專利名稱：一種具備溫度和pH雙重敏感性的五嵌段共聚物、制備方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具備溫度和PH雙重敏感性的五嵌段共聚物、制備方法及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
環(huán)境敏感性膠束的結(jié)構(gòu)、物理性質(zhì)、化學(xué)性質(zhì)可以隨外界環(huán)境如溫度、pH值、溶劑、 外加應(yīng)力、光強(qiáng)度(可見光和紫外光)、電磁場或各種化學(xué)、生命物質(zhì)等的變化而發(fā)生可逆突躍性變化，已在藥物控制釋放體系、記憶元件開關(guān)、人造肌肉、化學(xué)存儲(chǔ)器、物料分離等領(lǐng)域顯示了良好的應(yīng)用前景
隨著對(duì)高分子材料功能要求的日益提高以及研究的深入，發(fā)展具有良好生物相容性、 多重響應(yīng)性功能的尤其是能夠同時(shí)對(duì)兩種或兩種以上外界刺激產(chǎn)生響應(yīng)的智能膠束已成為這一領(lǐng)域的重要發(fā)展方向，其中研究最多的是PH及溫度雙重響應(yīng)型膠束。這是由于pH 和溫度變化在許多實(shí)際應(yīng)用中(如藥物可控釋放)最容易得到又便于操作的兩種刺激信號(hào)， 而且是生理、生物和化學(xué)系統(tǒng)中的兩個(gè)重要因素。環(huán)境敏感性膠束的制備，離不開具有智能響應(yīng)性的兩親性嵌段共聚物的合成和自組裝成膠束。而嵌段共聚物合成方法，如原子自由基轉(zhuǎn)移聚合法(ATRP)，結(jié)合活性開環(huán)聚合法(ROP)和可逆加成-斷裂轉(zhuǎn)移自由基聚合(RAFT)法等。其中，ATRP是最常用的方法。ATRP集自由基聚合與活性聚合的優(yōu)點(diǎn)于一身，具有反應(yīng)速度快、反應(yīng)溫度適中、 適用單體范圍廣、分子設(shè)計(jì)能力強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，許多研究人員都曾用此法合成新的聚合物，例如，Katja Jankova 等于 1998 年用 ATRP 法合成了 PS-b-PEG-b-PS，Jing Xu 等于 2010 年用 ATRP 法合成 PDMA-b-PEO-b-PDMAo環(huán)境敏感性膠束的刺激相應(yīng)功能通常根據(jù)單體的功能來劃分。由單體聚合成的高分子材料，就相應(yīng)具有溫度敏感性、光(可見、紫外或射線等)敏性、PH敏感性等。這類聚合物有聚異丙基丙烯酰胺(PNIPAm)、聚甲基丙烯酸-2- (二甲氨基)乙酯(PDMAEMA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚2-甲基-2-丙烯酸-2- (2-甲氧基乙氧基)乙酯(PMEO2MA)等。甲基丙烯酸二甲氨基乙酯(DMAEMA)是一種用途廣泛的多功能單體，它同時(shí)具有烯烴、胺、酯類化合物的特性，在一定條件下可發(fā)生聚合、加成、季銨化和水解等化學(xué)反應(yīng)， 是一種用途廣泛的中間體，這種單體及其深加工產(chǎn)品具有無毒、在環(huán)境中易降解等優(yōu)點(diǎn)，因此世界各國都非常重視它的開發(fā)應(yīng)用。DMAEMA具有對(duì)溫度及pH響應(yīng)性，所制備的高聚物 PDMAEMA也是一種對(duì)溫度和pH值敏感的高分子化合物，故可以考慮用作藥物傳輸載體及改性生物大分子的表面。如范曉東等運(yùn)用ATRP技術(shù)，以大分子引發(fā)劑法將DMAEMA接枝到聚對(duì)氯甲基苯乙烯P(P_CMQ主鏈上，合成了梳狀兩親性高聚物并研究了其溫度及pH值敏感行為。近年來，一些以聚異丙基丙烯酞胺為溫度敏感組分的轉(zhuǎn)基因載體被研制成功， 并得到了很好的轉(zhuǎn)染結(jié)果。Hinrichs等首次將異丙基丙烯酰胺(POTPAm)與甲基丙烯酸-2-(二甲氨基)乙酯(DMAEMA)的共聚物作為溫度和pH值響應(yīng)的轉(zhuǎn)基因載體，其中NIPAAm提供溫度響應(yīng)性，DMAEMA存在氨基，可提供一定的正電荷密度，可與DNA的靜電相互作用形成復(fù)合物。最近，側(cè)鏈為寡聚乙二醇的溫度敏感聚合物越來越引起研究者們的興趣，有替代 PNIPAAm之勢。這類溫敏聚合物具有更好的生物相容性，相轉(zhuǎn)變幾乎不受水溶液濃度、離子強(qiáng)度和鏈長等因素影響。該類溫敏聚合物有很好的生物應(yīng)用前景。聚2-甲基-2-丙烯酸-2- (2-甲氧基乙氧基)乙酯(PMEO2MA)是該類聚合物的典型代表，其水溶液的LCST為 26°C。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種具備溫度和PH雙重敏感性的五嵌段共聚物及其制備方法。本發(fā)明提供的一種具備溫度和PH雙重敏感性的五嵌段共聚物的結(jié)構(gòu)如下式所示
權(quán)利要求
1. 一種具備溫度和PH雙重敏感性的五嵌段共聚物，其特征在于該五嵌段共聚物的結(jié)構(gòu)式為
2.一種如權(quán)利要求1所述的具備溫度和PH雙重敏感性的五嵌段共聚物的制備方法，其特征在于具體步驟如下(1)引發(fā)劑的制備將干燥PEG2000和干燥三乙胺，置于圓底燒瓶里，干燥二氯甲烷作為溶劑；恒壓漏斗中加入2-溴異丁酰溴和干燥二氯甲烷，0. 5^1h內(nèi)滴定至燒瓶中；冰水浴池，之后常溫反應(yīng) 24h ；反應(yīng)完畢，進(jìn)行后處理過濾除去不溶物，飽和碳酸氫鈉溶液沖洗，萃取，取下層液體用無水硫酸鎂干燥除水，過濾除去固體，乙醚沉淀三次得到引發(fā)劑Br-PEG-Br ；其中PEG與 2-溴異丁酰溴的摩爾比為1: (8 16)；(2)PDMAEMA-b-PEG-b-PDMAEMA三嵌段共聚物的合成將步驟(1)得到的引發(fā)劑和干燥后的單體DMAEMA按比例各自稱料，催化劑CuBr和配位劑PMDETA的摩爾量均為步驟(1)得到的引發(fā)劑的兩倍，干燥二甲基甲酰胺適量，置于圓底燒瓶中，在氬氣保護(hù)氣氛下60°C反應(yīng)；反應(yīng)完畢，進(jìn)行后處理加四氫呋喃溶解燒瓶中的產(chǎn)物，過中性氧化鋁柱，除去銅鹽，濃縮除掉大部分THF，用正己烷沉淀三次，得到ABA 型三嵌段共聚物；(3)PME02MA-b-PDMAEMA-b-PEG-b-PDMAEMA-b-PME02MA 五嵌段共聚物的合成將步驟(2)得到的產(chǎn)物做引發(fā)劑，和去除阻聚劑的單體MEO2MA按比例各自稱料，催化劑CuBr和配位劑PMDETA的摩爾量均為步驟(2)得到的產(chǎn)物的兩倍，干燥DMF適量，置于圓底燒瓶中，在氬氣保護(hù)氣氛下80°C反應(yīng)12 24h ；反應(yīng)完畢，進(jìn)行后處理，加適量四氫呋喃溶解燒瓶中的產(chǎn)物，過中性氧化鋁柱，除去銅鹽，濃縮除掉大部分THF，用正己烷沉淀三次，得到ABCBA型五嵌段共聚物；其中單體DMAEMA和MEO2MA共聚比為3: (2 8)。
3.—種如權(quán)利要求1所述的具備溫度和PH雙重敏感性的五嵌段共聚物作為增強(qiáng)藥物的靶向功能的藥物載體，或用于轉(zhuǎn)基因?qū)崿F(xiàn)對(duì)于DNA運(yùn)輸和表達(dá)的調(diào)控，或用于智能開關(guān)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種具備溫度和pH雙重敏感性的五嵌段共聚物、制備方法及其應(yīng)用。該方法主要步驟如下對(duì)聚乙二醇表面改性，采用原子轉(zhuǎn)移自由基聚合法(ATRP)來進(jìn)行分子設(shè)計(jì)，使PEG兩端逐步接上聚甲基丙烯酸-2-(二甲氨基)乙酯(PDMAEMA)和聚2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯(PMEO2MA)鏈段，制備了PMEO2MA-b-PDMAEMA-b-PEG-b-PDMAEMA-b-PMEO2MA五嵌段共聚物。本發(fā)明產(chǎn)物結(jié)構(gòu)為線性，合成步驟簡單，分子大小可控，具備溫度和pH雙重敏感性，可用于藥物傳遞、基因載體、記憶元件開關(guān)的等多種智能材料領(lǐng)域。
文檔編號(hào)C12N15/63GK102212178SQ20111008903
公開日2011年10月12日 申請(qǐng)日期2011年4月11日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月11日
發(fā)明者任天斌, 俠文娟, 劉秋明, 袁偉忠, 雷雪 申請(qǐng)人:同濟(jì)大學(xué)