲基乙二胺(TEMED) ，25。C反應(yīng)24小時。反應(yīng)后，將 反應(yīng)物放入裝有一升去離子水的燒杯中，6小時換一次水，持續(xù)240小時，把水倒出，冷凍干 燥。。 實施例4 羥丙基纖維素與丙烯酸共聚pH與溫度雙敏感性水凝膠 lg羥丙基纖維素與0. Olg丙烯酸溶于30ml氯仿，加入N， N- 二環(huán)己基碳酰亞胺 (DCC) 0. 028g， 4- 二甲氨基吡啶0. 0016g，常溫縮合72小時。反應(yīng)產(chǎn)物離心分離取清液，再用 G4砂心漏斗真空抽慮，得到的溶液用冷的乙醚沉降，產(chǎn)物再用氯仿溶解乙醚沉降，再真空抽 干。得到的丙烯酸纖維素酯396mg與4mg丙烯酸單體溶于4ml去離子水，通入氬氣30分鐘 后，加入20mg過硫酸銨(APS) ， 10ul四甲基乙二胺(TEMED) ，25。C反應(yīng)24小時。反應(yīng)后，將 反應(yīng)物放入裝有一升去離子水的燒杯中，6小時換一次水，持續(xù)240小時，把水倒出，冷凍干 燥。。 實施例5 羥丙基纖維素與丙烯酸共聚pH與溫度雙敏感性水凝膠 lg羥丙基纖維素與O. lg丙烯酸溶于30ml氯仿，加入N， N-二環(huán)己基碳酰亞胺 (DCC) 0. 28g， 4- 二甲氨基吡啶0. 016g，常溫縮合72小時。反應(yīng)產(chǎn)物離心分離取清液，再用 G4砂心漏斗真空抽慮，得到的溶液用冷的乙醚沉降，產(chǎn)物再用氯仿溶解乙醚沉降，再真空抽 干。得到的丙烯酸纖維素酯200mg與200mg丙烯酸單體溶于4ml去離子水，通入氬氣30分 鐘后，加入20mg過硫酸銨(APS)，10ul四甲基乙二胺(TEMED)，25。C反應(yīng)24小時。反應(yīng)后， 將反應(yīng)物放入裝有一升去離子水的燒杯中，6小時換一次水，持續(xù)240小時，把水倒出，冷凍 干燥。。 實施例6 羥丙基纖維素與丙烯酸共聚pH與溫度雙敏感性水凝膠 lg羥丙基纖維素與O. lg丙烯酸溶于30ml氯仿，加入N， N-二環(huán)己基碳酰亞胺 (DCC) 0. 28g， 4- 二甲氨基吡啶0. 016g，常溫縮合72小時。反應(yīng)產(chǎn)物離心分離取清液，再用 G4砂心漏斗真空抽慮，得到的溶液用冷的乙醚沉降，產(chǎn)物再用氯仿溶解乙醚沉降，再真空抽
6干。得到的丙烯酸纖維素酯340mg與60mg丙烯酸單體溶于4ml 二甲基亞砜(匿S0)，通入氬 氣30分鐘后，加入20mg過硫酸銨(APS)，10ul四甲基乙二胺(TEMED) ， 25。C反應(yīng)24小時。 反應(yīng)后，將反應(yīng)物放入裝有一升去離子水的燒杯中，6小時換一次水，持續(xù)240小時，把水倒
出，冷凍干燥。
實施例7 羥丙基纖維素與丙烯酸共聚pH與溫度雙敏感性水凝膠 0. 3g羥丙基纖維素與0. 4ml三乙胺溶于30ml氯仿，O. 1ml丙烯酰氯(TC下用恒壓 滴液漏斗緩慢滴入溶液中，滴完后ot:反應(yīng)6小時。產(chǎn)物用冷的乙醚沉降，再用氯仿溶解乙 醚沉降，至少三次再真空抽干。得到的丙烯酸纖維素酯80mg與320mg丙烯酸單體溶于4ml 去離子水中，通入氬氣30分鐘后，加入20mg過硫酸銨(APS) ， 10ul四甲基乙二胺(TEMED)， 25t:反應(yīng)24小時。反應(yīng)后，將反應(yīng)物放入裝有一升去離子水的燒杯中，6小時換一次水，持 續(xù)240小時，把水倒出，冷凍干燥。
實施例8 羥丙基纖維素與丙烯酸共聚pH與溫度雙敏感性水凝膠 lg羥丙基纖維素與O. lg丙烯酸溶于30ml氯仿，加入0.26gl-乙基-(3-二甲基氨 基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC.HCl)，4-二甲氨基吡啶0.016g，常溫縮合24小時。，得到的 溶液用冷的乙醚沉降，產(chǎn)物再用氯仿溶解乙醚沉降，至少三次再真空抽干。得到的丙烯酸纖 維素酯60mg與340mg丙烯酸單體溶于3ml 二甲基亞砜(匿SO)，通入氬氣30分鐘后，加入 20mg過硫酸銨(APS)，10ul四甲基乙二胺(TEMED)，25。C反應(yīng)24小時。反應(yīng)后，將反應(yīng)物放 入裝有一升去離子水的燒杯中，6小時換一次水，持續(xù)240小時，把水倒出，冷凍干燥。
權(quán)利要求
一種pH和溫度敏感性水凝膠的制備方法，其特征是包括兩個步驟(1)羥丙基纖維素與丙烯酸或丙烯酰氯合成丙烯酸纖維素酯a.將羥丙基纖維素溶解在氯仿溶液中，加入羥丙基纖維素物質(zhì)的量1％-30％的丙烯酸，并加入與丙烯酸等物質(zhì)的量的N，N-二環(huán)己基碳酰亞胺或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽及丙烯酸物質(zhì)的量10％的4-二甲氨基吡啶，常溫縮合24-72小時，產(chǎn)物過濾后，用沉淀劑乙醚沉淀出聚合物，真空干燥24-48小時，得到丙烯酸纖維素酯；b將羥丙基纖維素溶解在氯仿溶液中，加入與將要加入的丙烯酸等物質(zhì)的量的三乙胺，羥丙基纖維素物質(zhì)的量1％-30％的丙烯酰氯0℃下用恒壓滴液漏斗緩慢滴入溶液中，滴完后0℃反應(yīng)6-12小時，產(chǎn)物用冷的乙醚沉降，再用氯仿溶解乙醚沉降，至少三次，再真空抽干；(2).由步驟(1)制得的丙烯酸纖維素酯與丙烯酸單體共聚形成水凝膠將由步驟(1)制得的丙烯酸纖維素酯與丙烯酸單體共400mg，其中丙烯酸質(zhì)量百分比為1％-99％，溶解在4ml水或二甲基亞砜中，通氬氣30分鐘，加入20mg過硫酸銨或過硫酸鉀及10ul四甲基乙二胺，密封常溫反應(yīng)12-24小時。
2. 按照權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征是具體步驟如下lg羥丙基纖維素與0. Olg丙烯酸溶于30ml氯仿，加入N， N-二環(huán)己基碳酰亞胺0. 028g， 4_ 二甲氨基吡啶0. 0016g，常溫縮合72小時；反應(yīng)產(chǎn)物離心分離取清液，再用G4砂心漏斗 真空抽慮，得到的溶液用冷的乙醚沉降，產(chǎn)物再用氯仿溶解乙醚沉降，再真空抽干，得到的 丙烯酸纖維素酯4mg與396mg丙烯酸單體溶于4ml去離子水，通入氬氣30分鐘后，加入20mg 過硫酸銨，10ul四甲基乙二胺，25t:反應(yīng)24小時，反應(yīng)后，將反應(yīng)物放入裝有一升去離子水 的燒杯中，6小時換一次水，持續(xù)240小時，把水倒出，冷凍干燥。
3. —種pH和溫度敏感性水凝膠，其特征是結(jié)構(gòu)如下<formula>formula see original document page 2</formula>
全文摘要
本發(fā)明屬于高分子材料技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種敏感性水凝膠，特別是一種具有pH和溫度雙敏感性水凝膠及其制備方法。本發(fā)明通過羥丙基纖維素與丙烯酸或丙烯酰氯合成丙烯酸纖維素酯，由制得的丙烯酸纖維素酯與丙烯酸單體共聚形成水凝膠。該水凝膠由pH和溫度敏感的羥丙基纖維素鏈段和pH敏感的丙烯酸鏈段組成。同時具備pH敏感性，溫度敏感性與可降解性，且對pH有靈敏的響應(yīng)性，能快速發(fā)生體積膨脹或收縮，并具有良好的機(jī)械性能。溫度敏感性受溶液pH值影響，有良好的智能性，并且合成方法簡單易行。
文檔編號C08B13/00GK101701051SQ200910217799
公開日2010年5月5日 申請日期2009年10月28日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月28日
發(fā)明者單紅玲, 莊秀麗, 張哲 , 白云艷, 陳學(xué)思, 陳莉 申請人:東北師范大學(xué)