專利名稱：用于治療過敏性疾病的新的取代的n－甲基－n－(4－(4－(1h－苯并咪唑－2－基氨基 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的取代的N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(芳基)丁基)苯甲酰胺衍生物(本文稱之為式(1)化合物)及它們作為組胺受體拮抗劑和速激肽受體拮抗劑的用途。這類拮抗劑可用于治療哮喘；支氣管炎；腸炎，包括節(jié)段性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎；過敏性鼻炎，包括季節(jié)性鼻炎和竇炎；變態(tài)反應(yīng)；及嘔吐。
本發(fā)明的化合物的價值在于它們的藥理學(xué)活性，如組胺受體拮抗作用和速激肽受體拮抗作用。組胺反應(yīng)的拮抗作用可通過阻斷組胺受體表現(xiàn)出來。速激肽反應(yīng)的拮抗作用可通過阻斷速激肽受體表現(xiàn)出來。本發(fā)明的一個目的是提供新的有用的組胺拮抗劑。本發(fā)明的另一個目的是提供新的有用的速激肽拮抗劑。本發(fā)明的特別目的是同時表現(xiàn)出組胺和速激肽受體拮抗作用的那些化合物。
發(fā)明概述本發(fā)明提供新的下式的取代的N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(芳基)丁基)苯甲酰胺衍生物
式(1)
其中R’是1至3個取代基，它們各自獨立地選自氫、鹵素、-OCF3、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R”是氫或選自下列的基團(tuán)
和
其中R20選自氫、C1-C4烷基和-CF3；Ar1是選自下列的基團(tuán)
和
其中R1是1至3個取代基，它們各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、-CF3、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R2是1至2個取代基，它們各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；X是選自下列的基團(tuán)
和
其中R3是1至3個取代基，它們獨立地選自氫、鹵素、CF3、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R4選自氫、C1-C6烷基、-(CH2)w-O-(CH2)t-CO2R8、-(CH2)jCN、-(CH2)uCO2R6、-(CH2)uC(O)NR16R17、-(CH2)pAr2、-(CH2)w-O-R7、-CH2CF3、-CH2CH2CH2CF3、-(CH2)2CH=CH2、-CH2CH=CH2、-CH2CH=CHCH3、-CH2CH=CHCH2CH3、-CH2CH=C(CH3)2和-(CH2)gS(O)kR19，其中w是2至5的整數(shù)；t是1至3的整數(shù)；j是1至4的整數(shù)；u是1至4的整數(shù)；p是1或2；g是2或3；k是0至2的整數(shù)；R6是氫或C1-C4烷基；R7選自C1-C4烷基、-(CH2)y-CF3、-CH2CN或選自下列的基團(tuán)
和
其中v是1至3的整數(shù)；y是0至2的整數(shù)；R14選自氫、鹵素、C1-C4烷基、和-CO2R15，其中R15是氫或C1-C4烷基；R8是氫或C1-C4烷基；R16是氫或C1-C4烷基；R17是氫或C1-C4烷基；Ar2是選自下列的基團(tuán)
和
其中R9是1至3個取代基，它們各自獨立地選自氫、鹵素、CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-CO2R13，其中R13選自氫或C1-C4烷基；R10是1至2個取代基，它們各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
R11選自氫、-CH3和-CH2OH；R12選自氫、C1-C4烷基和芐基；R18選自氫、鹵素、-CH3和-CH2OH；R19是C1-C4烷基或下述基團(tuán)
及其立體異構(gòu)體和可藥用鹽。
本領(lǐng)域普通專業(yè)技術(shù)人員都知道式(1)的N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(芳基)丁基)苯甲酰胺衍生物可以立體異構(gòu)體存在。具體地說，應(yīng)認(rèn)識到本發(fā)明的N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(芳基)丁基)苯甲酰胺可作為丁基的2位(即，芳基取代基的連接位置)立體異構(gòu)體存在。本申請中任何有關(guān)式(1)化合物的描述均包括定向的立體異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的混合物。
定向性立體異構(gòu)體可通過立體定向性合成法，使用對映體純或富集對映體純的原料制備。定向性立體異構(gòu)體原料或產(chǎn)物可采用本領(lǐng)域公知的技術(shù)拆分或回收，如手性固定相色譜、酶拆分法或使用適用于該目的試劑形成的加成鹽的分級重結(jié)晶。拆分和回收定向性立體異構(gòu)體的有用方法是本領(lǐng)域公知的并記述于有機化合物的立體化學(xué)，E.L.Eliel和S.H.Wilen,Wiley(1994)和對映體、外消旋體與拆分，J.Jacques,A.Collet和S.H.Wilen,Wiley(1981)。
本文中采用的a)術(shù)語“鹵素”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；b)術(shù)語“C1-C6烷基”是指含1-6個碳原子的支鏈或直鏈烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、環(huán)戊基、環(huán)己基等；c)術(shù)語“C1-C6烷氧基”是指含1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等；d)符號-C(O)-或-(O)C-是指下式的羰基
e)符號
是指立體化學(xué)不確定的鍵；f)實施例和制備例中采用的術(shù)語“kg”指千克，“g”指克，“mg”毫克，“μg”指微克，“mol”指摩爾，“mmol”是指毫摩爾，“nmole”是指毫微摩爾、“L”是指升，“mL”或“ml”是指毫升，“μL”是指微升，“℃”是指攝氏度，“Rf”是指保留時間，“mp”是指熔點，“dec”是指分解，“bp”是指沸點，“mmHg”是指毫米汞柱壓力，“cm”是指厘米，“nm”是指納米，“[α]2D0”是指于20℃在1分米杯中獲得的鈉的D線旋光率，“c”是指g/mL濃度，“THF”是指四氫呋喃，“DMF”是指二甲基甲酰胺，“鹽水”是指飽和氯化鈉水溶液，“M”是指摩爾，“mM”是指毫摩爾，“μM”是指微摩爾，“nM”是指毫微摩爾，“磅/平方英寸(psi)”是指每平方英寸的磅數(shù)，“TLC”是指薄層色譜，“HPLC”是指高壓液相色譜，“HRMS”是指高解析質(zhì)譜，“μCi”是指微居里，“i.p.”是指腹膜內(nèi)，“i.v.”是指靜脈內(nèi)而“DPM”是指每分鐘的崩解率。
g)符號
是指苯基或取代的苯基，應(yīng)理解為連接于1位的基團(tuán)，R表示的一個或多個取代基可連接在2、3、4、5或6位的任何位置；h)符號
是指吡啶、取代的吡啶、吡啶基或取代的吡啶基，應(yīng)理解為連接于2位、3位或4位的基團(tuán)，還應(yīng)理解為當(dāng)該基團(tuán)于2位連接時，R表示的一個或多個取代基可連接在3、4、5或6位的任何一個位置；即當(dāng)該基團(tuán)連接在3位時，R表示的一個或多個取代基可連接在2、4、5或6位的任何一個位置；也即當(dāng)該基團(tuán)連接在4位時，R表示的一個或多個取代基可連接于2、3、5或6位的任何一個位置；i)符號
是指噻吩或噻吩基，應(yīng)理解為該基團(tuán)連接于2或3位；j)符號
是指萘、取代的萘、萘基或取代的萘基，應(yīng)理解為該基團(tuán)可連接于1或2位，還應(yīng)理解為當(dāng)該基團(tuán)可連接于1位時，R表示的一個或多個取代基可連接于2、3、4、5、6、7或8位的任何一個位置；當(dāng)該基團(tuán)連接于2位時，R表示的一個或多個取代基可連接于1、3、4、5、6、7或8位的任何一個位置；k)術(shù)語“對映體過量的”或“ee”是指在兩種對映體E1加E2的混合物中一種對映體E1是過量的，這樣{(E1-E2)÷(E1+E2)}×100％=ee,符號“(+)-”是指(正)對映體，“(-)-”是指(負(fù))對映體。
l)術(shù)語“C1-C4烷基”是指含1-4個碳原子的飽和的直鏈或支鏈烷基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基；m)符號-CO2R和-C(O)OR是指下式的基團(tuán)
n)符號-C(O)NRR是指下式的基團(tuán)
o)符號
是指呋喃或呋喃基，應(yīng)理解為是連接于2或3位的基團(tuán)；p)術(shù)語“其可藥用鹽”是指酸加成鹽或堿加成鹽。
“可藥用酸加成鹽”是指用式(1)表示的堿性化合物或其中間體的任何無毒的有機或無機酸加成鹽。形成適合鹽的無機酸實例包括氫氯酸、氫溴酸、硫酸和磷酸；酸的金屬鹽，如正磷酸一氫鈉和硫酸氫鉀。形成適合鹽的有機酸實例包括一、二或三元羧酸。這類酸的實例是例如乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、對甲苯磺酸和磺酸類，如甲磺酸和2-羥基乙磺酸。這類鹽可以水合物或基本上無水的形式存在。這類化合物的酸加成鹽通常溶于水和各種親水性有機溶劑，與它們的游離堿化合物相比，它們通常具有較高的熔點。
“可藥用堿加成鹽”是指應(yīng)用式(1)表示的酸性化合物或其中間體的任何無毒的有機或無機堿加成鹽。形成適合鹽的堿實例包括堿金屬或堿土金屬氫氧化物，如鈉、鉀、鈣、鎂或鋇的氫氧化物；氨及脂族、脂環(huán)族或芳族有機胺，如甲胺、二甲胺、三甲胺和甲基吡啶。
如下給出式(1)化合物的優(yōu)選實施方案1)其中X是下式基團(tuán)
的化合物是優(yōu)選的；2)其中X是下式基團(tuán)
其中R4是-(CH2)pAr2的化合物是更優(yōu)選的；3)其中X是下式基團(tuán)
其中R4是-(CH2)pAr2，其中p是1的化合物是更優(yōu)選的；4)其中X是下式基團(tuán)
其中R4是-(CH2)pAr2，其中p是1且Ar2是4-氟苯基、吡啶-2-基和5-羥甲基呋喃-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基的化合物是最優(yōu)選的；5)其中X是下式基團(tuán)
其中R4-(CH2)w-O-R7的化合物是更優(yōu)選的；6)其中X是下式基團(tuán)
其中R4-(CH2)w-O-R7，其中w是2并且R7是乙基、2,2,2-三氟乙基和三氟甲基的化合物是最優(yōu)選的。
本發(fā)明包括下列化合物實例。應(yīng)理解為這些實例均包括化合物的(+)-異構(gòu)體和(-)-異構(gòu)體及其混合物。下面列出的僅是代表性的化合物，而非旨在以任何方式限制本發(fā)明的范圍N-甲基-N-(4-(4-(1-(噻吩-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-苯丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(噻吩-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-苯丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-氰乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-苯磺酰乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基氨基)-2-(3,4-二氟苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氟苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(5-羥甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-丙基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氯苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-丁基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(咪唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(乙氧羰基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(羧甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-3,5-二(三氟甲基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(4-羧基芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-4-甲基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-苯氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-2,4-二甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(3-甲氧基丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-丙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(3-丙氧基丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(3-丙氧基丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-苯丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-苯丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氟苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氟苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氯苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-2,4-二甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(5-甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-苯丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-苯丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氟苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氟苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氯苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-2,4-二甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-三氟甲氧基-5-甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-2-三氟甲氧基-5-甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-苯丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-苯丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氟苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氟苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氯苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-3,5-二(三氟甲基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-4-氯苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-4-甲基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-4-叔丁基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-2,4-二甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(萘-2-基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3-三氟甲基苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-三氟甲基苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(吡啶-2-基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(吡啶-2-基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(吡啶-3-基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(吡啶-3-基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(吡啶-4-基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(吡啶-4-基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二甲苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-三氟甲氧基-5-甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-2-三氟甲氧基-5-甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-苯丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-苯丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氟苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氟苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氯苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-2,4-二甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-三氟甲氧基-5-甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-2-三氟甲氧基-5-甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-苯丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-苯丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氟苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氟苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氯苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-3,5-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-4-氯苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-4-甲基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-4-叔丁基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-2,4-二甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(萘-2-基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3-三氟甲基苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-三氟甲基苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(吡啶-2-基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(吡啶-2-基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(吡啶-3-基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(吡啶-3-基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(吡啶-4-基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(吡啶-4-基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二甲苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-苯丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-苯丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氟苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氟苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氯苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-4-氯苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-4-甲基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-4-叔丁基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-2,4-二甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-三氟甲氧基-5-甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-2-三氟甲氧基-5-甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-苯丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-苯丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-苯丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-苯丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-苯丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-苯丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氟苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氟苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氯苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-2,4-二甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-三氟甲氧基-5-甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-2-三氟甲氧基-5-甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-苯丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-苯丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-苯丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-苯丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2-丙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-苯丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2-丙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-苯丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2-丙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2-丙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2-丙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2-丙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2-丙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2-丙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2-丙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2-丙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(戊基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-苯丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(戊基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-苯丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(戊基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(戊基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(戊基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(戊基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(戊基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(戊基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(戊基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(戊基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(戊基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(戊基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(戊基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(戊基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(戊基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-三氟甲氧基-5-甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(戊基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-2-三氟甲氧基-5-甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-苯丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-苯丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-三氟甲氧基-5-甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(烯丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-2-三氟甲氧基-5-甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-苯丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-苯丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-三氟甲氧基-5-甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-2-三氟甲氧基-5-甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-苯丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-苯丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-三氟甲氧基-5-甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-2-三氟甲氧基-5-甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-苯丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-苯丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-三氟甲氧基-5-甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-2-三氟甲氧基-5-甲氧基苯甲酰胺；
N-甲基-N-(4-(4-(1-(3-(4-氟苯氧基)丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-苯丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(3-(4-氟苯氧基)丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-苯丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(3-(4-氟苯氧基)丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(3-(4-氟苯氧基)丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(3-(4-氟苯氧基)丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(3-(4-氟苯氧基)丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(3-(4-氟苯氧基)丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(3-(4-氟苯氧基)丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(3-(4-氟苯氧基)丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺；N-甲基-N-(4-(4-(1-(3-(4-氟苯氧基)丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；制備這些式(1)化合物的常用合成方法如反應(yīng)方案A所示。試劑和原料都是本領(lǐng)域普通專業(yè)人員容易獲得的。在反應(yīng)方案A中，除非另外說明，所有取代基均如前述所定義。
反應(yīng)方案A
式(1)
在反應(yīng)方案A中的步驟1中，可將式2的適宜醇的羥基轉(zhuǎn)化為適宜的離去基團(tuán)，得到式2a化合物。式2的適宜醇是這樣一種化合物，其中的立體化學(xué)如式(1)終產(chǎn)物中所要求，并且R’、R”和Ar1也如式1)終產(chǎn)物中所要求?；蛘?，式2的適宜醇可以是這樣一種化合物，其立體化學(xué)物質(zhì)拆分后得到式(1)終產(chǎn)物中所要求的立體化學(xué)，并且R’、R”和Ar1也如式(1)終產(chǎn)物中所要求。式2的適宜醇也可以是一種化合物，其中立體化學(xué)、R’和R″是如式(1)終產(chǎn)物中所要求的并且Ar1脫保護(hù)后得到式(1)化合物中所要求的Ar1?；蛘?，式2的適宜醇也可以這樣一種化合物，其中經(jīng)拆分后的立體化學(xué)得到式(1)終產(chǎn)物中所要求的立體化學(xué)，R’和R”如式(1)終產(chǎn)物中所要求，并且Ar1脫保護(hù)后得到如式(1)終產(chǎn)物中所要求的Ar1。
式2的適宜醇可采用本文描述的方法和本領(lǐng)域公知的方法制備，例如美國專利5317020和5236921，這些文獻(xiàn)引入本文以供參考；歐洲專利申請0428434(1991年5月22日公開)、0630887(1994年12月28日公開)、0559538(1993年9月8日公開)；PCT申請WO9417045(1994年8月4日公開)和WO95415961(1995年6月15日公開)；生物有機&藥物化學(xué)通訊，3,319-312(1993)以及生物有機&藥物化學(xué)通訊，3,925-930(1993)。
適宜的離去基團(tuán)L1可被式3的哌啶置換，得到式(1)化合物。適宜的離去基團(tuán)L1包括，但不限于氯、溴、碘、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、苯磺酸酯等。將羥基轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)，如氯、溴、碘、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯和苯磺酸酯是本領(lǐng)域熟知的。
例如其中L1是溴的化合物可通過將式2的適宜醇與1.0-1.5摩爾當(dāng)量的四溴化碳和1.0-1.75摩爾當(dāng)量的三苯膦接觸形成。(P.J.Kocienski等，有機化學(xué)雜志，42,353-355(1977))。該反應(yīng)通過將式2的醇與四溴化碳在適宜溶劑，如二氯甲烷或氯仿中混合，然后加入三苯膦在適宜溶劑(如二氯甲烷或氯仿)中的溶液進(jìn)行。通常，該反應(yīng)在-10℃-室溫的溫度下進(jìn)行。通常，該反應(yīng)需5分鐘至24小時。產(chǎn)物可采用本領(lǐng)域公知的技術(shù)分離和純化，如萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶。
其中L1是溴的化合物也可通過將式2的適宜醇與摩爾量稍微過量的三苯膦二溴化物接觸形成。(R.F Borch等，美國化學(xué)會志，99,1612-1619(1977))。該反應(yīng)可通過將式2的適宜醇與預(yù)先形成的三苯膦二溴化物接觸進(jìn)行。該反應(yīng)在適宜的溶劑，如四氫呋喃和乙醚中進(jìn)行。該反應(yīng)在適宜堿，如吡啶的存在下進(jìn)行。通常，該反應(yīng)在0℃-50℃的溫度下進(jìn)行。通常，該反應(yīng)需5分鐘至24小時。產(chǎn)物可采用本領(lǐng)域公知的技術(shù)分離和純化，如萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶。
或者，例如其中L1是甲磺酸酯的化合物可通過將式2的適宜醇與摩爾量稍微過量的甲磺酰氯接觸形成的。該反應(yīng)在適宜的溶劑，如二氯甲烷、氯仿、甲苯、苯或吡啶中進(jìn)行。該反應(yīng)在適宜堿，如三乙胺、二異丙基乙基胺或吡啶的存在下進(jìn)行。該反應(yīng)通常在-20℃-50℃的室溫下進(jìn)行。一般來說，該反應(yīng)需1小時-24小時。產(chǎn)物可通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)，如萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶分離和純化。
其中L1是碘的式2a的化合物可由其中L1是甲磺酸酯、氯或溴的式2a化合物通過置換反應(yīng)，如Finkelstein反應(yīng)制備。
例如，將其中L1是甲磺酸酯、氯或溴的式2a化合物與1.0-10.0摩爾當(dāng)量的碘鹽，如碘化鈉或碘化鉀接觸。該反應(yīng)在適宜的溶劑，如丙酮、丁酮、四氫呋喃、四氫呋喃/水混合物、甲苯和乙腈中進(jìn)行。該反應(yīng)通常在室溫至溶劑的回流溫度下進(jìn)行。一般來說，該反應(yīng)需1-24小時。產(chǎn)物可通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)，如萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶分離和純化。
在反應(yīng)方案A的步驟2中，式2a化合物與式3的適宜哌啶化合物或其鹽反應(yīng)得到被保護(hù)的式(1)化合物或式(1)化合物。
式3的適宜哌啶或其鹽是其中X如式(1)終產(chǎn)物中所要求的或經(jīng)脫保護(hù)或修飾后的X是如式(1)終產(chǎn)物中所要求的化合物。式3的適宜哌啶是本領(lǐng)域公知的，它們記載于歐洲專利申請0393738(1990年10月24日公開)；國際專利申請(PCT)WO92/06086(1992年4月16日公開)和WO94/07495(1994年4月14日公開)；美國專利4835161、4908372和4219559；以及藥物化學(xué)雜志，28,1934-1943(1985)；雜環(huán)化學(xué)雜志，24,31-37(1987)；藥物化學(xué)雜志，28,1925-1933(1985)；藥物發(fā)展與研究，8,27-36(1986)；和藥物化學(xué)雜志，28,1943-1947(1985)。式3的適宜哌啶可采用本領(lǐng)域已知的方法制備，如美國專利4988689和5023256；國際專利申請(PCT)WO92/01697(1992年2月6日公開)；WO92/01687(1992年2月6日公開)中描述的方法制備，或采用這些方法的類似方法，以形成式3的適宜哌啶所需的順序和次數(shù)通過本領(lǐng)域公知的適宜的脫保護(hù)、被保護(hù)和烷基化制備。
例如，將式2a化合物與式3的適宜哌啶化合物或其鹽接觸，得到被保護(hù)的式(1)化合物或式(1)化合物。該反應(yīng)在適宜的溶劑，如二噁烷、四氫呋喃、四氫呋喃/水混合物、丙酮、丙酮/水混合物、乙酸乙酯、乙酸乙酯/水混合物、吡啶、乙腈、甲苯、甲苯/水混合物、氯苯或二甲基甲酰胺中進(jìn)行。該反應(yīng)在1.0-6.0摩爾當(dāng)量適宜堿的存在下進(jìn)行，所述堿是例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、三乙胺、吡啶或二異丙基乙基胺。當(dāng)采用式3的適宜哌啶的鹽時，需使用另外摩爾數(shù)過量的適宜堿。加入催化量的0.1-0.5摩爾當(dāng)量的碘鹽，如碘化鈉、碘化鉀或四丁基碘化銨有助于該反應(yīng)的進(jìn)行。該反應(yīng)通常在室溫至溶劑的回流溫度下進(jìn)行。通常，該反應(yīng)需1-72小時。產(chǎn)物可通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)，如萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶分離和純化。
在反應(yīng)方案A的任選步驟3中，將其中R4是氫的式(1)化合物或被保護(hù)的式(1)化合物修飾得到其中R4不是氫的式(1)化合物或被保護(hù)的式(1)化合物。反應(yīng)方案A還包括任選步驟3，將被保護(hù)的式(1)化合物脫保護(hù)得到式(1)化合物。
修飾反應(yīng)包括形成酰胺和使苯并咪唑的氮烷基化。由酯和酸形成酰胺是本領(lǐng)域公知的。使用適宜的烷基化試劑將苯并咪唑的氮烷基化也是本領(lǐng)域公知的。
例如將其中R4是氫的式(1)化合物與適宜的烷基化試劑接觸。適宜的烷基化試劑是按照終產(chǎn)物式(1)化合物中的要求將基團(tuán)R4轉(zhuǎn)移的試劑。適宜的烷基化試劑包括但不限于芐基溴、芐基氯、4-甲基芐基溴、4-甲氧基芐基氯、芐基溴、芐基氯、4-氟芐基溴、4-氟芐基氯、2-(氯甲基)呋喃、3-(氯甲基)呋喃、2-(溴甲基)噻吩、3-(氯甲基)噻吩、2-(氯甲基)吡啶、3-(氯甲基)吡啶、4-(氯甲基)吡啶、2-氯乙基乙基醚、2-氯乙基甲基醚、芐基氯、4-甲氧基芐基氯、氯乙酸乙酯、溴乙酸叔丁酯、溴乙酸甲酯、碘甲烷、碘乙烷、丙基碘、異丙基碘、丁基溴、戊基溴、戊基碘、己基溴、2,2,2-三氟乙基溴、2,2,2-三氟乙基碘、4,4,4-三氟丁基溴、4,4,4-三氟丁基碘、2-異丙氧基乙基氯、2-苯氧基乙基氯、2-(4-氟苯氧基)乙基溴、2-(氯甲基)苯甲酸甲酯、3-(氯甲基)苯甲酸甲酯、4-(氯甲基)苯甲酸甲酯、2-(氯甲基)苯甲酸乙酯、2-(氯甲基)苯甲酸丙酯、N,N-二甲基-4-(氯甲基)苯甲酰胺、碘代乙酰胺。該反應(yīng)在適宜溶劑，如二噁烷、四氫呋喃、四氫呋喃/水混合物、丙酮或乙腈中進(jìn)行。該反應(yīng)在1.0-6.0摩爾當(dāng)量適宜堿的存在下進(jìn)行，所述堿是如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、三乙胺、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、二(三甲硅烷基)氨基鉀、氫化鈉、氫化鉀、二(三甲硅烷基)氨基鋰或二異丙基乙基胺。該反應(yīng)通常在-78℃至溶劑的回流溫度下進(jìn)行。一般來說，反應(yīng)需進(jìn)行1-72小時。產(chǎn)物可通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)，如萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶分離和純化。
苯并咪唑氮的烷基化包括使用α,β-不飽和的親電試劑的Michael加成反應(yīng)。適宜的烷基化試劑是按照終產(chǎn)物式(1)化合物中的要求轉(zhuǎn)移基團(tuán)R4或者被保護(hù)的R4(脫保護(hù)后得到終產(chǎn)物式(1)中所要求的R4)的試劑。如丙烯腈、丙烯酸甲酯、丙烯酸叔丁酯、甲基乙烯基砜、苯基乙烯基砜等。該反應(yīng)在適宜溶劑，如四氫呋喃或乙醚中進(jìn)行。該反應(yīng)在1.0-6.0摩爾當(dāng)量適宜堿的存在下進(jìn)行，所述堿是如氫化鈉、氫化鉀、二(三甲硅烷基)氨基鉀、二(三甲硅烷基)氨基鋰或仲丁基鋰。該反應(yīng)通常在-78℃至溶劑的回流溫度下進(jìn)行。一般來說，反應(yīng)需進(jìn)行1-72小時。產(chǎn)物可通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)，如萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶分離和純化。
利用適宜的保護(hù)基，如T.Greene在有機合成中的保護(hù)基中描述的那些基團(tuán)進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，如除去羥基保護(hù)基或水解酯，是本領(lǐng)域公知的。
制備式2醇的常用合成方法如反應(yīng)方案B中所示。試劑和原料均是本領(lǐng)域普通專業(yè)人員簡便易得的。在方案B中，除非另有說明，所有取代基均如前述所定義。反應(yīng)方案B
在反應(yīng)方案B的步驟1中，使用式4的適宜被保護(hù)的醇將式5的適宜腈烷基化，得到式6的4-(被護(hù)羥基)丁腈。
式5的適宜腈是其中Ar1是如終產(chǎn)物式(1)中所要求的或脫保護(hù)后得到式如終產(chǎn)物式(1)中所要求的Ar1的腈。式4的適宜被保護(hù)的醇是其中離去基團(tuán)L2可被從式5的適宜腈衍生的陰離子置換的醇。適宜的離去基團(tuán)包括，但不限于氯、溴、碘和甲磺酸酯，溴和碘是優(yōu)選的。對適宜羥基保護(hù)基Pg1(如T.Greene在有機合成中的保護(hù)基中所描述的那些)的選擇和使用是本領(lǐng)域公知的。通常，優(yōu)選使用四氫吡喃-2-基和叔丁基二甲硅烷基羥基保護(hù)基。
例如，將式5的適宜腈與0.8-1.2摩爾當(dāng)量式4的適宜被保護(hù)醇在相轉(zhuǎn)移催化條件下接觸。該反應(yīng)在2-10倍摩爾過量的適宜堿，如氫氧化鈉或氫氧化鉀的存在下進(jìn)行。該反應(yīng)在溶劑，如水、乙酸乙酯/水混合物、二氯甲烷/水混合物或四氫呋喃/水混合物中進(jìn)行。該反應(yīng)在由適宜相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下進(jìn)行，所示催化劑是如芐基三乙基氯化銨、芐基三乙基溴化銨、芐基三乙基碘化銨、芐基三甲基氯化銨、芐基三丁基氯化銨、四丁基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基碘化銨、四丁基硫酸氫銨等。該反應(yīng)通常在-20℃-60℃溫度下進(jìn)行。通常反應(yīng)需要1-72小時。產(chǎn)物可通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)，如萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶分離和純化。
或者，例如將式5的適宜腈于1.0-1.2摩爾當(dāng)量式4的適宜被保護(hù)的醇接觸。該反應(yīng)在等摩爾量的適宜堿的存在下進(jìn)行，所述堿是如氫化鈉、二(三甲硅烷基)氨基鈉、二(三甲硅烷基)氨基鋰、叔丁醇鉀、仲丁基鋰和二異丙基氨基鋰。該反應(yīng)在溶劑，如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中進(jìn)行。該反應(yīng)通常在-78℃-0℃下進(jìn)行。反應(yīng)通常需1-72小時。產(chǎn)物可通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)，如萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶分離和純化。
在反應(yīng)方案B的步驟2中，式6的4-(被護(hù)羥基)丁腈還原得到式7的氨基化合物。
例如，將式6的4-(被護(hù)羥基)丁腈與過量的適宜還原劑，如在氯化鈷(Ⅱ)存在下與硼氫化鈉接觸；或者在適宜催化劑，如阮內(nèi)鎳或氧化鉑的存在下與氫接觸。對于其中Ar1是噻吩基或吡啶基的式6化合物而言，優(yōu)選采用氯化鈷(Ⅱ)六水合物存在下的硼氫化鈉。
當(dāng)采用氯化鈷存在下的硼氫化鈉時，該反應(yīng)在適宜的溶劑，如甲醇或乙醇中進(jìn)行。該反應(yīng)通常在0℃-50℃的溫度下進(jìn)行。通常，該反應(yīng)需1-72小時。產(chǎn)物可通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)，如酸水溶液萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶分離和純化。
當(dāng)采用阮內(nèi)鎳時，該反應(yīng)在含有氨的適宜溶劑，如乙醇/氫氧化銨水溶液或甲醇/氫氧化銨水溶液中進(jìn)行。該反應(yīng)通常在室溫至70℃的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)在15磅/平方英寸-120磅/平方英寸的氫氣壓下在耐壓容器，如帕爾氫化裝置中進(jìn)行。通過過濾并蒸發(fā)小心地除去催化劑從而分離產(chǎn)物。該產(chǎn)物可通過萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶純化。
當(dāng)采用氧化鉑時，該反應(yīng)在適宜的溶劑，如乙醇、甲醇、氯仿、乙醇/氯仿混合物或甲醇/氯仿混合物中進(jìn)行。該反應(yīng)通常在室溫-50℃的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)在15磅/平方英寸-120磅/平方英寸的氫氣壓下在耐壓容器，如帕爾氫化裝置中進(jìn)行。該反應(yīng)通常需8-48小時。該產(chǎn)物可通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)，如萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶分離和純化。
在反應(yīng)方案B的步驟3中，用適宜的苯甲?；噭⑹?的氨基化合物苯甲?；玫绞?的苯甲酰胺。適宜的苯甲?；噭┠軌?qū)⒈郊柞；蛉〈谋郊柞；D(zhuǎn)移得到式8苯甲酰胺的化合物，如苯甲酰鹵、取代的苯甲酰鹵、苯甲酸酐、取代的苯甲酸酐、苯甲酸的混合酸酐或取代的苯甲酸的混合酸酐。適宜的苯甲酰化試劑給出其中R’和R”如終產(chǎn)物式(1)中所要求的式8的苯甲酰胺。
例如，將式7的氨基化合物與1-1.5摩爾當(dāng)量的適宜苯甲?；噭┙佑|。該反應(yīng)在適宜溶劑，如二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺或吡啶中進(jìn)行。該反應(yīng)在堿的存在下進(jìn)行，如在碳酸鈉、碳酸氫鈉、三乙胺、N-甲基嗎啉、二異丙基乙基胺或吡啶的存在下進(jìn)行。該反應(yīng)通常在-20℃-50℃的溫度下進(jìn)行。通常，該反應(yīng)需1-6小時。產(chǎn)物可通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)，如萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶分離和純化。
或者，例如式7的氨基化合物可與1-1.5摩爾當(dāng)量的適宜苯甲酰化試劑在Schotten-Baumann條件下反應(yīng)。該反應(yīng)在適宜溶劑，如乙酸乙酯/水混合物、丙酮/水混合物、四氫呋喃/水混合物或二氯甲烷/水混合物中進(jìn)行。該反應(yīng)在堿，如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀或氫氧化鈉的存在下進(jìn)行。該反應(yīng)通常在0℃至溶劑的回流溫度下進(jìn)行。通常，該反應(yīng)需1-6小時。產(chǎn)物可通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)，如萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶分離和純化。
在反應(yīng)方案B的步驟4中，用適宜的甲基化試劑將式8的苯甲酰胺甲基化，得到式9的N-甲基苯甲酰胺。適宜的甲基化試劑是一種將甲基轉(zhuǎn)移到式8苯甲酰胺上的一種化合物，包括碘甲烷、溴甲烷、磺酸二甲酯和四氟硼酸三甲氧鎓等。
例如，將式8的苯甲酰胺與1-4摩爾當(dāng)量的適宜甲基化試劑接觸。該反應(yīng)在1-4摩爾當(dāng)量的適宜堿，如氫化鈉、二(三甲硅烷基)氨基鈉、叔丁醇鉀、正丁基鋰、仲丁基鋰和二異丙基氨基鋰存在下進(jìn)行，但優(yōu)選氫化鈉和二(三甲硅烷基)氨基鈉。該反應(yīng)在溶劑，如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中進(jìn)行。該反應(yīng)通常在-20℃-60℃下進(jìn)行。通常，該反應(yīng)需1-72小時。產(chǎn)物可通過本領(lǐng)域熟知的技術(shù)，如萃取、蒸發(fā)、研制、色譜和重結(jié)晶分離和純化。
在反應(yīng)方案B的步驟5中，式9的N-甲基苯甲酰胺脫保護(hù)，得到式2的醇。脫保護(hù)反應(yīng)，如除去利用適宜保護(hù)基的羥基保護(hù)基，如T.Greene在有機合成中的保護(hù)基中所述的那些反應(yīng)是本領(lǐng)域公知的。
下列實施例和制備例代表了式(1)化合物的典型合成。這些實施例應(yīng)理解為僅是說明性的，而非旨在以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
制備例1(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺的合成將2-氯-1H-苯并咪唑(5.0g,33mmol)與1-芐基-4-氨基哌啶(14.2g,75mmol)混合并加熱至約150℃。12小時后，冷卻并分配到水和氯仿中，如果需要加以溫?zé)帷７謱樱袡C層中加入甲醇和甲苯。真空蒸發(fā)有機層，得到固體。該固體用乙酸乙酯研制，過量收集并干燥，得到(1H-苯并咪唑-2-基)(1-芐基哌啶-4-基)胺Rf=0.30(2％三乙胺/10％甲醇/乙酸乙酯)。
將(1H-苯并咪唑-2-基)(1-芐基哌啶-4-基)胺(0.5g,1.6mmol)與四氫呋喃(10ml)混合。冷卻到-78℃。滴加二(三甲硅烷基)氨基鉀溶液(3.6ml,0.5M的甲苯溶液，1.8mmol)。30分鐘后，加入2-氯乙基乙基醚(0.2g,1.8mmol)。溫?zé)嶂潦覝夭⒓訜嶂粱亓鳌?小時后，加入2-氯乙基乙基醚(0.2g,1.8mmol)和四丁基溴化銨(0.1g)。12小時后，冷卻到室溫并加入水。分離有機層并用二氯甲烷萃取水層。合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到殘余物。該殘余物經(jīng)硅膠色譜，用2％三乙胺/10％甲醇/乙酸乙酯洗脫，得到(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(1-芐基哌啶-4-基)胺Rf=0.55(2％三乙胺/10％甲醇/乙酸乙酯)。
將(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(1-芐基哌啶-4-基)胺(0.51g,1.35mmol)、20％氫氧化鈀-碳和甲醇(40ml)混合。在帕爾裝置中氫化，起始壓力為40磅/平方英寸。24小時后，濾過硅藻土，用甲醇漂洗并真空蒸發(fā)，得到殘余物。該殘余物經(jīng)硅膠色譜，用4％三乙胺/甲醇洗脫，得到標(biāo)題化合物Rf=0.28(2％三乙胺/甲醇)。
制備例21-(叔丁基二甲硅烷氧基)-2-溴乙烷的合成將咪唑(59.9g,880mmol)、叔丁基二甲硅烷基氯(60.3g,400mmol)與二甲基甲酰胺(300ml)混合。在冰鹽浴中冷卻到0℃。以使反應(yīng)混合物的溫度不超過約0℃的速率滴加2-溴乙醇(50.0g,400mmol)。2小時后，溫?zé)岬绞覝亍?8小時后，反應(yīng)混合物用己烷萃取三次。合并己烷層并用飽和氯化銨水溶液萃取三次，用飽和碳酸氫鈉水溶液萃取三次，然后用鹽水萃取。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。
制備例3(1-叔丁基二甲硅烷氧基)-2-碘乙烷的合成采用制備例2的方法，使用碘乙醇制備，得到標(biāo)題化合物。
實施例1
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺
1.1.1 2-(4-氟苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁腈的合成采用有機合成匯編，第Ⅵ卷(Org.Syn.Collective Volume Ⅵ),897-900(1988)的方法，將4-氟苯基乙腈(56.5g,418mmol)、50％氫氧化鈉水溶液(106.3g,1330mmol)和芐基三乙基氯化銨(0.95g)在水(100ml)中混合。溫?zé)岬郊s30℃并劇烈攪拌。用約30分鐘滴加1-(叔丁基二甲硅烷氧基)-2-溴乙烷(50g,209mmol)。當(dāng)?shù)渭油戤吅?，溫?zé)嶂良s40℃并繼續(xù)劇烈攪拌。18小時后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋并攪拌。30分鐘后，分離有機層并用飽和氯化銨水溶液萃取三次，用飽和碳酸氫鈉水溶液萃取兩次，然后用鹽水萃取。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到殘余物。蒸餾該殘余物，得到標(biāo)題化合物沸點100-115℃(0.2mm Hg)。Rf=0.35(硅膠，1/1二氯甲烷/己烷)。
1.1.2 2-(4-氟苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁腈的合成將4-氟苯基乙腈(5.0g,37.0mmol)與四氫呋喃(45ml)混合。用干冰/丙酮浴冷卻到-65℃。加入二(三甲硅烷基)氨基鉀溶液(89ml,0.5M甲苯溶液，44.5mmol)。1小時后，加入1-(叔丁基二甲硅烷氧基)-2-碘乙烷(12.7g,44.4mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液。添加完1-(叔丁基二甲硅烷氧基)-2-碘乙烷后，溫?zé)岬绞覝亍?8小時后，反應(yīng)混合物用四氫呋喃稀釋并用飽和氯化銨水溶液萃取三次，然后用鹽水萃取兩次。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到殘余物。該殘余物經(jīng)硅膠色譜，用1/1二氯甲烷/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物。
1.1.3 2-(4-氟苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁腈的合成將4-氟苯基乙腈(1.0g,7.4mmol)和四氫呋喃(9ml)混合。用干冰/丙酮浴冷卻到-70℃。加入二(三甲硅烷基)氨基鉀溶液(14.8ml,0.5M甲苯溶液，7.4mmol)。2小時后，通過套管將上述制備的溶液加到冷卻的(-25℃)1-(叔丁基二甲硅烷氧基)-2-碘乙烷(2.1g,7.4mmol)的四氫呋喃(4ml)溶液中。添加完1-(叔丁基二甲硅烷氧基)-2-碘乙烷后，溫?zé)岬绞覝亍?8小時后，反應(yīng)混合物用四氫呋喃稀釋并用飽和氯化銨水溶液萃取三次，然后用鹽水萃取兩次。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到殘余物。該殘余物經(jīng)硅膠色譜，用1/1二氯甲烷/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物。
1.1.4 2-(4-氟苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁腈的合成將4-氟苯基乙腈(1.0g,7.4mmol)和四氫呋喃(20ml)混合。用干冰/丙酮浴冷卻到-70℃。加入仲丁基鋰溶液(6.3ml,1.3M環(huán)己烷溶液，8.1mmol)。1小時后，加入1-(叔丁基二甲硅烷氧基)-2-碘乙烷(2.1g,7.4mmol)的四氫呋喃(4ml)溶液。2小時后，溫?zé)岬绞覝亍?8小時后，反應(yīng)混合物與乙酸乙酯混合并用飽和氯化銨水溶液萃取三次，然后用鹽水萃取兩次。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到殘余物。該殘余物經(jīng)硅膠色譜，用1/1二氯甲烷/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物。
1.2 2-(4-氟苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁胺的合成將2-(4-氟苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁腈(43.0g,146.5mmol)與乙醇(200ml)在帕爾瓶中混合。往反應(yīng)混合物中加入阮內(nèi)鎳(129g)。加入濃氫氧化銨溶液(40ml)。于50磅/平方英寸在帕爾振蕩器中氫化。24小時后，濾過硅藻土濾墊并用乙醇漂洗固體。真空濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物。
1.3 N-(2-(4-氟苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺的合成將2-(4-氟苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁胺(7.33g,24.6mmol)和碳酸鈉(2.61g,24.6mmol)在4/1乙酸乙酯/水(400ml)中混合。用冰鹽浴將反應(yīng)混合物冷卻到0℃。以使反應(yīng)混合物的溫度不超過約5℃的速率緩慢地加入3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯(5.96,25.9mmol)的乙酸乙酯(50ml)溶液。2小時后，溫?zé)岬绞覝亍?8小時后，分層，有機層用飽和氯化銨水溶液萃取兩次，用飽和碳酸氫鈉水溶液萃取兩次，然后用鹽水萃取。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到殘余物。該殘余物經(jīng)硅膠色譜，用50％乙酸乙酯/己烷洗脫，干燥后，獲得標(biāo)題化合物熔點113-114℃。Rf=0.30(硅膠，50％乙酸乙酯/己烷)。C26H38FNO3Si的元素分析理論值C63.51；H7.79；N2.85；實測值C63.43；H7.51；N2.66。
1.4 N-甲基-N-(2-(4-氟苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺的合成將己烷洗滌過的氫化鈉(0.48g,50％于油中，10.0mmol)與二甲基甲酰胺(5ml)混合。用冰鹽浴將反應(yīng)混合物冷卻到0℃。緩慢地加入N-(2-(4-氟苯基)-4-(叔丁基二甲硅氧烷基)丁基-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺(4.0g,8.1mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液。攪拌直至不再有氣泡冒出。加入碘甲烷(0.62ml,10.0mmol)。16小時后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋并用水萃取三次，然后用鹽水萃取。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到殘余物。該殘余物經(jīng)硅膠色譜，用1/1乙酸乙酯/己烷洗脫，干燥后，得到標(biāo)題化合物Rf=0.15(硅膠，1/1乙酸乙酯/己烷)。C27H40FNO3Si的元素分析理論值C64.13；H7.97；N2.77；實測值C63.73；H7.90；N2.88。
1.5 N-甲基-N-(2-(4-氟苯基)-4-羥丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺的合成將N-甲基-N-(2-(4-氟苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺(3.9g,7.65mmol)與甲醇(40ml)合并。加入氟化銨(1.71g,46.0mmol)。加熱至回流。20小時后，真空濃縮得到殘余物。將該殘余物與水和二氯甲烷混合。分層，水層用二氯甲烷萃取兩次。合并有機層并經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物熔點30-35℃。Rf=0.30(硅膠，10/1乙酸乙酯/甲醇)。
1.6 N-甲基-N-(2-(4-氟苯基)-4-甲磺?；』?-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺的合成將N-甲基-N-(2-(4-氟苯基)-4-羥丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺(2.5g,6.36mmol)、二異丙基乙基胺(2.4ml,14.0mmol)和無水二氯甲烷(25ml)混合。用冰浴將反應(yīng)混合物冷卻到0℃。緩慢地加入甲磺酰氯(0.69ml,8.9mmol)。1小時后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋并用1M鹽酸水溶液萃取三次，用飽和碳酸氫鈉溶液萃取兩次，然后用鹽水萃取。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥、過濾并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物Rf=0.43(硅膠，10/1乙酸乙酯/甲醇)。
1.7 N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺的合成將N-甲基-N-(2-(4-氟苯基)-4-甲磺?；』?-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺(0.86g,1.9mmol)、二異丙基乙基胺(0.99g,7.6mmol)和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(0.83g,2.9mmol)在乙腈(30ml)中混合。加入至回流。18小時后，冷卻反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯稀釋，并用飽和碳酸氫鈉溶液萃取，然后用鹽水萃取。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到殘余物。該殘余物經(jīng)硅膠色譜，用1/2甲醇/乙酸乙酯洗脫，干燥后，得到標(biāo)題化合物熔點60-70℃。Rf=0.27(硅膠，2/1乙酸乙酯/甲醇)。C37H48FN5O5·0.67H2O的元素分析理論值C65.95；H7.38；N10.39；實測值C66.02；H7.42；N10.44。
1.8 N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺甲磺酸鹽的合成將N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺(0.87g,1.32mmol)與乙酸乙酯(20ml)合并。加入甲磺酸(0.18ml,2.9mmol)。18小時后，收集形成的固體，干燥后得到標(biāo)題化合物熔點123-133℃。
制備例41-(四氫吡喃-2-基氧)-2-溴乙烷的合成將2-溴乙醇(14.2ml,200mmol)和二氫吡喃(18.25ml,200mmol)在二氯甲烷(20ml)中混合。加入對甲苯磺酸吡啶鎓(5g,20mmol)。2.5小時后，反應(yīng)混合物用乙醚稀釋并用水、1/1水/鹽水、水萃取，然后用鹽水萃取。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到殘余物。蒸餾殘余物得到標(biāo)題化合物沸點80-90℃(15-20mm Hg)。
實施例2N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺
2.1 2-(3,4-二氯苯基)-4-(四氫吡喃-2-基氧)丁腈的合成將氫化鈉(1.2g,50mmol)和四氫呋喃(20ml)混合。在約0℃滴加3,4-二氯苯基乙腈(8.9g,47.8mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液。添加完畢后，使其溫?zé)岬绞覝夭嚢琛?.5小時后，冷卻到0℃并加入1-(四氫吡喃-2-基氧)-2-溴乙烷(10.0g,47.9mmol)。溫?zé)岬绞覝亍?6小時后，將反應(yīng)混合物傾入飽和氯化銨中，用乙醚萃取。分離有機層并用水和鹽水萃取。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到殘余物。該殘余物經(jīng)硅膠色譜，依次用5％乙酸乙酯/己烷、10％乙酸乙酯/己烷和20％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物。
2.2 2-(3,4-二氯苯基)-4-(四氫吡喃-2-基氧)丁胺的合成將2-(3,4-二氯苯基)-4-(四氫吡喃-2-基氧)丁腈(7g)和乙醇(20ml)在帕爾瓶中混合。往反應(yīng)混合物中加入阮內(nèi)鎳(1g)。加入濃氫氧化銨溶液(3.5ml)。于50磅/平方英寸在帕爾振蕩器中氫化。24小時后，濾過硅藻土濾墊并用乙醇漂洗固體。真空濃縮濾液，得到殘余物。該殘余物經(jīng)硅膠色譜，依次用50％乙酸乙酯/己烷和10％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物。
2.3 N-(2-(3,4-二氯苯基)-4-(四氫吡喃-2-基氧)丁基)苯甲酰胺的合成將2-(3,4-二氯苯基)-4-(四氫吡喃-2-基氧)丁胺(3.05g,9.6mmol)和N-甲基嗎啉(2.2ml,20mmol)在無水二氯甲烷(25ml)中混合。用冰鹽浴將反應(yīng)混合物冷卻到0℃。緩慢地加入苯甲酰氯(1.2ml,10.3mmol)。1小時后，反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉萃取，然后用水萃取。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到殘余物。該殘余物經(jīng)硅膠色譜，依次用35％乙酸乙酯/己烷和50％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物。
2.4 N-甲基-N-(2-(3,4-二氯苯基)-4-(四氫吡喃-2-基氧)丁基)苯甲酰胺的合成將N-(2-(3,4-二氯苯基)-4-(四氫吡喃-2-基氧)丁基)苯甲酰胺(3.84g)與四氫呋喃(20ml)混合。加入氫化鈉(0.28g,11.5mmol)并攪拌直至不再有氣泡冒出。加入碘甲烷(1.5ml,24.1mmol)。6小時后，反應(yīng)混合物用乙醚稀釋并用飽和氯化銨溶液萃取。分離有機層并用亞硫酸氫鈉溶液、水和鹽水萃取。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，獲得標(biāo)題化合物。
2.5 N-甲基-N-(2-(3,4-二氯苯基)-4-羥丁基)苯甲酰胺的合成將N-甲基-N-(2-(3,4-二氯苯基)-4-(四氫吡喃-2-基氧)丁基)苯甲酰胺(3.7g)與甲醇(30ml)混合。加入水合對甲苯磺酸(0.73g)并攪拌。18小時后，真空濃縮，得到殘余物。將該殘余物與二氯甲烷混合并用飽和碳酸氫鈉溶液萃取，然后用水萃取。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到殘余物。該殘余物經(jīng)硅膠色譜，依次用50％乙酸乙酯/己烷，然后用己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物。
2.6 N-甲基-N-(2-(3,4-二氯苯基)-4-(甲磺?；』?苯甲酰胺的合成將N-甲基-N-(2-(3,4-二氯苯基)-4-羥丁基)苯甲酰胺(0.5g)、二異丙基乙基胺(0.3ml,1.7mmol)和無水二氯甲烷(8ml)混合。用冰浴將反應(yīng)混合物冷卻到0℃。緩慢地加入甲磺酰氯(0.13ml,1.7mmol)。溫?zé)岬绞覝亍?8小時后，加入冰使反應(yīng)驟冷。分離有機層，用1M鹽酸溶液萃取三次，用飽和碳酸氫鈉溶液萃取兩次。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物。
2.7 N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺的合成將N-甲基-N-(2-(3,4-二氯苯基)-4-甲磺?；』?苯甲酰胺(0.6g,1.4mmol)、碳酸氫鈉(0.23g,2.8mmol)和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(1.4mmol)在四氫呋喃(15ml)和水(5ml)中混合。加熱至回流。3天后，冷卻反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯稀釋并用水，然后用鹽水萃取。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物。
制備例5(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺的合成將2-氯-1H-苯并咪唑(17.75g,116mmol)與4-氟芐基溴(26.6g,141mmol)在二甲基甲酰胺(100ml)中混合。加入氫氧化鈉(50g)的水(75ml)溶液。(小心，放熱)。30分鐘后，將反應(yīng)混合物傾入水(1800ml)中并攪拌生成固體。1小時后，過濾收集固體，將該固體溶于二氯甲烷，用水萃取。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到殘余物。該殘余物經(jīng)硅膠短柱色譜，用5％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫，得到固體。用氯仿/二氯甲烷重結(jié)晶，干燥后，得到1-(4-氟芐基)-2-氯-1H-苯并咪唑。
將1-(4-氟芐基)-2-氯-1H-苯并咪唑(22.1g,84mmol)與4-氨基哌啶-1-羧酸乙酯(27.7g,161mmol)混合并加熱至170℃。4小時后，將反應(yīng)混合物分配到2.5M氫氧化鈉水溶液和氯仿中。分層，水層用氯仿萃取兩次。將有機層合并，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到殘余物。該殘余物經(jīng)硅膠短柱色譜，依次用二氯甲烷，然后用15％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫。蒸發(fā)含產(chǎn)物的級分，用己烷研制，過濾并干燥，得到(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基)(1-乙氧羰基哌啶-4-基)胺固體。
將(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基)(1-乙氧羰基哌啶-4-基)胺(31.5g,79.4mmol)與48％氫溴酸(250ml)混合。加熱至回流。1.5小時后，冷卻并真空蒸發(fā)，得到殘余物。加入水和氫氧化鈉(60g)并用氯仿萃取。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空干燥，得到固體。過濾收集固體并用己烷/氯仿重結(jié)晶，干燥后得到標(biāo)題化合物熔點212-215℃。
實施例3N-甲基-N-(4-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺
3.1 2-(4-甲氧基苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁腈的合成采用實施例1.1.1的方法，使用4-甲氧基苯基乙腈和1-(叔丁基二甲硅烷氧基)-2-溴乙烷制備，得到標(biāo)題化合物。
3.2 2-(4-甲氧基苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁胺的合成采用實施例1.2的方法，使用2-(4-甲氧基苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁腈制備，得到標(biāo)題化合物。
3.3 N-(2-(4-甲氧基苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)苯甲酰胺的合成采用實施例1.3的方法，使用2-(4-甲氧基苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁胺和苯甲酰氯制備，得到標(biāo)題化合物。
3.4 N-甲基-N-(2-(4-甲氧基苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)苯甲酰胺的合成采用實施例1.4的方法，使用N-(2-(4-甲氧基苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)苯甲酰胺制備，得到標(biāo)題化合物。
3.5 N-甲基-N-(2-(4-甲氧基苯基)-4-羥丁基)苯甲酰胺的合成采用實施例1.5的方法，使用N-甲基-N-(2-(4-甲氧基苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)苯甲酰胺制備，得到標(biāo)題化合物。
3.6 N-甲基-N-(2-(4-甲氧基苯基)-4-甲磺?；』?苯甲酰胺的合成采用實施例1.6的方法，使用N-甲基-N-(2-(4-甲氧基苯基)-4-羥丁基)苯甲酰胺和甲磺酰氯制備，得到標(biāo)題化合物。
3.7 N-甲基-N-(4-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺的合成將N-甲基-N-(2-(4-甲氧基苯基)-4-甲磺?；』?苯甲酰胺(1.0mmol)和(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺(0.49g,1.5mmol)與二異丙基乙基胺(0.4ml,2.3mmol)在乙腈(12ml)中混合。加熱至回流。18小時后，冷卻并將反應(yīng)混合物分配到乙酸乙酯和水中。分層，有機層用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水萃取。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物。
制備例6(1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺氫碘酸鹽的合成將2-氯-1H-苯并咪唑(10.9g,71.4mmol)與4-氨基-1-哌啶-1-羧酸乙酯(24.6g,142.8mmol)混合并加熱至約170℃。18小時后，冷卻并將反應(yīng)混合物溶解在熱的氯仿中。用飽和碳酸氫鈉水溶液萃取。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到固體。該固體用乙酸乙酯研制，過濾收集并干燥，得到(1H-苯并咪唑-2-基)-(1-乙氧羰基哌啶-4-基)胺熔點231-233℃。
將(1H-苯并咪唑-2-基)(1-乙氧羰基哌啶-4-基)胺(4.63g,16mmol)與48％氫溴酸(75ml)混合。加熱至回流。1.5小時后，冷卻并真空蒸發(fā)，得到固體。加入47％氫碘酸(30ml)并加熱至約90℃。30分鐘后，冷卻得到固體。過濾收集固體，用乙醇和乙醚漂洗，并干燥，得到標(biāo)題化合物熔點＞290℃。
實施例4N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺
4.1 N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺的合成采用實施例2.7的方法，使用N-甲基-N-(2-(3,4-二氯苯基)-4-甲磺?；』?苯甲酰胺和(1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺氫碘酸鹽制備，得到標(biāo)題化合物。
制備例7(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺的合成將(1H-苯并咪唑-2-基)(1-乙氧羰基哌啶-4-基)胺(1.44g,5.0mmol)與二甲基甲酰胺(3ml)和四氫呋喃(25ml)混合。加入氫化鈉(0.34g,60％于油中，8.5mmol)。1小時后，加入碘甲烷(1ml)。18小時后，真空蒸發(fā)，得到殘余物。該殘余物經(jīng)硅膠色譜，用乙酸乙酯洗脫，得到(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)(1-乙氧羰基哌啶-4-基)胺Rf=0.25(硅膠，乙酸乙酯)。
將(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)(1-乙氧羰基哌啶-4-基)胺(0.42g,1.4mmol)與48％氫溴酸(25ml)混合。加熱至回流。3小時后，冷卻，加入水和氫氧化鉀(5g)水(50ml)溶液。用二氯甲烷萃取兩次。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。
實施例5N-甲基-N-(4-(4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3.4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺
5.1 N-甲基-N-(4-(4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺的合成采用實施例2.7的方法，使用N-甲基-N-(2-(3,4-二氯苯基)-4-甲磺?；』?苯甲酰胺和(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制備，得到標(biāo)題化合物。
實施例6N-甲基-N-(4-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-苯丁基)苯甲酰胺
6.1 2-苯基-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁腈的合成采用實施例1.1.1的方法，使用苯基乙腈和1-(叔丁基二甲硅烷氧基)-2-溴乙烷制備，得到標(biāo)題化合物。
6.2 2-苯基-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁胺的合成采用實施例1.2的方法，使用2-苯基-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁腈制備，得到標(biāo)題化合物。
6.3 N-(2-苯基-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)苯甲酰胺的合成采用實施例1.3的方法，使用2-苯基-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁胺和苯甲酰氯制備，得到標(biāo)題化合物。
6.4 N-甲基-N-(2-苯基-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)苯甲酰胺的合成采用實施例1.4的方法，使用N-(2-苯基-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)苯甲酰胺制備，得到標(biāo)題化合物。
6.5 N-甲基-N-(2-苯基-4-羥丁基)苯甲酰胺的合成采用實施例1.5的方法，使用N-甲基-N-(2-苯基-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)苯甲酰胺制備，得到標(biāo)題化合物。
6.6 N-甲基-N-(2-苯基-4-甲磺?；』?苯甲酰胺的合成采用實施例1.6的方法，使用N-甲基-N-(2-苯基-4-羥丁基)苯甲酰胺和甲磺酰氯制備，得到標(biāo)題化合物。
6.7 N-甲基-N-(4-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-苯丁基)苯甲酰胺的合成采用實施例1.7的方法，使用N-甲基-N-(2-苯基-4-甲磺?；』?苯甲酰胺和(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制備，得到標(biāo)題化合物。
實施例7N-甲基-N-(4-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺
7.1 2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁腈的合成采用實施例1.1.1的方法，使用3,4-二甲氧基苯基乙腈和1-(叔丁基二甲硅烷氧基)-2-溴乙烷制備，得到標(biāo)題化合物。
7.2 2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁胺的合成采用實施例1.2的方法，使用2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁腈制備，得到標(biāo)題化合物。
7.3 N-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)苯甲酰胺的合成采用實施例1.3的方法，使用2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁胺和苯甲酰氯制備，得到標(biāo)題化合物。
7.4 N-甲基-N-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)苯甲酰胺的合成采用實施例1.4的方法，使用N-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)苯甲酰胺制備，得到標(biāo)題化合物。
7.5 N-甲基-N-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-羥丁基)苯甲酰胺的合成采用實施例1.5的方法，使用N-甲基-N-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)苯甲酰胺制備，得到標(biāo)題化合物。
7.6 N-甲基-N-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-甲磺?；』?苯甲酰胺的合成采用實施例1.6的方法，使用N-甲基-N-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-羥丁基)苯甲酰胺和甲磺酰氯制備，得到標(biāo)題化合物。
7.7 N-甲基-N-(4-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)丁基)苯甲酰胺的合成采用實施例1.7的方法，使用N-甲基-N-(2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-甲磺酰基丁基)苯甲酰胺和(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制備，得到標(biāo)題化合物。
實施例8N-甲基-N-(4-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基)丁基)苯甲酰胺
8.1 2-(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁腈的合成采用實施例1.1.1的方法，使用苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基乙腈和1-(叔丁基二甲硅烷氧基)-2-溴乙烷制備，得到標(biāo)題化合物。
8.2 2-(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁胺的合成采用實施例1.2的方法，使用2-(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁腈制備，得到標(biāo)題化合物。
8.3 N-(2-(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)苯甲酰胺的合成采用實施例1.3的方法，使用2-(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁胺和苯甲酰氯制備，得到標(biāo)題化合物。
8.4 N-甲基-N-(2-(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)苯甲酰胺的合成采用實施例1.4的方法，使用N-(2-(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)苯甲酰胺制備，得到標(biāo)題化合物。
8.5 N-甲基-N-(2-(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基)-4-羥丁基)苯甲酰胺的合成采用實施例1.5的方法，使用N-甲基-N-(2-(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)苯甲酰胺制備，得到標(biāo)題化合物。
8.6 N-甲基-N-(2-(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基)-4-甲磺?；』?苯甲酰胺的合成采用實施例1.6的方法，使用N-甲基-N-(2-(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基)-4-羥丁基)苯甲酰胺和甲磺酰氯制備，得到標(biāo)題化合物。
8.7 N-甲基-N-(4-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基)丁基)苯甲酰胺的合成采用實施例1.7的方法，使用N-甲基-N-(2-(苯并[1,3]二氧戊環(huán)-5-基)-4-甲磺酰基丁基)苯甲酰胺和(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制備，得到標(biāo)題化合物。
實施例9N-甲基-N-(4-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(萘-2-基)丁基)苯甲酰胺
9.1 2-(萘-2-基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁腈的合成采用實施例1.1.1的方法，使用萘-2-基乙腈和1-(叔丁基二甲硅烷氧基)-2-溴乙烷制備，得到標(biāo)題化合物。
9.2 2-(萘-2-基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁胺的合成采用實施例1.2的方法，使用2-(萘-2-基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁腈制備，得到標(biāo)題化合物。
9.3 N-(2-(萘-2-基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)苯甲酰胺的合成采用實施例1.3的方法，使用2-(萘-2-基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁胺和苯甲酰氯制備，得到標(biāo)題化合物。
9.4 N-甲基-N-(2-(萘-2-基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)苯甲酰胺的合成采用實施例1.4的方法，使用N-(2-(萘-2-基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)苯甲酰胺制備，得到標(biāo)題化合物。
9.5 N-甲基-N-(2-(萘-2-基)-4-羥丁基)苯甲酰胺的合成采用實施例1.5的方法，使用N-甲基-N-(2-(萘-2-基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)苯甲酰胺制備，得到標(biāo)題化合物。
9.6 N-甲基-N-(2-(萘-2-基)-4-甲磺?；』?苯甲酰胺的合成采用實施例1.6的方法，使用N-甲基-N-(2-(萘-2-基)-4-羥丁基)苯甲酰胺和甲磺酰氯制備，得到標(biāo)題化合物。
9.7 N-甲基-N-(4-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(萘-2-基)丁基)苯甲酰胺的合成采用實施例1.7的方法，使用N-甲基-N-(2-(萘-2-基)-4-甲磺?；』?苯甲酰胺和(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制備，得到標(biāo)題化合物。
實施例10N-甲基-N-(4-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-3,5-二(三氟甲基)苯甲酰胺
10.1 N-(2-(3,4-二氯苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)-3,5-二(三氟甲基)苯甲酰胺的合成采用實施例1.3的方法，使用2-(3,4-二氯苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁胺和3,5-二(三氟甲基)苯甲酰氯制備，得到標(biāo)題化合物。
10.2 N-甲基-N-(2-(3,4-二氯苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)-3,5-二(三氟甲基)苯甲酰胺的合成采用實施例1.4的方法，使用N-(2-(3,4-二氯苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)-3,5-二(三氟甲基)苯甲酰胺制備，得到標(biāo)題化合物。
10.3 N-甲基-N-(2-(3,4-二氯苯基)-4-羥丁基)-3,5-二(三氟甲基)苯甲酰胺的合成采用實施例1.5的方法，使用N-甲基-N-(2-(3,4-二氯苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)-3,5-二(三氟甲基)苯甲酰胺制備，得到標(biāo)題化合物。
10.4 N-甲基-N-(2-(3,4-二氯苯基)-4-甲磺酰基丁基)-3,5-二(三氟甲基)苯甲酰胺的合成采用實施例1.6的方法，使用N-甲基-N-(2-(3,4-二氯苯基)-4-羥丁基)-3,5-二(三氟甲基)苯甲酰胺和甲磺酰氯制備，得到標(biāo)題化合物。
10.5 N-甲基-N-(4-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-3,5-二(三氟甲基)苯甲酰胺的合成采用實施例1.7的方法，使用N-甲基-N-(2-(3,4-二氯苯基)-4-甲磺?；』?-3,5-二(三氟甲基)苯甲酰胺和(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制備，得到標(biāo)題化合物。
實施例11N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3-三氟甲基苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺
11.1 2-(3-三氟甲基苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁腈的合成采用實施例1.1.1的方法，使用3-三氟甲基苯基乙腈和1-(叔丁基二甲硅烷氧基)-2-溴乙烷制備，得到標(biāo)題化合物。
11.2 2-(3-三氟甲基苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁胺的合成采用實施例1.2的方法，使用2-(3-三氟甲基苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁腈制備，得到標(biāo)題化合物。
11.3 N-(2-(3-三氟甲基苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺的合成采用實施例1.3的方法，使用2-(3-三氟甲基苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁胺和3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯制備，得到標(biāo)題化合物。
11.4 N-甲基-N-(2-(3-三氟甲基苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺的合成采用實施例1.4的方法，使用N-(2-(3-三氟甲基苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺制備，得到標(biāo)題化合物。
11.5 N-甲基-N-(2-(3-三氟甲基苯基)-4-羥丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺的合成采用實施例1.5的方法，使用N-甲基-N-(2-(3-三氟甲基苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺制備，得到標(biāo)題化合物。
11.6 N-甲基-N-(2-(3-三氟甲基苯基)-4-甲磺?；』?-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺的合成采用實施例1.6的方法，使用N-甲基-N-(2-(3-三氟甲基苯基)-4-羥丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺，得到標(biāo)題化合物。
11.7 N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3-三氟甲基苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺的合成采用實施例1.7的方法，使用N-甲基-N-(2-(3-三氟甲基苯基)-4-甲磺?；』?-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制備，得到標(biāo)題化合物。
實施例12N-甲基-N-(4-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺
12.1 2-(噻吩-2-基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁腈的合成采用實施例1.1.1的方法，使用噻吩-2-基乙腈和1-(叔丁基二甲硅烷氧基)-2-溴乙烷制備，得到標(biāo)題化合物。
12.2 2-(噻吩-2-基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁胺的合成將2-(噻吩-2-基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁腈(3.24mmol)和六水合氯化鈷(Ⅱ)(1.54g,6.48mmol)在甲醇(50ml)中混合。在使用冰浴使反應(yīng)溫度不超過20℃的同時，分次加入硼氫化鈉(2.17g,57mmol)。添加完畢后，使反應(yīng)混合物在室溫放置18小時。真空蒸發(fā)反應(yīng)混合物，得到殘余物。將該殘余物分配到二氯甲烷和飽和氯化銨水溶液中。使用1M鹽酸水溶液將水層pH調(diào)至約8。分層并用二氯甲烷萃取水層數(shù)次，合并有機相，經(jīng)硫酸鈉干燥、過濾并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物。
12.3 N-(2-(噻吩-2-基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺的合成采用實施例1.3的方法，使用2-(噻吩-2-基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁胺和3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯制備，得到標(biāo)題化合物。
12.4 N-甲基-N-(2-(噻吩-2-基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺的合成采用實施例1.4的方法，使用N-(2-(噻吩-2-基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺制備，得到標(biāo)題化合物。
12.5 N-甲基-N-(2-(噻吩-2-基)-4-羥丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺的合成采用實施例1.5的方法，使用N-甲基-N-(2-(噻吩-2-基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺制備，得到標(biāo)題化合物。
12.6 N-甲基-N-(2-(噻吩-2-基)-4-甲磺?；』?-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺的合成采用實施例1.6的方法，使用N-甲基-N-(2-(噻吩-2-基)-4-羥丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺和甲磺酰氯制備，得到標(biāo)題化合物。
12.7 N-甲基-N-(4-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(噻吩-2-基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺的合成采用實施例1.7的方法，使用N-甲基-N-(2-(噻吩-2-基)-4-甲磺?；』?-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺和(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制備，得到標(biāo)題化合物。
實施例13N-甲基-N-(4-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(吡啶-3-基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺
13.1 2-(吡啶-3-基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁腈的合成采用實施例1.1.2的方法，使用吡啶-3-基乙腈和1-(叔丁基二甲硅烷氧基)-2-溴乙烷制備，得到標(biāo)題化合物。
13.2 2-(吡啶-3-基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁胺的合成采用實施例12.2的方法，使用2-(吡啶-3-基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁腈制備，得到標(biāo)題化合物。
13.3 N-(2-(吡啶-3-基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺的合成采用實施例1.3的方法，使用2-(吡啶-3-基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁胺和3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯制備，得到標(biāo)題化合物。
13.4 N-甲基-N-(2-(吡啶-3-基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺的合成采用實施例1.4的方法，使用N-(2-(吡啶-3-基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺制備，得到標(biāo)題化合物。
13.5 N-甲基-N-(2-(吡啶-3-基)-4-羥丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺的合成采用實施例1.5的方法，使用N-甲基-N-(2-(吡啶-3-基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺制備，得到標(biāo)題化合物。
13.6 N-甲基-N-(2-(吡啶-3-基)-4-甲磺?；』?-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺的合成采用實施例1.6的方法，使用N-甲基-N-(2-(吡啶-3-基)-4-羥丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺和甲磺酰氯制備，用碳酸氫鈉飽和溶液萃取分離得到標(biāo)題化合物。
13.7 N-甲基-N-(4-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(吡啶-3-基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺的合成采用實施例1.7的方法，使用N-甲基-N-(2-(吡啶-3-基)-4-甲磺?；』?-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺和(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制備，得到標(biāo)題化合物。
實施例14N-甲基-N-(4-(4-(1-(3-(4-氟苯氧基)丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺
14.1 N-甲基-N-(4-(4-(1-(3-(4-氟苯氧基)丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺將N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺(0.78mmol)、1-氯-3-(4-氟苯氧基)丙烷(0.15g,0.78mmol)、芐基三乙基氯化銨(0.01g)、氫氧化鈉(2.0g)、水(2ml)和二氯甲烷(4ml)混合。加熱至約35℃。18小時后，加入乙酸乙酯(100ml)并分層。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水萃取。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。
實施例15N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺
15-1 N-(2-(3,4-二氯苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺的合成采用實施例1.3的方法，使用2-(3,4-二氯苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁胺和3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯制備，得到標(biāo)題化合物。
15.2 N-甲基-N-(2-(3,4-二氯苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺的合成采用實施例1.4的方法，使用N-(2-(3,4-二氯苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺制備，得到標(biāo)題化合物。
15.3 N-甲基-N-(2-(3,4-二氯苯基)-4-羥丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺的合成采用實施例1.5的方法，使用N-甲基-N-(2-(3,4-二氯苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺制備，得到標(biāo)題化合物。
15.4 N-甲基-N-(2-(3,4-二氯苯基)-4-甲磺?；』?-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺的合成采用實施例1.6的方法，使用N-甲基-N-(2-(3,4-二氯苯基)-4-羥丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺和甲磺酰氯制備，得到標(biāo)題化合物。
15.5 N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺的合成采用實施例1.7的方法，使用N-甲基-N-(2-(3,4-二氯苯基)-4-甲磺?；』?-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺和(1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺氫碘酸鹽制備，得到標(biāo)題化合物。
制備例8(1-(2-(呋喃-2-基甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)哌啶-4-基)胺的合成將糠醇(1ml,11.6mmol)與四氫呋喃(20ml)混合。滴加氫化鈉(0.57g,60％于油中，14mmol)。待不再有氣泡冒出后，加入溴乙酸乙酯(1.3ml,11.7mmol)。加熱至回流。2.5小時后，冷卻到室溫。18小時后，將反應(yīng)混合物分配到乙酸乙酯和水中。分離水層并用乙酸乙酯萃取兩次。合并有機層并用飽和氯化鈉水溶液萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到殘余物。該殘余物經(jīng)硅膠色譜，用1％乙酸乙酯/氯仿洗脫，得到呋喃-2-基甲氧基乙酸乙酯Rf=0.62(硅膠，5％乙酸乙酯/二氯甲烷)。
將2-呋喃-2-基甲氧基乙酸乙酯(1.2g,6.5mmol)與四氫呋喃混合。在冰浴中冷卻。滴加氫化鋁鋰溶液(10ml)(8.0ml,1.0M THF溶液，8.0mmol)。2小時后，加入水(0.3ml)，加入15％氫氧化鈉溶液(0.3ml)，再加入水(0.9ml)。劇烈攪拌。15分鐘后，過濾反應(yīng)混合物并將濾液經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到殘余物。該殘余物經(jīng)硅膠色譜，用2％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫，得到呋喃-2-基甲基2-羥乙基醚Rf=0.22(硅膠，5％丙酮/二氯甲烷)。
將呋喃-2-基甲基2-羥乙基醚(10mmol)、二異丙基乙基胺(4.0ml,23mmol)和二氯甲烷(20ml)混合。在冰浴中冷卻。滴加甲磺酰氯(1.0ml,13mmol)。1.5小時后，該反應(yīng)混合物用1M鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液萃取。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到呋喃-2-基甲基2-甲磺酰基乙基醚。
將(1H-苯并咪唑-2-基)(1-乙氧羰基哌啶-4-基)胺(0.5g,1.6mmol)和四氫呋喃(10ml)混合。冷卻到-78℃。滴加二(三甲硅烷基)氨基鉀(3.6ml,0.5M甲苯溶液，1.8mmol)。30分鐘后，加入呋喃-2-基甲基2-甲磺?；一?1.8mmol)。溫?zé)嶂潦覝夭⒓訜嶂粱亓鳌?8小時后，冷卻到室溫并加入水。分離有機層并用二氯甲烷萃取水層。合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到(1-(2-(呋喃-2-基甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(1-乙氧羰基哌啶-4-基)胺Rf=0.55(2％三乙胺/10％甲醇/乙酸乙酯)。
將(1-(2-(呋喃-2-基甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(1-乙氧羰基哌啶-4-基)胺(1mmol)、氫氧化鉀(1.2mmol)和異丙醇(20ml)混合。加熱至回流。18小時后，真空蒸發(fā)得到殘余物。將殘余物與水合并。用二氯甲烷萃取。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。
實施例16N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(呋喃-2-基甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺
16.1 N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(呋喃-2-基甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺的合成采用實施例1.7的方法，使用N-甲基-N-(2-(3,4-二氯苯基)-4-甲磺?；』?苯甲酰胺和(1-(2-(呋喃-2-基甲氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制備，得到標(biāo)題化合物。
實施例17N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺
17.1 N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(嗎啉-4-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺的合成將N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基-氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺(0.70mmol)與4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(0.84mmol)于9/1四氫呋喃/二氯甲烷(20ml)中混合。冷卻至約0℃。分次加入氫化鈉(2.1mmol)。2小時后，加熱至回流。18小時后，冷卻到約0℃并小心地加入飽和氯化銨水溶液使反應(yīng)停止。將反應(yīng)混合物真空濃縮并用乙酸乙酯稀釋。用飽和氯化銨水溶液、水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液萃取。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物。
實施例18N-甲基-N-(4-(4-(1-(3-乙氧羰基丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺
18.1 N-甲基-N-(4-(4-(1-(3-乙氧羰基丙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺的合成將N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基-氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯丙基)丁基)苯甲酰胺(2.5mmol)與四氫呋喃(90ml)混合。用干冰/丙酮浴冷卻至-78℃。加入二(三甲硅烷基)氨基鉀溶液(5.8ml,0.5M甲苯溶液，2.7mmol)。當(dāng)添加完畢后，緩慢地溫?zé)嶂潦覝亍?0分鐘后，加入4-溴丁酸乙酯(3.4mmol)的四氫呋喃(5ml)溶液。加熱至回流。18小時后，將反應(yīng)混合物冷卻并用二氯甲烷稀釋。用水萃取兩次。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物。
實施例19N-甲基-N-(4-(4-(1-(4-甲氧羰基芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺
19.1 N-甲基-N-(4-(4-(1-(4-甲氧羰基芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺的合成將N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基-氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺(1.69mmol)與四氫呋喃(50ml)混合。用干冰/丙酮浴冷卻至-78℃。加入二(三甲硅烷基)氨基鉀溶液(3.4ml,0.5M甲苯溶液，1.7mmol)。20分鐘后，溫?zé)嶂潦覝?。滴?4-溴甲基)苯甲酸甲酯(1.55g,6.76mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液。24小時后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋并用飽和氯化銨水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液萃取。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥、過濾并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物。
實施例20N-甲基-N-(4-(4-(1-(4-羧基芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺
20.1 N-甲基-N-(4-(4-(1-(4-羧基芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺的合成將N-甲基-N-(4-(4-(1-(4-甲氧羰基芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺(0.92mmol)和水合氫氧化鋰(0.12g,2.75mmol)在4/1四氫呋喃/水(45ml)中混合。72小時后，反應(yīng)混合物用水稀釋并真空蒸發(fā)以除去絕大部分四氫呋喃。用1M鹽酸溶液酸化至pH2。用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物。
制備例91,N-橋亞乙基-(1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺氫碘酸鹽的合成將(1H-苯并咪唑-2-基)(1-乙氧羰基哌啶-4-基)胺(4.0g,13.8mmol)、四丁基溴化銨(2.00g,6.2mmol)和碳酸鉀(2.00g,14.5mmol)、1,2-二氯乙烷(50ml)和水(2ml)混合。加熱至回流。48小時后，冷卻并用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物。用水萃取三次并用鹽水萃取一次。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到殘余物。該殘余物經(jīng)硅膠色譜，用乙酸乙酯洗脫，得到1,N-橋亞乙基-(1H-苯并咪唑-2-基)(1-乙氧羰基哌啶-4-基)胺Rf=0.31(硅膠，乙酸乙酯)。
將1,N-橋亞乙基-(1H-苯并咪唑-2-基)(1-乙氧羰基哌啶-4-基)胺(2.6g,8.2mmol)和48％氫溴酸(50ml)混合。加熱至回流。3小時后，真空蒸發(fā)并加入47％氫碘酸(30ml)。加熱至約90℃。冷卻，加入乙醇(70ml)和乙醚(800ml)，獲得固體。過濾收集固體并干燥，得到標(biāo)題混合物熔點＞300℃。
實施例21N-甲基-N-(4-(4-(1,N-橋亞乙基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺
21.1 N-甲基-N-(4-(4-(1,N-橋亞乙基-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺的合成采用實施例1.7的方法，使用N-甲基-N-(2-(3,4-二氯苯基)-4-甲磺?；』?苯甲酰胺和1,N-橋亞乙基-(1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺氫碘酸鹽制備，獲得標(biāo)題化合物。
實施例22N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺
22.1 2-(3-氯苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁腈的合成采用實施例1.1.1的方法，使用3-氯苯基乙腈和1-(叔丁基二甲硅烷氧基)-2-溴乙烷制備，得到標(biāo)題化合物。
22.2 2-(3-氯苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁胺的合成采用實施例1.2的方法，使用2-(3-氯苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁腈制備，得到標(biāo)題化合物。
22.3 N-(2-(3-氯苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺的合成采用實施例1.3的方法，使用2-(3-氯苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁胺和3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯制備，得到標(biāo)題化合物。
22.4 N-甲基-N-(2-(3-氯苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺的合成采用實施例1.4的方法，使用N-(2-(3-氯苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺制備，得到標(biāo)題化合物。
22.5 N-甲基-N-(2-(3-氯苯基)-4-羥丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺的合成采用實施例1.5的方法，使用N-甲基-N-(2-(3-氯苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺制備，得到標(biāo)題化合物。
22.6 N-甲基-N-(2-(3-氯苯基)-4-甲磺酰基丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺的合成采用實施例1.6的方法，使用N-甲基-N-(2-(3-氯苯基)-4-羥丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺，得到標(biāo)題化合物。
22.7 N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺的合成采用實施例1.7的方法，使用N-甲基-N-(2-(3-氯苯基)-4-甲磺酰基丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺和4-(1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制備，得到標(biāo)題化合物。
實施例23N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺
23.1 N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺的合成采用實施例1.7的方法，使用N-甲基-N-(2-(3-氯苯基)-4-甲磺酰基丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺和4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-1-基)胺制備，得到標(biāo)題化合物。
實施例24N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺
24.1 2-(4-氯苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁腈的合成采用實施例1.1.1的方法，使用4-氯苯基乙腈和1-(叔丁基二甲硅烷氧基)-2-溴乙烷制備，得到標(biāo)題化合物。
24.2 2-(4-氯苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁胺的合成采用實施例1.2的方法，使用2-(4-氯苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁腈制備，得到標(biāo)題化合物。
24.3 N-(2-(4-氯苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺的合成采用實施例1.3的方法，使用2-(4-氯苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁胺和3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯制備，得到標(biāo)題化合物。
24.4 N-甲基-N-(2-(4-氯苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺的合成采用實施例1.4的方法，使用N-(2-(4-氯苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺制備，得到標(biāo)題化合物。
24.5 N-甲基-N-(2-(4-氯苯基)-4-羥丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺的合成采用實施例1.5的方法，使用N-甲基-N-(2-(4-氯苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺制備，得到標(biāo)題化合物。
24.6 N-甲基-N-(2-(4-氯苯基)-4-甲磺酰基丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺的合成采用實施例1.6的方法，使用N-甲基-N-(2-(4-氯苯基)-4-羥丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺，得到標(biāo)題化合物。
24.7 N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基-氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺的合成采用實施例1.7的方法，使用N-甲基-N-(2-(4-氯苯基)-4-甲磺?；』?-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺和(1H-苯并咪唑-2-基-氨基)(哌啶-4-基)胺制備，得到標(biāo)題化合物。
實施例25N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二甲苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺
25.1 2-(3,4-二甲苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁腈的合成采用實施例1.1.1的方法，使用3,4-二甲苯基乙腈和1-(叔丁基二甲硅烷氧基)-2-溴乙烷制備，得到標(biāo)題化合物。
25.2 2-(3,4-二甲苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁胺的合成采用實施例1.2的方法，使用2-(3,4-二甲苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁腈制備，得到標(biāo)題化合物。
25.3 N-(2-(3,4-二甲苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺的合成采用實施例1.3的方法，使用2-(3,4-二甲苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁胺和3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯制備，得到標(biāo)題化合物。
25.4 N-甲基-N-(2-(3,4-二甲苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺的合成采用實施例1.4的方法，使用N-(2-(3,4-二甲苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺制備，得到標(biāo)題化合物。
25.5 N-甲基-N-(2-(3,4-二甲苯基)-4-羥丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺的合成采用實施例1.5的方法，使用N-甲基-N-(2-(3,4-二甲苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺制備，得到標(biāo)題化合物。
25.6 N-甲基-N-(2-(3,4-二甲苯基)-4-甲磺?；』?-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺的合成采用實施例1.6的方法，使用N-甲基-N-(2-(3,4-二甲苯基)-4-羥丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺，得到標(biāo)題化合物。
25.7 N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二甲苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺的合成采用實施例1.7的方法，使用N-甲基-N-(2-(3,4-二甲苯基)-4-甲磺?；』?-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺和(1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制備，得到標(biāo)題化合物。
實施例26N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-苯丁基)苯甲酰胺
26.1 N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-苯丁基)苯甲酰胺的合成采用實施例1.7的方法，使用N-甲基-N-(2-苯基-4-甲磺?；』?和(1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺氫碘酸鹽制備，得到標(biāo)題化合物。
實施例27N-甲基-N-(4-(4-(1-(咪唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-苯丁基)苯甲酰胺
27.1 N-甲基-N-(4-(4-(1-(1-芐基咪唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-苯丁基)苯甲酰胺的合成采用實施例17.1的方法，使用N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-苯丁基)苯甲酰胺和1-芐基-咪唑-2-基甲基氯鹽酸鹽制備，得到標(biāo)題化合物。
27.2 N-甲基-N-(4-(4-(1-(咪唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-苯丁基)苯甲酰胺將N-甲基-N-(4-(4-(1-(1-芐基咪唑-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-苯丁基)苯甲酰胺(5mmol)和10％鈀碳(1.5g)在甲醇(50ml)中混合。加入無水甲酸銨(25mmol)。加熱至回流。18小時后，過濾并用二氯甲烷漂洗，真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。
實施例28N-甲基-N-(4-(4-(1-(噻吩-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-苯丁基)苯甲酰胺
28.1 N-甲基-N-(4-(4-(1-(噻吩-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-苯丁基)苯甲酰胺的合成采用實施例18.1的方法，使用N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-苯丁基)苯甲酰胺和2-(溴乙基)噻吩制備(美國化學(xué)會志，71,1201-1204(1949))，得到標(biāo)題化合物。
制備例10(1-(5-羥甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺的合成將2-氯苯并咪唑(10.0g,66mmol)與二甲基甲酰胺(100ml)混合。分次加入氫化鈉(1.63g,68mmol)。待不再產(chǎn)生氣體后，加入2-氯甲基-5-糠酸乙酯(12.45g,0.66mmol)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液。18小時后，該反應(yīng)混合物用水稀釋并用乙醚重復(fù)萃取。將有機層合并有機層并用水，然后用鹽水萃取。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到殘余物。該殘余物經(jīng)硅膠色譜，用5％甲醇/0.2％濃氨水/二氯甲烷洗脫，得到2-氯-1-(5-乙氧羰基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑。
將2-氯-1-(5-乙氧羰基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑(9.50g,31.2mmol)與4-氨基哌啶-1-羧酸乙酯(5.4g,31mmol)、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(5.6ml,37.4mmol)和吡啶(90ml)混合。加熱至回流。18小時后，冷卻到室溫并真空蒸發(fā)，得到乙基(1-(5-乙氧羰基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)(1-乙氧羰基哌啶-4-基)胺。
將(1-(5-乙氧羰基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)(1-乙氧羰基哌啶-4-基)胺(2.7mmol)與四氫呋喃(10ml)混合。加入氫化鋁鋰溶液(5.4ml,1.0M四氫呋喃溶液，5.4mmol)。18小時后，將反應(yīng)混合物傾入燒杯，用二氯甲烷稀釋并冷卻到0℃。攪拌的同時分次加入Na2SO4·10H2O直至不再產(chǎn)生氣泡。加入二氯甲烷至約兩倍體積，加入硅藻土，攪拌至形成稠漿液，過濾。真空蒸發(fā)濾液，得到(1-(5-羥甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)(1-乙氧羰基哌啶-4-基)胺。
將(1-(5-羥甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)(1-乙氧羰基哌啶-4-基)胺(1mmol)、氫氧化鉀(1.2mmol)和異丙醇(20ml)混合。加熱至回流。18小時后，真空蒸發(fā)，得到殘余物。該殘余物與水混合。用二氯甲烷萃取。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。
實施例29N-甲基-N-(4-(4-(1-(5-羥甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基-氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺
29.1 N-甲基-N-(4-(4-(1-(5-羥甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺的合成采用實施例1.7的方法，使用N-甲基-N-(2-(4-氟苯基)-4-甲磺?；』?-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺和(1-(5-羥甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制備，得到標(biāo)題化合物。
制備例112-甲基磺酰基乙基甲磺酸酯的合成將甲磺?；掖?7.7g,62.0mmol)和二異丙基乙基胺(8.02g,62.0mmol)在二氯甲烷(50ml)中混合。冷卻到0℃，加入甲磺酰氯(7.81g,68.2mmol)。溫?zé)岬绞覝亍?小時后，反應(yīng)混合物用水、5％碳酸氫鈉溶液萃取。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到固體狀標(biāo)題化合物熔點55-57℃。
實施例29aN-甲基-N-(4-(4-(1-(2-甲磺?；一?-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-2-苯丁基)苯甲酰胺
29a.1 N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-甲磺?；一?-1H-苯并咪唑-2-基氨基)-2-苯丁基)苯甲酰胺的合成將N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-苯丁基)苯甲酰胺(2.44mmol)和四氫呋喃(20ml)混合。在干冰/丙酮浴中冷卻到-78℃。加入仲丁基鋰溶液(3.94ml,1.3M己烷溶液，5.12mmol)。30分鐘后，加入2-甲磺?；一谆撬狨?0.60g,2.93mmol)。使其溫?zé)岬绞覝?，然后加熱回流?8小時后，冷卻到室溫并加入水。分層。水層用乙酸乙酯萃取四次。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。
實施例30N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-氰乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺
30.1 N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-氰乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺的合成將N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺(0.23mmol)和四氫呋喃(5ml)混合。在干冰/丙酮浴中冷卻到-78℃。加入仲丁基鋰溶液(0.22ml,1.3M己烷溶液，0.28mmol)。30分鐘后，加入丙烯腈(0.015g,0.28mmol)。使其溫?zé)岬绞覝兀缓蠹訜峄亓鳌?2小時后，加入水并分層。水層用乙酸乙酯萃取三次。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。
實施例31N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺
31.1 N-甲基-N-(4-(4-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺的合成將N-甲基-N-(4-(4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺(4.0mmol)和四氫呋喃(100ml)混合。在干冰/丙酮浴中冷卻到-78℃。加入二(三甲硅烷基)氨基鉀溶液(9.7ml,0.5M甲苯溶液，4.84mmol)。20分鐘后，溫?zé)岬绞覝?。滴?-甲基吡啶基氯(由2-甲基吡啶基氯鹽酸鹽用過量碳酸氫鈉在二氯甲烷中處理，過濾并真空蒸發(fā)得到)(0.62g,4.84mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液。18小時后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液。用乙酸乙酯萃取。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。
實施例32
N-甲基-N-(4-(4-(1-(5-羥甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基-氨基)哌啶-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺
32.1 N-甲基-N-(4-(4-(1-(5-羥甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3-氯苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺的合成采用實施例1.7的方法，使用N-甲基-N-(2-(3-氯苯基)-4-甲磺?；』?-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺和(1-(5-羥甲基呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制備，得到標(biāo)題化合物。
制備例122-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰氯的合成將2-羥基-5-硝基苯甲酸(21.5g,117mmo1)、碳酸鉀(162.3g,1.174mol)和碘甲烷(136.8g,96.4mmol)在丙酮(500ml)中混合。加熱至回流。18小時后，將反應(yīng)化合物冷卻到室溫并加入碘甲烷(136.8g,96.4mmol)。再次加熱至回流。56小時后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并過濾，用丙酮漂洗，真空蒸發(fā)，得到殘余物。該殘余物在乙醇中重結(jié)晶，得到第二種殘余物。將第二種殘余物與氯仿(約100ml)合并，過濾并真空蒸發(fā)，得到2-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯Rf=0.38(硅膠，乙酸乙酯/己烷1/1)。
將2-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(13.3g,63mmol)和甲醇混合。加入5％鈀-碳(0.66g)。在50磅/平方英寸壓力下在壓力容器中氫化。17小時后，濾過硅藻土以除去催化劑并蒸發(fā)濾液得到殘余物。將殘余物與二氯甲烷合并并用水萃取。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯。Rf=0.18(硅膠，乙酸乙酯/甲醇1/1)。C9H11NO3的元素分析理論值C,59.66；N,6.12；N,7.73；實測值C,59.44；H,6.04；N,7.62。
將2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯(3.94g,21.7mmol)和原甲酸三乙酯(12.8g,86.7mmol)在冰乙酸(20ml)中混合。20小時后，真空濃縮反應(yīng)混合物除去乙醇。加入冰乙酸(20ml)和疊氮化鈉(5.64g,86.7mmol)。加熱至70℃。1小時后，加入冰乙酸(10ml)繼續(xù)加熱至70℃。再過1小時后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用水稀釋(500ml)，過濾收集固體，用水漂洗，并干燥，得到2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯。
將2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯(2.86g,12.2mmol)和1M氫氧化鈉水溶液(13.43ml,13.43mmol)在甲醇/水(100ml,5∶1v/v)中混合。加熱至回流。4小時后，真空濃縮除去大部分甲醇，加入水(50ml)，用1M鹽酸水溶液調(diào)pH至約4。真空蒸發(fā)，獲得固體。加入水使固體成漿狀物，過濾并干燥，得到2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸。
或者，將2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯(13.3g,56.8mmol)與甲醇(150ml)混合。加入1M氫氧化鈉水溶液(62.5ml,62.5mmol)。加熱至回流。30分鐘后，加入甲醇(50ml)和水(50ml)并繼續(xù)加熱至回流。1小時后，真空濃縮，除去大部分溶劑。用1M鹽酸水溶液將pH調(diào)至約1-2，得到固體。過濾收集固體，用水漂洗，并干燥，得到2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸。
將2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸(1.2g,5.5mmol)和二氯甲烷(40ml)混合。滴加草酰氯(0.72ml,8.25mmol)，然后加入二甲基甲酰胺(3滴)。4小時后，真空蒸發(fā)并干燥，得到標(biāo)題化合物。
實施例33N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺
33.1 N-(2-(4-氟苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺的合成將2-(4-氟苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁胺(5.0g,16.8mmol)與碳酸氫鈉(7.0g,83mmol)在丙酮(50ml)和水(50ml)中混合。加入2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰氯(3.3g,14.55mmol)。18小時后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，分層，有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水，然后用鹽水萃取。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，獲得殘余物。該殘余物經(jīng)硅膠色譜，依次用50％乙酸乙酯/己烷和75％乙酸乙酯/己烷洗脫，干燥后，獲得標(biāo)題化合物Rf=0.58(硅膠，乙酸乙酯)。
33.2 N-甲基-N-(2-(4-氟苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺的合成將N-(2-(4-氟苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺(3.57g,7.13mmol)在四氫呋喃(20ml)中混合。在干冰/丙酮浴中冷卻。加入仲丁基鋰溶液(7.2ml,1.3M環(huán)己烷溶液，9.5mmol)。30分鐘后，加入碘甲烷(2.0ml,32.1mmol)。溫?zé)嶂潦覝兀缓蠹訜嶂粱亓鳌?8小時后，將反應(yīng)混合物冷卻并用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液萃取，然后用鹽水萃取。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到殘余物。該殘余物經(jīng)硅膠色譜，用3/7乙酸乙酯/己烷洗脫，干燥后，得到標(biāo)題化合物Rf=0.63(硅膠，乙酸乙酯)。
33.3 N-甲基-N-(2-(4-氟苯基)-4-羥丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺的合成采用實施例1.5的方法，使用N-甲基-N-(2-(4-氟苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺制備，得到標(biāo)題化合物Rf=0.18(硅膠，乙酸乙酯)。
33.4 N-甲基-N-(2-(4-氟苯基)-4-甲磺酰基丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺的合成采用實施例1.6的方法，使用N-甲基-N-(2-(4-氟苯基)-4-羥丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺，得到標(biāo)題化合物。
33.5 N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺的合成采用實施例1.7的方法，使用N-甲基-N-(2-(4-氟苯基)-4-甲磺?；』?-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制備，得到標(biāo)題化合物。
制備例132-(氯甲基)呋喃的合成將糠醇(3.52ml,4.0g,40.8mmol)和三乙胺(11.4ml,81.5mmol)在二氯甲烷(70ml)中混合。在冰浴中冷卻。滴加甲磺酰氯(43.73ml,61.2mmol)。3小時后，該反應(yīng)混合物用二氯甲烷(約100ml)稀釋并用水，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液萃取。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并于20℃小心地真空蒸發(fā)，除去溶劑，得到殘余物。在25℃于0.2mm Hg蒸餾該殘余物，在于干冰中冷卻的收集器中收集蒸餾液，獲得標(biāo)題化合物，需立即使用。
制備例14(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺的合成將(1H-苯并咪唑-2-基)(1-乙氧羰基哌啶-4-基)胺(1.5g,5.2mmol)與四氫呋喃(45ml)和二甲基甲酰胺(5ml)混合。在冰浴中冷卻。加入氫化鈉(0.25g,60％油中，6.24mmol)。溫?zé)岬绞覝?。約90分鐘后，當(dāng)不再有氣體產(chǎn)生時，加入2-(氯甲基)呋喃(1.04g,8.5mmol)。56小時后，加入冰，然后加入飽和氯化銨水溶液。蒸發(fā)反應(yīng)混合物除去大部分四氫呋喃，用乙酸乙酯稀釋并用飽和碳酸氫鈉水溶液、水，然后用鹽水萃取。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到殘余物。該殘余物經(jīng)硅膠色譜，用乙酸乙酯洗脫，得到(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)(1-乙氧羰基哌啶-4-基)胺Rf=0.29(硅膠，乙酸乙酯)。
將(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)(1-乙氧羰基哌啶-4-基)胺(1.38g,3.75mmol)、水合肼(3.1ml,73.7mmol)和氫氧化鉀(3.0g,56.2mmol)在乙二醇(15ml)中混合。加熱至回流。44小時后，將反應(yīng)混合物冷卻并分配到水和二氯甲烷中。分層，水層用二氯甲烷萃取三次。合并有機層并用飽和碳酸氫鈉水溶液，然后用鹽水萃取。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到殘余物。該殘余物經(jīng)硅膠色譜，依次用乙酸乙酯、25％甲醇/乙酸乙酯、50％甲醇/乙酸乙酯、75％甲醇/乙酸乙酯、然后用甲醇洗脫。合并含產(chǎn)物的級分并真空蒸發(fā)，分配到二氯甲烷和水中除去硅膠，過濾有機層，水層用二氯甲烷萃取兩次，合并的有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(0.24g,22％)。
實施例34N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺
34.1 N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺的合成采用實施例1.7的方法，使用N-甲基-N-(2-(4-氟苯基)-4-甲磺?；』?-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺和(1-(呋喃-2-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制備，得到標(biāo)題化合物。
實施例35N-甲基-N-(4-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺
35.1 N-甲基-N-(4-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺的合成采用實施例1.7的方法，使用N-甲基-N-(2-(4-氟苯基)-4-甲磺?；』?-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺和(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制備，得到標(biāo)題化合物。
實施例36N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺
36.1 N-(2-(3,4-二氯苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺的合成采用實施例33.1的方法，使用2-(3,4-二氯苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁胺(5.0g,16.8mmol)制備，得到標(biāo)題化合物。
36.2 N-甲基-N-(2-(3,4-二氯苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺的合成采用實施例1.4的方法，使用N-(2-(3,4-二氯苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺制備，得到標(biāo)題化合物。
36.3 N-甲基-N-(2-(3,4-二氯苯基)-4-羥丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺的合成采用實施例1.5的方法，使用N-甲基-N-(2-(3,4-二氯苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺制備，得到標(biāo)題化合物。
36.4 N-甲基-N-(2-(3,4-二氯苯基)-4-甲磺?；』?-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺的合成采用實施例1.6的方法，使用N-甲基-N-(2-(3,4-二氯苯基)-4-羥丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺，得到標(biāo)題化合物。
36.5 N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3.4-二氯苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺的合成采用實施例1.7的方法，使用N-甲基-N-(2-(3,4-二氯苯基)-4-甲磺?；』?-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制備，得到標(biāo)題化合物。
制備例152,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯的合成將2,2,2-三氟乙醇(12.4mlg,170mmol)、吡啶(13.6ml,170mmol)和二氯甲烷(40ml)混合。在冰浴中冷卻。用45分鐘加入三氟甲磺酸酐(50g,196mmol)。15分鐘后，加入水，分層，有機層用水萃取。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并用短徑蒸餾器濃縮，獲得標(biāo)題化合物沸點89-91℃。
制備例16(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺的合成采用制備例14的方法，使用2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯和(1H-苯并咪唑-2-基)(1-乙氧羰基哌啶-4-基)胺制備，得到標(biāo)題化合物。
實施例37
N-甲基-N-(4-(4-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺
37.1 N-甲基-N-(4-(4-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺的合成采用實施例1.7的方法，使用(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制備，得到標(biāo)題化合物。
制備例172-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰氯的合成按照化學(xué)會志(J.Chem.Soc.)(C),1664(1967)的方法，將2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯(2.0g,11mmol)、N,N-二甲基甲酰胺吖嗪(1.56g,11mmol)、對甲苯磺酸(190mg)在甲苯(25ml)中混合。將反應(yīng)容器安上通氣入口以用氬氣清掃容器上部空間并且用稀鹽酸水溶液洗滌廢氣。加熱至回流。20小時后，真空濃縮反應(yīng)混合物，得到殘余物。將該殘余物分配到二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液中。水層用二氯甲烷萃取兩次。將有機層合并，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到殘余物。該殘余物經(jīng)硅膠色譜，用70％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫，然后用5％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到殘余物。將該殘余物用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酸甲酯熔點191-195.5℃。
或者，按照藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.),21,1100(1978)的方法，將2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯(1.8g,10mmol)、二甲?；?0.97g,11mmol)和五氧化磷(1.84g,13mmol)混合。加熱至160℃。1.5小時后，冷卻反應(yīng)混合物并加入飽和碳酸氫鈉水溶液。用二氯甲烷萃取三次。合并的有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到殘余物。該殘余物經(jīng)硅膠色譜，用40％乙酸乙酯/二氯甲烷，然后用5％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酸甲酯熔點179-182℃。
將2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酸甲酯(56mmol)和甲醇(200ml)和水(50ml)混合。加入1M氫氧化鈉水溶液(62.5ml,62.5mmol)。加熱至回流。8小時后，真空濃縮除去大部分溶劑。用1M鹽酸水溶液將pH調(diào)至約1-2，用二氯甲烷萃取。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酸。
將2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酸(5mmol)和二氯甲烷(40ml)混合。滴加草酰氯(0.72ml,8.25mmol)，然后滴加二甲基甲酰胺(3滴)。4小時后，真空蒸發(fā)并干燥，得到標(biāo)題化合物。
實施例38N-甲基-N-(4-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰胺
38.1 N-(2-(4-氟苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)-2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰胺的合成采用實施例33.1的方法，使用2-(4-氟苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁胺和2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰氯制備，得到標(biāo)題化合物。
38.2 N-甲基-N-(2-(4-氟苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)-2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰胺的合成采用實施例1.4的方法，使用N-(2-(4-氟苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)-2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰胺制備，得到標(biāo)題化合物。
38.3 N-甲基-N-(2-(4-氟苯基)-4-羥丁基)-2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰胺的合成采用實施例1.5的方法，使用N-甲基-N-(2-(4-氟苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)-2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰胺制備，得到標(biāo)題化合物。
38.4 N-甲基-N-(2-(4-氟苯基)-4-甲磺?；』?-2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰胺的合成采用實施例1.6的方法，使用N-甲基-N-(2-(4-氟苯基)-4-羥丁基)-2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰胺，得到標(biāo)題化合物。
38.5 N-甲基-N-(4-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰胺的合成采用實施例1.7的方法，使用N-甲基-N-(2-(4-氟苯基)-4-甲磺?；』?-2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰胺和(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制備，得到標(biāo)題化合物。
制備例18
2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酰氯的合成將2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯(1.0g,5.2mmol)和三氟乙酸(200ml)混合。分次緩慢地加入六亞甲基四胺(26g,185.7mmol)。于60℃加熱。24小時后，冷卻到室溫并將反應(yīng)混合物傾入2M硫酸水溶液(500ml)中。冷卻并用乙醚萃取10次。合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到殘余物。該殘余物經(jīng)硅膠色譜，用1/4乙酸乙酯/己烷洗脫，得到2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲醛。
按照雜環(huán)(Heterocycyles),16,2091(1981)的方法，將2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲醛(0.58g,2.65mmol)和2-甲基丁-2-烯(37ml)在叔丁醇(16ml)中混合。滴加水合磷酸二氫鈉(0.92g)和氯化鈉(0.42g,4.7mmol)在水(10ml)中的溶液。4小時后用1M氫氧化鈉水溶液將反應(yīng)混合物的pH調(diào)至8-9。在近室溫蒸發(fā)反應(yīng)混合物以除去大部分正丁醇。加入水(40ml)并用己烷萃取(10ml)三次。用1M鹽酸水溶液將水層pH調(diào)至約1并用乙醚萃取五次。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到殘余物。該殘余物經(jīng)硅膠色譜，用含0.5％乙酸的1/1乙酸乙酯/己烷洗脫，得到2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酸Rf=0.34(硅膠，含0.5％乙酸的1/1乙酸乙酯/己烷)。
將2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酸(0.6g,2.53mmol)和二氯甲烷(10ml)混合。在冰浴中冷卻。滴加草酰氯(0.64ml,5.0mmol)，然后滴加二甲基甲酰胺(1滴)。溫?zé)岬绞覝亍?小時后，真空蒸發(fā)并干燥，得到標(biāo)題化合物。
實施例39N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酰胺
39.1 N-(2-(3,4-二氯苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)-2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酰胺的合成采用實施例33.1的方法，使用2-(3,4-二氯苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁胺(5.0g,16.8mmol)和2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酰氯制備，得到標(biāo)題化合物。
39.2 N-甲基-N-(2-(3,4-二氯苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)-2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酰胺的合成采用實施例1.4的方法，使用N-(2-(3,4-二氯苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)-2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酰胺制備，得到標(biāo)題化合物。
39.3 N-甲基-N-(2-(3,4-二氯苯基)-4-羥丁基)-2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酰胺的合成采用實施例1.5的方法，使用N-甲基-N-(2-(3,4-二氯苯基)-4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁基)-2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酰胺制備，得到標(biāo)題化合物。
39.4 N-甲基-N-(2-(3,4-二氯苯基)-4-甲磺?；』?-2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酰胺的合成采用實施例1.6的方法，使用N-甲基-N-(2-(3,4-二氯苯基)-4-羥基丁基)-2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酰胺制備，得到標(biāo)題化合物。
39.5 N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)-2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酰胺的合成采用實施例1.7的方法，使用N-甲基-N-(2-(3,4-二氯苯基)-4-甲磺?；』?-2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲酰胺和(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制備，得到標(biāo)題化合物。
制備例182-甲磺酰氧基乙基2,2,2-三氟乙基醚的合成按照Tet.Let.,35,3997-6000(1994)的方法，將1-羥基-2-四氫吡喃-2-基氧乙烷(化學(xué)會化學(xué)通訊雜志(J.Chem,Soc,Chem,Commun.),1766(1990))(5.0mmol)、1,1-偶氮二甲酸二乙酯(10mmol)、2,2,2-三氟乙醇(100mmol)和三丁基膦(10mmol)在苯(100ml)中混合。6小時后，真空濃縮，得到殘余物。經(jīng)硅膠色譜，得到2-四氫吡喃-2-基氧乙基2,2,2-三氟乙基醚。
將2-四氫吡喃-2-基氧乙基2,2,2-三氟乙基醚(2mmol)和溴化鎂(6mmol)在乙醚(10ml)中混合。24小時后，用水萃取，然后用鹽水萃取。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到2-羥乙基2,2,2-三氟乙基醚。
將2-羥乙基2,2,2-三氟乙基醚(0.5mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(1mmol)在二氯甲烷(20ml)中混合。在冰浴中冷卻。滴加甲磺酰氯(0.6mmol)。2小時后，用1M鹽酸溶液和5％碳酸氫鈉溶液萃取。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。
制備例194-(1-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺的合成采用制備例14的方法，使用2-甲磺?；跻一?,2,2-三氟乙基醚和(1H-苯并咪唑-2-基)(1-乙氧羰基哌啶-4-基)胺制備，得到標(biāo)題化合物。
實施例40N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-)苯甲酰胺
40.1 N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺的合成采用實施例1.7的方法，使用N-甲基-N-(2-(4-氟苯基)-4-甲磺?；』?-2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰胺和(1-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基)胺制備，得到標(biāo)題化合物。
速激肽是一類神經(jīng)肽，它們具有共同的C-末端序列，Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2。速激肽廣泛地分布于外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，它們與至少三種類型的受體結(jié)合。在速激肽受體中，根據(jù)分別與P物質(zhì)、神經(jīng)激肽A(NKA)和神經(jīng)激肽B(NKB)的優(yōu)先結(jié)合親和性定義為NK1、NK2和NK3受體。
據(jù)顯示，速激肽拮抗劑已用于治療各種速激肽介導(dǎo)的疾病和適應(yīng)癥，包括過敏性反應(yīng)；有害的免疫反應(yīng)；哮喘；支氣管炎；過敏性鼻炎，包括季節(jié)性鼻炎和竇炎；變態(tài)反應(yīng)；接觸性皮炎；變應(yīng)性皮炎；炎性腸疾病，包括節(jié)段性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎；以及嘔吐。
速激肽介導(dǎo)的疾病和適應(yīng)癥應(yīng)理解為是那些在它們的一種或多種臨床表征中全部或部分與速激肽有關(guān)的疾病。并且，速激肽有關(guān)的因素不一定是特定速激肽介導(dǎo)的疾病和適應(yīng)癥的起因。速激肽拮抗劑用于控制或緩解那些速激肽介導(dǎo)的疾病和適應(yīng)癥。
本發(fā)明提供新的有用的式(1)速激肽拮抗劑或其立體異構(gòu)體或其可藥用鹽。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種速激肽拮抗劑治療速激肽介導(dǎo)的疾病和適應(yīng)癥的方法，包括給需此治療的所述患者施用治療有效量的式(1)化合物，所述疾病和適應(yīng)癥包括過敏性反應(yīng)；有害的免疫反應(yīng)；哮喘；支氣管炎；過敏性鼻炎，包括季節(jié)性鼻炎和竇炎；變態(tài)反應(yīng)；接觸性皮炎；變應(yīng)性皮炎；炎性腸疾病，包括節(jié)段性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎；和嘔吐。
當(dāng)IgE抗體對無毒的抗原如花粉產(chǎn)生直接反應(yīng)時，可發(fā)生速發(fā)性過敏反應(yīng)。在該反應(yīng)期間，結(jié)果常有藥理學(xué)遞質(zhì)如組胺通過急性炎癥反應(yīng)中的IgE敏化的肥大細(xì)胞釋放。該反應(yīng)特征取決于反應(yīng)發(fā)生和引起過敏性疾病的組織，所述疾病包括過敏性鼻炎，包括季節(jié)性鼻炎和竇炎；肺部疾病，如哮喘；過敏性皮炎，如蕁麻疹、血管性水腫、濕疹、變應(yīng)性皮炎和接觸性皮炎；胃腸道過敏，如那些由食物和藥物引起的胃腸道過敏；痙攣；惡心；嘔吐；腹瀉和眼變應(yīng)性。
通過激活H1受體產(chǎn)生作用的組胺是一種與速發(fā)性過敏反應(yīng)有關(guān)的上述反應(yīng)的重要遞質(zhì)。在過敏性鼻炎的急性階段，據(jù)顯示組胺H1受體拮抗劑可有效地抑制與該適應(yīng)癥有關(guān)的鼻癢，鼻溢和噴嚏。然而，組胺H1受體拮抗劑不能有效地緩解鼻塞。鼻炎中對過敏原的急性反應(yīng)后常有慢性炎癥反應(yīng)，在該反應(yīng)期間發(fā)炎的鼻粘膜變得對抗原和非特異性刺激過敏。組胺H1受體拮抗劑對減輕該慢性階段反應(yīng)癥狀也無效。
本發(fā)明提供新的有用的式(1)組胺拮抗劑或其立體異構(gòu)體或可藥用鹽。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種組胺拮抗劑治療過敏性疾病的方法，包括對需此治療的所述患者施用治療有效量的式(1)化合物，所述疾病包括過敏性鼻炎，包括季節(jié)性鼻炎和竇炎；肺部疾病，如哮喘；過敏性皮炎，如蕁麻疹、血管性水腫、濕疹、變應(yīng)性皮炎和接觸性皮炎；胃腸道過敏，如那些由食物和藥物引起的胃腸道過敏；痙攣；惡心；嘔吐；腹瀉和眼變應(yīng)性。
除組胺外，速激肽，尤其是P物質(zhì)對過敏性反應(yīng)也有重要作用并產(chǎn)生某些不同于組胺反應(yīng)的癥狀。這些癥狀的發(fā)生是由于位于血管周圍和鼻粘膜里層的三叉神經(jīng)區(qū)的感覺神經(jīng)受刺激物或炎性遞質(zhì)如組胺的刺激而釋放速激肽。
據(jù)顯示過敏性鼻炎患者當(dāng)其有鼻炎癥狀時，具有較高的鼻P物質(zhì)水平(Mosimann等，過敏反應(yīng)和臨床免疫學(xué)雜志(J.Allergy Clin.Immunol.)92,95(1993)；Takeyama等，藥物藥理學(xué)雜志(J.Pharm.Pharmacol.),46,41(1994)；和Wantanable等，Ann.Otol.Rhinol.andLaryngol.,102,16(1993)。在過敏性鼻炎人患者中，局部或靜脈給藥速激肽誘發(fā)鼻不通、炎癥細(xì)胞募集、腺分泌和微脈管滲漏。據(jù)發(fā)現(xiàn)由P物質(zhì)產(chǎn)生的鼻不通是NK1受體介導(dǎo)的。Braunstein等，Am.Rev.Respir.Dis.,144,630(1991)；Devillier等，Eur. Respir.J.,1,356(1988)。另外，感覺神經(jīng)介導(dǎo)的作用，如在過敏反應(yīng)后期發(fā)生的鼻刺激性和過敏性也是速激肽釋放的結(jié)果。Anggard,Acta Otolarynglo.113,394(1993)。長期capsaicin給藥后，鼻感覺神經(jīng)中速激肽的耗竭改善了患者的鼻炎癥狀。Lacroix等，Clin.and Exper.Allergy,21,595(1991)。
組胺對H1受體的拮抗作用可用于治療過敏性疾病，如鼻炎。同樣，速激肽，尤其是P物質(zhì)對其優(yōu)先受體的拮抗作用可用于治療與過敏性疾病同時發(fā)生的癥狀。因此，同時具有H1和NK1受體親和性的拮抗劑的潛在優(yōu)點是將減弱或預(yù)防由這兩種受體介導(dǎo)的過敏性疾病的臨床表征。
更具體地說，本發(fā)明提供新的和有用的式(1)化合物或其立體異構(gòu)體或可藥用鹽，它們即是速激肽拮抗劑，同時又是組胺拮抗劑。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種速激肽拮抗劑同時又是組胺拮抗劑的化合物治療過敏性疾病的方法，包括給需此治療的所述患者施用治療有效量的式(1)化合物，所述過敏性疾病包括過敏性鼻炎，包括季節(jié)性鼻炎和竇炎；炎性腸疾病，包括節(jié)段性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎。
本文治療的所述各種疾病和適應(yīng)癥是本領(lǐng)域普通專業(yè)技術(shù)人員公知的。還應(yīng)認(rèn)識到本領(lǐng)域普通專業(yè)人員可通過用治療有效量的式(1)化合物治療正在患病的患者或預(yù)防性治療患病患者可影響該有關(guān)疾病。
本文采用的術(shù)語“患者”是指患有特定過敏性疾病的溫血動物，如哺乳動物。豚鼠、狗、貓、大鼠、小鼠、馬、牛、羊和人均是該術(shù)語含義范圍內(nèi)的動物實例。
本文采用的術(shù)語式(1)化合物的“治療有效量”是指有效控制本文所述的疾病的量。術(shù)語“控制”意指減緩、干預(yù)、抑制或阻止本文所述疾病進(jìn)程的全過程，當(dāng)并不一定表示所有疾病癥狀的完全消除，該術(shù)語還包括所述疾病的預(yù)防性治療。
治療有效量很容易為作為本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員的診斷醫(yī)師通過應(yīng)用常規(guī)技術(shù)和在類似情況下獲得的觀察結(jié)果所確定。在確定治療有效量時，診斷醫(yī)師應(yīng)考慮給藥等多種因素，包括但不限于哺乳動物的種類；其大小、年齡和健康狀況；涉及的特定疾??；涉及疾病的程度和疾病的嚴(yán)重性；個體患者的反應(yīng)；給藥的特定化合物；給藥方式；給藥制劑的生物利用度特性；選擇的給藥方案；同時應(yīng)用的藥物；及其它有關(guān)情況。
式(1)化合物的治療有效量預(yù)計為每日每公斤體重0.1毫克(mg/kg/日)至約100mg/kg/日。優(yōu)選的量由本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員確定。
在對患有上述疾病的患者的有效治療中，式(1)化合物可以任何使有效量的化合物可生物利用的形式或方式給藥，包括口服、吸入和經(jīng)非胃腸道途徑。例如，式(1)化合物可經(jīng)口服、吸入氣霧劑或干粉、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、透皮、鼻內(nèi)、直腸和局部給藥。對于治療過敏性疾病而言，口服或吸入給藥通常是優(yōu)選的。制備藥劑領(lǐng)域的本領(lǐng)域普通專業(yè)人員可根據(jù)所選擇化合物的特性、所治療的疾病或適應(yīng)癥、疾病或適應(yīng)癥的階段和其它有關(guān)情況容易地選擇合適的給藥形式和方式。(Remington’sPharmaceutical Sciences,18th Edition,Mack Publishing Co.(1990))。
本發(fā)明的化合物可單獨給藥或以與可藥用載體或賦形劑結(jié)合的藥物組合物形式給藥，所述載體或賦形劑的比率和性質(zhì)取決于所選擇化合物的溶解度和化學(xué)性質(zhì)、選擇的給藥途徑以及標(biāo)準(zhǔn)的藥物實踐。本身就有效的本發(fā)明化合物例如為穩(wěn)定性、便于結(jié)晶和提高溶解度等原因，還以其可藥用鹽形式配制或給藥，所述鹽包括酸加成鹽或堿加成鹽。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供含有混合物形式的有效量式(1)化合物或另外結(jié)合一種或多種可藥用載體或賦形劑的藥物組合物。
藥物組合物可按照制藥領(lǐng)域中熟知的常規(guī)方式制備。載體或賦形劑可以是固體、半固體或液體材料，它們可用作活性成分的載體或介質(zhì)。藥物組合物適于口服、吸入、經(jīng)非胃腸道或局部使用并可以片劑、膠囊、氣霧劑、吸入物、栓劑、溶液或懸浮液等形式對患者給藥。
本發(fā)明的化合物例如可與惰性稀釋劑或可食載體口服給藥。它們可包封在明膠膠囊中或壓成片劑。為口服治療目的，可將化合物與賦形劑摻和，以片劑、錠劑、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、囊劑和口香糖等形式使用。以單位重量計，這些制劑應(yīng)含有至少4％的本發(fā)明化合物作為活性成分，但也可隨特定劑型的不同而變化，通常含4％-約70％。組合物存在的化合物量是將提供合適劑量的量。本發(fā)明的優(yōu)選組合物和制劑可由本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員確定。
片劑、丸劑、膠囊和錠劑等還可含有一種或多種下列助劑粘合劑如微晶纖維素、黃著膠或明膠；賦形劑如淀粉或乳糖；崩解劑如藻酸、Primogel和玉米淀粉等；潤滑劑如硬脂酸鎂或Sterotex；助流劑如膠態(tài)二氧化硅；和甜味劑如蔗糖和糖精或芳香劑如薄荷、水楊酸甲酯或橘精。當(dāng)劑量單位形式為膠囊時，除上述材料外，還可含有液態(tài)載體，如聚乙二醇或脂肪油。其它劑量單位形式可含有其它各種修飾劑量單位形態(tài)的材料，如包衣材料。因此，片劑或丸劑可用糖、蟲膠或其它腸衣物質(zhì)包衣。除本發(fā)明化合物外，糖漿可含有作為甜味劑的蔗糖和某些防腐劑、顏料和色料及香料。制備各種組合物中使用的材料應(yīng)是藥物純的并且在所應(yīng)用量下應(yīng)是無毒的。
為經(jīng)非胃腸道治療給藥，可將本發(fā)明的化合物摻入溶液或懸浮液。這些制劑應(yīng)含有至少0.1％的本發(fā)明化合物，但其含量也可從0.1％-50％(重量)。這類組合物中的式(1)化合物的量應(yīng)是將提供合適劑量的量。優(yōu)選的組合物和制劑可由本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員確定。
本發(fā)明化合物還可吸入給藥，如以氣霧劑或干粉形式?？赏ㄟ^液化或壓縮氣體或通過合適的泵系統(tǒng)釋放施用本發(fā)明的化合物或其制劑。供吸入式(1)化合物的給藥制劑可以單相、雙相或三相系統(tǒng)形式釋放。不同的系統(tǒng)可用于施用本發(fā)明式(1)化合物的氣霧劑。干粉制劑可通過將式(1)化合物造粒或研磨為適宜粒徑或者通過將造?；蜓心ズ玫氖?1)化合物與適宜的載體材料如乳糖等混合制備。吸入釋藥包括必需的容器、激活劑、閥門、內(nèi)容器等。吸入給藥的優(yōu)選氣霧劑和干粉可由本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員確定。
本發(fā)明的化合物還可局部給藥，當(dāng)局部給藥時，載體還可適宜地含有溶液、軟膏或凝膠基質(zhì)。例如基質(zhì)可含有一種或多種下列物質(zhì)凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蠟、礦物油、稀釋劑如水和乙醇，以及乳化劑和穩(wěn)定性。局部制劑含有式(1)化合物或其可藥用鹽的濃度為約0.1-約10％w/v(每單位體積的重量)。
溶液或懸浮液還可包括一種或多種下列助劑無菌稀釋劑如注射用水、鹽水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶劑；抗菌劑如芐醇或?qū)αu基苯甲酸甲酯類；抗氧劑如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑如乙二胺四乙酸；緩沖劑如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽和用于調(diào)節(jié)滲透壓的物質(zhì)如氯化鈉或葡萄糖。非胃腸制劑可包封在安瓿、一次性注射器或玻璃或塑料的多劑量小瓶中。
實施例A擬用拮抗劑對與組胺H1受體結(jié)合的[H3]-美吡拉敏的拮抗作用本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員可在用人組胺H1受體基因轉(zhuǎn)染的大鼠大腦或中國倉鼠卵巢細(xì)胞(CHOpcDNA3H1R細(xì)胞)中的評價測定擬用組胺拮抗劑的H1受體親和性。
為在大鼠大腦中進(jìn)行研究，將幼齡雄性大鼠斷頭處死并立即取出大腦。分離皮質(zhì)并立即使用或貯存于-20℃。為在中國倉鼠卵巢細(xì)胞中進(jìn)行研究，從培養(yǎng)瓶中新鮮刮取融合細(xì)胞。將組織或細(xì)胞在20ml 50mM磷酸鉀鈉(pH7.4，于4℃)中用Polytron勻漿(設(shè)置在6擋，15秒)。勻漿物在4℃于48000xg離心12分鐘。將沉淀物用Polytron(設(shè)置在6擋，15秒)再懸浮于培養(yǎng)緩沖液(50mM磷酸鉀鈉，pH7.4，于室溫，含有0.1％牛血清白蛋白)至40mg/ml濃度并立即加到試管中開始分析。粗膜懸浮液的蛋白含量可通過O.H.Lowery等，生物化學(xué)雜志，193,265(1951)中的方法測定。
結(jié)合分析可在12×75mm的聚丙烯試管中用含0.1％牛血清白蛋白的50mM磷酸鉀鈉(pH7.4，于室溫)中一式二份進(jìn)行。將放射配體，[H3]-美吡拉敏于培養(yǎng)緩沖液中稀釋為2nM濃度并加到各試管中(50μl)。試驗化合物于培養(yǎng)緩沖液中稀釋(10-10M至10-5M)并加到合適的試管中(50μl)。加入250μl充分混合的組織懸浮液開始分析。最終培養(yǎng)體積為0.5ml。分析在室溫下進(jìn)行30分鐘。加入3.5ml 0.9％氯化鈉溶液(4℃)結(jié)束培養(yǎng)并濾過預(yù)先在0.1％聚乙烯亞胺中浸泡過夜的GF/B漏斗，使用Brandel細(xì)胞捕獲器。濾器迅速用兩份3.5ml培養(yǎng)緩沖液洗滌兩次并轉(zhuǎn)移到閃爍瓶中。將Ecolume(9ml)加到該小瓶中。振搖該小瓶并使其放置4小時后通過液體閃爍光廢法計數(shù)。特異性結(jié)合由不合試驗化合物的試管和含10μM異丙嗪的試管間的差確定?？偰そY(jié)合的放射活性通常為加入試管的約5％。按照M.D.Debacker等，生物化學(xué)和生物物理學(xué)研究通訊，197(3),1601(1991)的方法測定的特異性結(jié)合通常為總結(jié)合的75％-90％。
對在篩選劑量的配體結(jié)合產(chǎn)生50％抑制的化合物摩爾濃度是IC50值，該值以n次獨立實驗的累積平均值(±S.E.M.)表示。
實施例B擬用拮抗劑對與NK1受體結(jié)合的碘代速激肽的拮抗作用本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員可通過在豚鼠肺(Keystone Biologicals,Cleveland,OH)中的評價測定擬用速激肽拮抗劑的NK1受體親和性。將組織在15倍體積的50mM Tris-HCl緩沖液(pH7.4,4℃)中用Polytron勻漿并離心。將沉淀物再懸浮于Tris-HCl緩沖液中并離心；沉淀物通過再懸浮洗滌兩次。將最后的沉淀物以40mg/ml濃度再懸浮在培養(yǎng)緩沖液中，并在使用前在室溫保持至少15分鐘。
將250μl膜制品一式二份加到0.1nM的125I-Bolton Hunter Lys-3標(biāo)記的P物質(zhì)在終體積500μl的緩沖液的溶液中引發(fā)受體結(jié)合，所述緩沖液含有50mM Tris-HCl(室溫pH7.4)、0.1％牛血清白蛋白、2mM二氯化錳、40μg/ml桿菌肽、各4μg/ml的亮抑酶肽和胰凝乳蛋白酶抑制素、1μM thiorphan和各種劑量的速激肽拮抗劑。在室溫培養(yǎng)90分鐘；加入50mM Tris-HCl緩沖液(pH7.4,4℃)結(jié)束培養(yǎng)并真空濾過預(yù)先在0.1％聚乙烯亞胺中浸泡過的GF/B濾器。用γ計數(shù)器定量濾器結(jié)合的放射活性。將非特異性結(jié)合定義為在1μM P物質(zhì)存在下的結(jié)合。
由總結(jié)合減去非特異性結(jié)合計算特異性結(jié)合。碘代P物質(zhì)與試驗化合物或標(biāo)準(zhǔn)品結(jié)合的競爭用該最大競爭的百分?jǐn)?shù)表示。各種試驗化合物的IC50值(抑制50％受體結(jié)合所需的濃度)通過用迭代曲線擬合法的非線性回歸產(chǎn)生(GraphPAD Inplot,San Diego,CA)。
實施例C豚鼠回腸中的組胺(H1)拮抗作用本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員可通過評價化合物抑制組胺介導(dǎo)的平滑肌收縮的能力確認(rèn)本發(fā)明的化合物是體內(nèi)H1受體拮抗劑。將重200-450克的雄性Hartley豚鼠通過吸入二氧化碳處死。取下一段約20厘米長的回腸并切為2厘米的段。將每段回腸放到37℃的器官浴中，該器官浴含Tyrode’s溶液并持續(xù)通入95％O2/5％CO2。Tyrode’s溶液組成如下氯化鈉136.9mM、氯化鉀2.68nM、氯化鈣1.8mM、磷酸二氫鈉0.42mM、碳酸氫鈉11.9mM和葡萄糖5.55mM。用等量換能器(GrassFTO3C)測定濃度，并在多道記錄儀和/或計算機上記錄。在回腸條上加載1.0克張力并使其平衡至少30分鐘后開始實驗。將組織用載體或不同濃度的試驗化合物進(jìn)行預(yù)培養(yǎng)，然后進(jìn)行組胺刺激。
競爭性H1受體拮抗劑使組胺的劑量-反應(yīng)曲線向右產(chǎn)生平行移動，最大反應(yīng)沒有回落。
拮抗作用的效能通過移動幅度確定并以pA2值表示，該值是使劑量-反應(yīng)曲線向右移動兩倍的拮抗劑摩爾濃度的負(fù)對數(shù)。該pA2值可采用Schild分析計算。O.Arunlakshana和H.O.Schild,Br.J.PharmacolChemother.,14,48-58(1958)。當(dāng)通過Schild分析獲得的線的斜率與(1)沒有明顯差異時，該化合物象競爭性拮抗劑那樣產(chǎn)生作用。
實施例D擬用拮抗劑對體內(nèi)速激肽誘發(fā)的磷脂酰肌醇轉(zhuǎn)換的拮抗作用本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員可通過測定在有或沒有NK1受體拮抗劑的存在下，UCll細(xì)胞中P物質(zhì)誘發(fā)的磷脂酰肌醇(PI，磷酸肌醇)的積累確定NK1受體拮抗作用。在分析前兩或三天，將細(xì)胞接種在24孔培養(yǎng)板上，125000細(xì)胞/孔。在分析前20-24小時，細(xì)胞用0.5ml 0.2μM肌-[2-H(N)]肌醇(American Radiolabeled Chemicals Inc.，特定活性；20μCi/mmol)加載。將培養(yǎng)的細(xì)胞保持于37℃和5％CO2環(huán)境中。
分析當(dāng)天，吸出培養(yǎng)基并將細(xì)胞培養(yǎng)于RPMI-1640培養(yǎng)基中，該培養(yǎng)基含有40μg/ml bacitracin、各4μg/ml的亮抑酶肽和胰凝乳蛋白酶抑制素、0.1％牛血清白蛋白、10μM thiorphan和10mM氯化鋰。15分鐘后，將0.1ml試驗化合物加到細(xì)胞中。再過15分鐘后，將不同濃度的P物質(zhì)加到UCll細(xì)胞使反應(yīng)開始，然后在37℃、5％CO2環(huán)境中培養(yǎng)60分鐘，終體積為1ml。為結(jié)束反應(yīng)，將培養(yǎng)基吸出并將甲醇(0.1ml)加到每孔中。將兩等份甲醇(0.5ml)加到培養(yǎng)孔中將細(xì)胞收集到耐氯仿的試管中。在每只試管中加入氯仿(1ml)，然后加入雙蒸水(0.5ml)。使樣品渦旋15秒并于1700xg離心10分鐘。除去等份(0.9ml)水相(頂層)并加入雙蒸水(2ml)。將該混合物渦旋并上樣于50％Bio-Rad AG1-X8(甲酸酯型式，100-200目)交換柱(Bio-Rad Laboratories,Hercules,CA)。該柱使用下列洗脫劑順序洗脫1)10ml雙蒸水，2)5ml 5mM四硼酸二鈉/60mM甲酸鈉，和3)2ml 1M甲酸銨/0.1M甲酸。收集第三種洗脫液并在9ml閃爍液中計數(shù)。除去50μl等份的有機相(底層)，在閃爍瓶中干燥并在7ml閃爍液中計數(shù)。
計算每份樣品的每份水相中DPM(總磷酸肌醇)與50μl每份有機相中的DPM(總結(jié)合[3H]肌醇)的比率。數(shù)據(jù)表示為激動劑誘發(fā)的[3H]-肌醇磷酸累積占基礎(chǔ)水平的百分?jǐn)?shù)。將試驗化合物和/或標(biāo)準(zhǔn)品存在下的該比率與對照樣品(即不含刺激性激動劑)的比率進(jìn)行比較。
繪制劑量反應(yīng)圖并借助計算機程序確定試驗化合物抑制速激肽誘發(fā)的磷脂酰肌醇轉(zhuǎn)換的能力。數(shù)據(jù)表示總肌醇磷酸累積占基礎(chǔ)水平的百分刺激并對P物質(zhì)產(chǎn)生的最大反應(yīng)校正。用劑量反應(yīng)曲線進(jìn)行Schild分析，得到的數(shù)值表示競爭性拮抗劑的強度，以pA2表示，pA2是將一定劑量激動劑的作用降低到預(yù)期作用的一半的拮抗劑的摩爾濃度的負(fù)對數(shù)。通過Schild分析獲得的線的斜率與(1)沒有明顯差異，該化合物象競爭性拮抗劑那樣產(chǎn)生作用。
實施例E評價H1(或NK1)體內(nèi)拮抗作用本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員可通過評價化合物抑制組胺(或P物質(zhì))誘發(fā)豚鼠風(fēng)團(tuán)形成的能力確認(rèn)本發(fā)明化合物體內(nèi)介導(dǎo)速發(fā)性過敏性反應(yīng)。用戊巴比妥(腹膜內(nèi))麻醉動物。剃凈背部皮膚，施用試驗化合物后在合適的時間于剃凈表面皮下注射組胺(或P物質(zhì))。給藥劑量、途徑和時間可按照實驗設(shè)計有所變化。這類實驗的設(shè)計是本領(lǐng)域熟知的。皮下刺激后立即對動物靜脈注射1％Evan’s藍(lán)染料，使風(fēng)團(tuán)可見。在對動物進(jìn)行刺激后的合適時間通過CO2吸入處死動物。取下皮膚并測量每個風(fēng)團(tuán)兩個垂直方向的直徑。
風(fēng)團(tuán)反應(yīng)被用作水腫反應(yīng)的指數(shù)。通過比較藥物處理組和載體處理組計算抑制風(fēng)團(tuán)反應(yīng)的百分?jǐn)?shù)。將劑量反應(yīng)抑制曲線進(jìn)行線性回歸確定ED50值，以mg/kg表示，ED50是抑制組胺誘發(fā)皮膚風(fēng)團(tuán)達(dá)50％的化合物劑量。
實施例F體內(nèi)NK1拮抗作用的評價本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員可通過評價化合物抑制豚鼠氣管中P物質(zhì)誘發(fā)的血漿蛋白外滲的能力確定本發(fā)明化合物是體內(nèi)NK1受體拮抗劑。P物質(zhì)誘發(fā)的蛋白通過后毛細(xì)血管微靜脈的滲漏可通過測量豚鼠氣管中Evans藍(lán)染料的累積進(jìn)行估計。
當(dāng)靜脈施予擬用拮抗劑時，動物用戊巴比妥麻醉，然后注射Evans藍(lán)染料(20mg/kg，靜脈，在0.9％氯化鈉溶液中制備)。染料注射后一分鐘，靜脈給予拮抗劑，然后給予P物質(zhì)(0.3nmol/kg，靜脈)，并且5分鐘后，用50ml 0.9％氯化鈉溶液經(jīng)穿心灌注從循環(huán)中除去過量的染料。取下氣管和主要的支氣管，印跡干燥并稱重。
當(dāng)口服施予擬用拮抗劑時，用藥1小時后將動物用戊巴比妥麻醉，注射Evans藍(lán)染料(20mg/kg，靜脈，在0.9％氯化鈉溶液中制備)。染料注射后一分鐘，靜脈給予P物質(zhì)(0.3nmol/kg，靜脈)，并且5分鐘后，用50ml0.9％氯化鈉溶液經(jīng)穿心灌注從循環(huán)中除去過量的染料。取下氣管和主要的支氣管，印跡干燥并稱重。
將組織于50℃在甲酰胺中浸提24小時后用分光光度法定量染料(620nm)。用空白(僅有染料，沒有激動劑)減去該值。由線性回歸分析計算ED50(抑制P物質(zhì)誘發(fā)的血漿蛋白外滲達(dá)50％的化合物的劑量)。
權(quán)利要求
1．下式的化合物
其中R’是1至3個取代基，它們各自獨立地選自氫、鹵素、-OCF3、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R”是氫或選自下列的基團(tuán)
和
其中R20選自氫、C1-C4烷基和-CF3；Ar1是選自下列的基團(tuán)
和
其中R1是1至3個取代基，它們各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、-CF3、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R2是1至2個取代基，它們各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；X是選自下列的基團(tuán)
和
其中R3是1至3個取代基，它們獨立地選自氫、鹵素、CF3、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R4選自氫、C1-C6烷基、-(CH2)w-O-(CH2)t-CO2R8、-(CH2)jCN、-(CH2)uCO2R6、-(CH2)uC(O)NR16R17、-(CH2)pAr2、-(CH2)w-O-R7、-CH2CF3、-CH2CH2CH2CF3、-(CH2)2CH=CH2、-CH2CH=CH2、-CH2CH=CHCH3、-CH2CH=CHCH2CH3、-CH2CH=C(CH3)2和-(CH2)gS(O)kR19，其中w是2至5的整數(shù)；t是1至3的整數(shù)；j是1至4的整數(shù)；u是1至4的整數(shù)；p是1或2；g是2或3；k是0至2的整數(shù)；R6是氫或C1-C4烷基；R7是C1-C4烷基、-(CH2)y-CF3、-CH2CN或選自下列的基團(tuán)
和
其中v是1至3的整數(shù)；y是0至2的整數(shù)；R14選自氫、鹵素、C1-C4烷基、和-CO2R15，其中R15是氫或C1-C4烷基；R8是氫或C1-C4烷基；R16是氫或C1-C4烷基；R17是氫或C1-C4烷基；Ar2是選自下列的基團(tuán)
和
其中R9是1至3個取代基，它們各自獨立地選自氫、鹵素、CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-CO2R13，其中R13選自氫或C1-C4烷基；R10是1至2個取代基，它們各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R11選自氫、-CH3和-CH2OH；R12選自氫、C1-C4烷基和芐基；R18選自氫、鹵素、-CH3和-CH2OH；R19是C1-C4烷基或下述基團(tuán)
及其立體異構(gòu)體和可藥用鹽。
2．權(quán)利要求1的化合物，其中X是下式基團(tuán)
其中R3和R4如權(quán)利要求1所定義。
3．權(quán)利要求2的化合物，其中R4是-(CH2)w-O-R7；
4．權(quán)利要求3的化合物，其中w是2。
5．權(quán)利要求4的化合物，其中R7是乙基。
6．權(quán)利要求4的化合物，其中R7是2,2,2-三氟乙基。
7．權(quán)利要求2的化合物，其中R4是-(CH2)pAr2。
8．權(quán)利要求7的化合物，其中p是1。
9．權(quán)利要求8的化合物，其中Ar2是4-氟苯基。
10．權(quán)利要求8的化合物，其中Ar2是呋喃-2-基。
11．權(quán)利要求8的化合物，其中Ar2是呋喃-3-基。
12．權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是(+)-或(-)-N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺或它們的混合物。
13．權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是(+)-或(-)-N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(3,4-二氯苯基)丁基)苯甲酰胺或它們的混合物。
14．權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是(+)-或(-)-N-甲基-N-(4-(4-(1-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺或它們的混合物。
15．權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是(+)-或(-)-N-甲基-N-(4-(4-(1-(4-氟芐基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺或它們的混合物。
16．權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是(+)-或(-)-N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-3-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺或它們的混合物。
17．權(quán)利要求1的化合物，其中化合物是(+)-或(-)-N-甲基-N-(4-(4-(1-(呋喃-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基)哌啶-1-基)-2-(4-氟苯基)丁基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺或它們的混合物。
18．一種藥物組合物，含有權(quán)利要求1的化合物。
19．一種藥物組合物，含有混合物形式或者與一種或多種惰性載體結(jié)合的權(quán)利要求1的化合物。
20．一種治療過敏性鼻炎的方法，包括給需此治療的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
21．一種治療哮喘的方法，包括給需此治療的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
22．一種治療嘔吐的方法，包括給需此治療的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
23．一種治療炎性腸道疾病的方法，包括給需此治療的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的取代的N－甲基－N－(4－(4－(1H－苯并咪唑－2－基氨基)哌啶－1－基)－2－(芳基)丁基)苯甲酰胺衍生物,其立體異構(gòu)體和可藥用鹽,它們可用作組胺受體拮抗劑和速激肽受體拮抗劑。這類拮抗可用于治療過敏性鼻炎,包括季節(jié)性鼻炎和竇炎;炎性腸道疾病,包括節(jié)段性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎;哮喘;支氣管炎;及嘔吐。
文檔編號A61P1/04GK1211246SQ97192390
公開日1999年3月17日 申請日期1997年1月29日 優(yōu)先權(quán)日1996年2月21日
發(fā)明者G·D·梅納德, J·M·坎恩, E·M·庫德拉茲, C·R·達(dá)爾頓, B·桑蒂高, L·D·布拉頓 申請人:赫徹斯特馬里恩魯斯公司