專(zhuān)利名稱(chēng)：阿奇霉素脂質(zhì)體組合藥物及其制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種大工業(yè)化生產(chǎn)阿奇霉素脂質(zhì)體組合藥物制備方法，其特征是，以分子分散法，以統(tǒng)一的配方、工藝、設(shè)備，既可大工業(yè)化生產(chǎn)阿奇霉素脂質(zhì)體組合藥物注射劑，又可大工業(yè)化生產(chǎn)阿奇霉素脂質(zhì)體組合藥物口服制劑。
背景技術(shù)：
我國(guó)制藥技術(shù)，原料藥制備技術(shù)和國(guó)際先進(jìn)水平差距僅5年以?xún)?nèi)，有的已達(dá)到或超過(guò)國(guó)際先進(jìn)水平，制劑技術(shù)要落后國(guó)際先進(jìn)水平10-20年?，F(xiàn)大量的是生產(chǎn)二代普通制劑，而三代緩釋、控釋劑，尤其是四代脂質(zhì)體等靶向制劑目前僅處于實(shí)驗(yàn)室研究階段。原因有1、現(xiàn)有生產(chǎn)、科研制備脂質(zhì)體組合藥物技術(shù)注射劑與口服制劑配方、工藝、設(shè)備不符合大工業(yè)化生產(chǎn)要求；2、現(xiàn)有技術(shù)制備脂質(zhì)體組合藥物的方法有高壓勻質(zhì)法、超聲波法、有機(jī)溶劑干燥法、噴霧干燥法、流化床包衣法、單相溶液冷凍干燥法。高壓勻質(zhì)法及超聲波法粒徑可控，但是高能破碎，對(duì)原料藥有破壞；后四種方法對(duì)粒徑不可控，且粒徑分布不集中，有機(jī)溶劑殘留，有泄漏、沉淀、凝聚、磷脂腐敗等質(zhì)量問(wèn)題；3、現(xiàn)有脂質(zhì)體制備方法使脂質(zhì)體組合藥物載體的包封率不能達(dá)100%，各批次波動(dòng)、變化大；泄漏率大，失去脂質(zhì)體組合藥物意義；4、生產(chǎn)過(guò)程折騰多，耗能費(fèi)時(shí)，設(shè)備投資大，處方、工藝不穩(wěn)靠、不成熟，導(dǎo)致制劑質(zhì)量不可控、不穩(wěn)定、重現(xiàn)性差；5、滅菌、除熱原方法不當(dāng)，全程無(wú)菌、無(wú)熱原操作難以保障，對(duì)脂質(zhì)體組合藥物缺乏高度無(wú)菌觀念，致使脂質(zhì)體組合藥物在細(xì)菌侵蝕下腐敗，包封率遞降，泄漏率遞增，有效期極短，幾乎失去藥用價(jià)值；6、注射劑不溶解性粒子數(shù)及粒徑超標(biāo)；7、原料藥、磷脂及輔料、溶劑選材大多沒(méi)有國(guó)家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，有專(zhuān)利也批不了新藥證書(shū)及生產(chǎn)批文，注冊(cè)難度很大，時(shí)間很長(zhǎng)；8、脫離中國(guó)實(shí)情，從開(kāi)發(fā)到得到脂質(zhì)體新藥生產(chǎn)批文，花費(fèi)近10年時(shí)間，耗資 2000萬(wàn)元以上，再好的藥品發(fā)明專(zhuān)利，絕大多企業(yè)不敢投資開(kāi)發(fā)?？梢?jiàn)，在國(guó)家進(jìn)行醫(yī)療改革及國(guó)家基本藥物制度時(shí)期，從已經(jīng)進(jìn)入國(guó)家基本藥物二代制劑中選銷(xiāo)量大產(chǎn)品提升到第四代的脂質(zhì)體制劑，進(jìn)行制劑技術(shù)創(chuàng)新，消除其副作用及不良反應(yīng)，這樣藥品銷(xiāo)量大，投資回收時(shí)間短。達(dá)到安全、有效、優(yōu)質(zhì)、經(jīng)濟(jì)這一基本原則。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺陷。本發(fā)明的主題是用分子分散法，以統(tǒng)一配方、工藝、設(shè)備既可大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物注射劑，又可大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物口服制劑。本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物的規(guī)范的各組份原料摩爾數(shù)比如下1、原料藥0.03-0.102、磷脂原料0.45-1.203、抗氧劑0.01-0.074、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑0.90-1.505、脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑0. 90-3. 006、表面活性劑0. 01-0. 077、乙醇彡85%濃度(體積比，乙醇水彡85%，干燥時(shí)揮發(fā)至盡)適量8、注射用磷酸鹽緩沖液0. 01-0. 03M濃度pH值5. 0-8. 0(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)適量9、注射用水(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)注射用磷酸鹽三分之二體積所述原料藥為脂溶性強(qiáng)或水溶性強(qiáng)特性，配方劑量是現(xiàn)有二代對(duì)應(yīng)口服或注射劑制劑最小規(guī)格制劑量的三分之一到五分之一。優(yōu)選阿奇霉素，或是羅沙替丁乙酸酯，所述磷脂原料的平均分子量都定義以800D計(jì)算，磷脂原料是氫化大豆卵磷脂與蛋黃卵磷脂摩爾數(shù)比2. 5 1組合物。所述磷脂的抗氧劑是還原型谷胱甘肽與維生素C摩爾數(shù)比1 1組合物。所述磷脂膜分子態(tài)稀釋劑，又是抗氧劑，又是絡(luò)合劑，是二巰丙醇。所述脂質(zhì)體載藥體分散劑，又為賦型劑，為木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組合物與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比51組合物。 所述表面活性劑是去氫膽酸鈉。脂質(zhì)體組合藥物的各組份原料都應(yīng)有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，并且都是藥用注射劑級(jí)的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。既符合國(guó)家GMP規(guī)范，又符合國(guó)家《藥品注冊(cè)管理辦法》的規(guī)定，以利產(chǎn)業(yè)化開(kāi)發(fā)。本發(fā)明還提供所述組質(zhì)體組合藥物的規(guī)范制備方法1、在溶解罐中，將木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組合物配料量在注射用磷酸鹽緩沖液中溶解成木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組合物的15%的重量百分比溶液，將此溶液在121°C蒸汽滅菌20分鐘，當(dāng)溶液溫度為20-25°C時(shí)，用截留分子量1000D的超濾膜的超濾柱超濾，除溶液中的熱原及熱原分子片段，取超濾得到的溶液；再在室溫下，將溶液用5% -8%的分析純氫氧化鈉溶液調(diào)pH值8. 5，將溶液經(jīng)0. 05 μ m以下孔徑的膜濾過(guò)，除去不溶性粒子、高價(jià)金屬離子、金屬離子的沉淀物。將超濾得到的溶液按體積等分為A、B、C 三份溶液，再將A、B、C溶液分別用8%的分析純的鹽酸溶液調(diào)pH值為5. 0-8. 0。若是水溶性強(qiáng)的原料藥用適量注射用水溶解完全，用截留分子量1000D的膜超濾，除熱原，所得超濾溶液合并到B溶液中攪拌均勻，再經(jīng)0. 05 μ m孔徑以下膜濾過(guò)，除去原料藥溶液中菌、不溶性粒子。原料藥液要求檢驗(yàn)熱原及不溶性粒子合格才能允許加入B溶液中。若是脂溶性的原料藥溶解則按下面第3步處理。2、將A溶液在制備藥用注射劑級(jí)的噴霧干燥機(jī)中，按噴霧干燥常法工藝操作A溶液由設(shè)備頂部的噴霧噴咀中與潔凈度100級(jí)壓縮空氣(由壓縮機(jī)來(lái)，室溫)混合噴出，與設(shè)備底部進(jìn)入的溫度150°c -190°c 100級(jí)潔凈空氣(由引風(fēng)機(jī)引來(lái)，高溫)氣液逆流混合，噴霧干燥成120-150目左右多孔粒子干粉。干燥完畢，干燥物料存放在此設(shè)備底部存料室備用。3、分別加入脂溶性的原料藥、磷脂、磷脂分散劑到乙醇中攪拌溶解完全，制成比重在1. 0至1. 2的溶液，經(jīng)過(guò)截留分子量1000D的膜超濾，再經(jīng)0. 05 μ m以下孔徑膜濾過(guò)，除去熱原凝聚粒子、細(xì)菌、不溶性粒子。若是水溶性原料藥，則在第1步制備步驟中溶解。4、將第2步制備的A溶液的組合物干燥顆粒，放到沸騰包衣機(jī)中，按沸騰包衣及沸騰干燥常法工藝操作先將第3步制備的磷脂乙醇溶液等體積分三份；在設(shè)備底部由引風(fēng)機(jī)引入的空氣改為引入經(jīng)常法處理的無(wú)水、無(wú)菌、無(wú)油、無(wú)0. 01 μ m以上粒徑的粒子的室溫高純氮?dú)饬?用處理空氣方法凈化純氮?dú)?，?jīng)冷凍干燥器冷凝氣流中水和油，經(jīng)除水除油過(guò)濾器過(guò)濾除水除油，經(jīng)除塵過(guò)濾器過(guò)濾除塵，經(jīng)除菌過(guò)濾器過(guò)濾除菌凈化)，在加熱器中加熱到40°C -65°C溫度，由引風(fēng)機(jī)引入到沸騰包衣機(jī)中，高純氮?dú)饬鞯呢?fù)壓控制使物料沸騰高度為400mm-500mm高為佳；對(duì)第2步制得的木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組合物干燥物粒子進(jìn)行沸騰流化狀態(tài)下包衣先將第一份的(三分之一體積的)磷脂乙醇溶液，由泵輸送到設(shè)備中部的包衣噴咀中與經(jīng)壓縮的潔凈級(jí)別為100級(jí)純氮?dú)饣旌?，呈噴霧狀噴到機(jī)中沸騰高度為400mm-450mm物料(木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組合物)流的最密集處，在沸騰物料粒子表面包衣，沸騰下的物料同時(shí)高度均勻地混和及分散，并極快地使溶劑揮發(fā)，形成多孔固體包衣薄層，第一個(gè)三分之一磷脂的乙醇溶液料液包衣完成，沸騰干燥 15分鐘，再將第一步制備的B溶液也等分三份，將第一份B溶液的體積的三分之一溶液在無(wú)水、無(wú)菌、無(wú)油、無(wú)0. OOlym以上粒徑的粒子的100級(jí)純氮?dú)饬髦校瓷鲜霾僮靼?，包衣后，沸騰干燥20分鐘，這樣進(jìn)行了第一次包衣-干燥操作。重復(fù)上述包衣-干燥操作，分別進(jìn)行第二、第三次兩種溶液的第二份、第三份的三分之一體積的溶液按上述操作進(jìn)行磷脂液與B溶液的交替包衣-干燥操作；最外層包衣層是木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組合物微孔干燥物層，或是溶于水的原料藥、木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組合物的組合物的微孔干燥物層；第三次包衣后，得到的包衣干燥物料中殘留水份< 1.0%，殘留的二巰丙醇<0.2%。注意，若是水溶性的原料藥，則是原料藥及木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1 組合物在B溶液中對(duì)A溶液的干燥顆粒三次包衣，其乙醇溶液中不含原料藥。5、在配料罐中加入與第1步用的注射用磷酸鹽溶液三分之二體積等同的注射用水，在罐內(nèi)充氮?dú)馀c罐外壓持平，100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌速度下，加熱至60士5°C ；調(diào)攪拌轉(zhuǎn)速為 500-700轉(zhuǎn)/分鐘，在罐內(nèi)充氮?dú)庀?，?0分鐘至60分鐘內(nèi)把第4步制得的包衣干燥物加入到配料罐中溶解分散完全；加完包衣干燥物后，在罐內(nèi)充氮?dú)猸h(huán)境下，保持溫度60士5°C， 并在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下保持60-120分鐘；再在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下，把罐內(nèi)藥液冷卻到 30-400C ；再在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下，分別加入抗氧劑還原型谷胱甘肽與維生素C摩爾數(shù)比 1 1組合物及去氫膽酸鈉各三分之二配方量溶解完全，并調(diào)整藥液PH值5. 0-8.0。6、在保藥液持溫度在30士5°C范圍內(nèi)，在0. 1_0. 2Mpa氮?dú)鈮合拢?. IOym膜濾過(guò)第5步制得的藥液，取濾過(guò)的藥液，得到粒徑小于IOOnm的脂質(zhì)體藥液。按藥劑學(xué)允許該藥品的劑量分裝脂質(zhì)體藥液到西林瓶中，并半加塞，在冷凍干燥機(jī)組的冷凍干燥箱中常法冷凍干燥。至藥品固體殘留水分為小于2%，二巰丙醇?xì)埩袅繛樾∮?.2%。真空壓塞，軋蓋， 檢驗(yàn)合格后進(jìn)庫(kù)。制成脂質(zhì)體組合藥物的納米粒徑的凍干針劑。此凍干針劑或按常法配成無(wú)菌噴霧劑。7、在100級(jí)無(wú)菌級(jí)別下，將第6步濾過(guò)的濾膜上截留的大于IOOnm的脂質(zhì)體藥物顆粒洗到另一配料罐中，洗法是把濾膜上顆粒洗到三分之一體積C溶液中，測(cè)定藥液中總磷脂原料的含量，并用三分之二的C溶液調(diào)整藥液體積，達(dá)到控制藥液中總磷脂含量在 40-80mg/ml ；充高純氮?dú)庀拢?00轉(zhuǎn)/分鐘攪拌速度，30-60分鐘內(nèi)加熱到50士5°C，保持這溫度范圍攪拌60-120分鐘；再保持充高純氮?dú)庀拢?00轉(zhuǎn)/分鐘轉(zhuǎn)速，分別加入抗氧劑還原型谷胱甘肽與維生素C摩爾數(shù)比11組合物及去氫膽酸鈉各三分之一配方量溶解完全； 在0. 1-0. 2Mpa氮?dú)鈮合?，?. 22 μ m膜濾過(guò)藥液除菌，把藥液分裝到316L不銹鋼托盤(pán)中， 放到另一臺(tái)凍干機(jī)組冷凍干燥箱中，常法冷凍干燥，至藥物固體中水分含量小于2%，二巰丙醇?xì)埩袅繛樾∮?. 2%。得到脂質(zhì)體組合藥物固體，把脂質(zhì)體組合藥物固體在100級(jí)無(wú)菌級(jí)別下，粉碎至80-100目，按藥劑學(xué)允許的劑量，常法制成制質(zhì)體組合藥物的無(wú)菌腸溶口服制劑，或無(wú)菌拴劑。8、所有生產(chǎn)環(huán)境、清洗、滅菌、設(shè)備、操作、原料、輔料、注射用水、容器具、工衣、人員都應(yīng)嚴(yán)格按照國(guó)家GMP規(guī)范中注射劑無(wú)菌及熱原標(biāo)準(zhǔn)要求執(zhí)行，口服制劑也得按注射劑無(wú)菌及熱原要求執(zhí)行。本發(fā)明的脂質(zhì)體組合藥物，無(wú)菌凍干針劑在使用時(shí)，當(dāng)西林瓶?jī)?nèi)用輸液水化溶解時(shí)，磷脂分散劑把脂質(zhì)體載藥體迅速分散，并在木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組合物液表面張力及表面活性劑作用下，形成粒徑50nm-100nm范圍單室納米粒徑的脂質(zhì)體載藥粒子均勻分散體系；口服制劑在腸內(nèi)形成100-150nm粒徑脂質(zhì)體載藥粒子，包封率都在 100%。脂質(zhì)體載藥體分散在輸液中6小時(shí)內(nèi)泄漏率5%以下，不沉淀、不凝聚、不分層，分散均勻。本發(fā)明的藥物口服后在胃腸道液中分散組成單室及多室混合脂質(zhì)體組合藥物，提高藥物的治療指數(shù)。本發(fā)明的優(yōu)勢(shì)有1、以統(tǒng)一的配方、工藝、設(shè)備既可大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物注射劑，又可大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物口服制劑。2、用二代制劑的設(shè)備創(chuàng)新及二代制劑工藝的創(chuàng)新組合制備四代靶向制劑，使神秘的脂質(zhì)體組合藥物從實(shí)驗(yàn)室實(shí)施工業(yè)化穩(wěn)定生產(chǎn)。開(kāi)拓了脂質(zhì)體組合藥物的規(guī)范配方、規(guī)范制備方法，而且是注射劑、口服制劑、其它給藥途徑制劑有統(tǒng)一的核心配方及制備方法， 節(jié)省廠房、設(shè)備、人力、時(shí)間、能源，也可實(shí)現(xiàn)三廢零排放。3、本發(fā)明重在理念創(chuàng)新帶來(lái)創(chuàng)新技術(shù)突破以安全、有效、優(yōu)質(zhì)、經(jīng)濟(jì)這一基本原則，對(duì)發(fā)明藥品從選料開(kāi)始、到制備過(guò)程、到使用最終脂質(zhì)體組合藥物分散到輸液中全程對(duì)藥品的無(wú)菌、熱原、粒徑、粒徑分布、包封率、泄漏率、腐敗率、沉降速率、凝聚率、有效期等等都是高要求地、完善地符合這一基本原則，使本發(fā)明藥品產(chǎn)業(yè)化開(kāi)發(fā)上市風(fēng)險(xiǎn)小。4、本發(fā)明中的藥品核心技術(shù)有磷脂原料摩爾數(shù)投入量突破現(xiàn)有技術(shù)用量，是現(xiàn)有技術(shù)用量的5倍，是原料藥的10倍，并且原料藥是選脂溶性或水溶性強(qiáng)于分散劑木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組合物的藥物，磷脂對(duì)藥物的包封率大大地大于對(duì)木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組合物的包封率，包封率達(dá)100% ；同時(shí)磷脂原料用量大，存在大量空白脂質(zhì)體，在體內(nèi)空白脂質(zhì)體被巨噬細(xì)胞吞噬，使載藥脂質(zhì)體少被吞噬，療效更高；表面活性劑溶于脂質(zhì)體磷脂膜層中，對(duì)脂質(zhì)體雙分子層起“封堵”，加固作用，這因?yàn)橹|(zhì)體表面活性劑是鈉鹽，當(dāng)溶解生理鹽水及葡萄糖等PH值小于6輸液中，部分其鈉鹽變成不溶于水的酸分子，而進(jìn)入磷脂雙分子層中，代替膽固醇也起“封堵”、加固脂質(zhì)體粒子作用，使泄漏率非常小，表面活性劑還有抗脂質(zhì)體在輸液中的沉淀、凝聚作用，還有加強(qiáng)脂質(zhì)體分散成均勻的脂質(zhì)體輸液作用；由于加入磷脂膜分散劑二巰丙醇，在包衣干燥時(shí)，使磷脂膜呈分子態(tài)的微孔固態(tài)分子分散代替高壓撞擊破碎、超聲波破碎磷脂膜粒子，比高壓撞擊破碎的磷脂原料粒子小千萬(wàn)倍，在水化時(shí)快速、高效、整齊地形成單室脂質(zhì)體，粒徑在IOOnm以下；在包衣時(shí)木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組合物取代揮發(fā)的二巰丙醇位置，組成磷脂與木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組合物分子態(tài)微孔固體分散體系，使木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組合物成為脂質(zhì)體的分散劑；本研究發(fā)現(xiàn)，木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組合物也和甘露醇樣具有保護(hù)脂質(zhì)體載藥體在冷凍干燥時(shí)不被小冰渣破壞的保護(hù)作用，但甘露醇缺陷是在靜脈滴注時(shí)對(duì)血管有刺激作用；二巰丙醇在包衣時(shí)抗氧化作用，保護(hù)還原型谷胱甘肽與維生素C摩爾數(shù)比1 1組合物、磷脂、原料藥不被氧化，使還原型谷胱甘肽與維生素C摩爾數(shù)比1 1組合物在體內(nèi)起抗氧化及抗過(guò)氧化組用，并保護(hù)肝臟不受藥物損害；磷脂材料本研究發(fā)現(xiàn)，氫化大豆卵磷脂與蛋黃卵磷脂摩爾數(shù)比2. 5 1組合物這兩種磷脂組合物制成的脂質(zhì)體穩(wěn)定、泄漏率低，這兩種磷脂對(duì)人體無(wú)抗原及對(duì)肝臟無(wú)損害；本發(fā)明的脂質(zhì)體凍干針劑是制成了脂質(zhì)體均勻分散體系再冷凍干燥，在重新水化時(shí)，保持脂質(zhì)體物理及化學(xué)性質(zhì)不變。5、本發(fā)明藥物在輸液中的粒徑、粒徑分布不變，包封率100%、泄漏率< 5%、腐敗率為0%、沉降率為0%、凝聚率為0%。消除了脂質(zhì)體組合藥物需冰箱儲(chǔ)運(yùn)，含量及包封率遞降，泄漏率遞升，有效期短的四大世界性難題。令人滿(mǎn)意地成為優(yōu)良的可實(shí)用的四代制劑。6、本發(fā)明制備的脂質(zhì)體組合藥物，磷脂膜中磷脂是以分子狀態(tài)成固態(tài)溶液分散于磷脂膜吸釋劑及表面活性劑中，且比超聲波法、高壓均勻質(zhì)破碎磷脂粒子要小千萬(wàn)倍，保證脂質(zhì)體粒徑在200nm以下；在包衣-干燥時(shí)溶劑及二巰丙醇的揮發(fā)使磷脂膜層形成無(wú)數(shù)微小孔層；又由于磷脂膜層和木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組合物層是磷脂膜分散劑層， 在水化時(shí)迅速、高度分散磷脂。這三種優(yōu)勢(shì)，比現(xiàn)有技術(shù)形成脂質(zhì)體粒子粒徑更穩(wěn)定、更重現(xiàn)性好地形成納米粒徑范圍，且粒徑呈正態(tài)分布。7、本發(fā)明組合藥物由于選的磷脂是天然磷脂，是人體及微生物細(xì)胞膜組成物質(zhì)， 對(duì)病菌、病毒細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞及血管壁破壞處有更好靶向釋藥功能，治療指數(shù)高，所以原料藥用量?jī)H是二代藥物的三分之一至五分之一，加上磷脂的包封，原料藥的不良反應(yīng)幾乎沒(méi)有了。原料藥的用量減少，加大磷脂用量，確保包封率達(dá)100%，并有“封堵”加固脂質(zhì)體作用的表面活性劑，所以泄漏率為零。8、本發(fā)明組合藥物的脂質(zhì)體分散劑又是磷脂膜包衣的支撐劑。又與表面活性劑共同控制前脂質(zhì)體水化時(shí)脂質(zhì)體粒子大小的物質(zhì)，它們是由在水溶液中形成一定范圍的表面張力作用所致。木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組合物可對(duì)糖尿病、肝病患者供給能量， 又可治藥物對(duì)肝的損害，是理想的磷脂膜分散劑及賦型劑。
9、本發(fā)明的組合藥物的磷脂膜稀釋劑，由既溶于乙醇又溶于水，在噴霧干燥時(shí)揮發(fā)，形成磷脂膜成分子態(tài)固體分散體系的微孔磷脂膜層，在水化時(shí)磷脂膜中磷脂是以分子態(tài)破碎程度并和表面分散劑把磷脂分散到水中，形成均勻的納米粒脂質(zhì)體載藥體，二巰丙醇又是優(yōu)良的脂質(zhì)體的抗氧劑，在包衣時(shí)保護(hù)磷脂及藥物，在脂質(zhì)體水化后，又是絡(luò)合劑， 把輸液中高價(jià)鐵離子絡(luò)合，保護(hù)藥物及磷脂不被氧化。10、本發(fā)明的組合藥物的表面活性劑作用第一是在磷脂水化時(shí)把磷脂分散到水中，第二在進(jìn)入PH值3. 0-6. 0的輸液中，它又由鈉鹽酸化為分子結(jié)構(gòu)有機(jī)酸，又進(jìn)入脂質(zhì)體雙分脂層中，起到脂質(zhì)體“封堵”加固作用，第三在脂質(zhì)體表面起表面活性劑作用。11、本發(fā)明能使脂質(zhì)體組合藥物有效期一年，采用四個(gè)有效措施一是加了抗氧劑，保護(hù)磷脂膜及原料藥不氧化；二是在磷脂分散劑包衣層在磷脂膜包衣層外面，包護(hù)磷脂膜層；三是口服制劑也是按注射劑選材、滅菌及無(wú)菌操作，消除細(xì)菌對(duì)磷脂的腐敗分解，這是所有現(xiàn)有脂質(zhì)體口服制劑乃至注射劑技術(shù)重大失誤的地方；四是在脂質(zhì)體分散于輸液中，有0. 2%二巰丙醇絡(luò)合輸液中金屬離子，使輸液中帶來(lái)的金屬離子不會(huì)破壞磷脂及脂質(zhì)體載藥體，在維生素C-還原型谷胱甘肽與維生素C摩爾數(shù)比1 1組合物-二巰丙醇組合抗氧劑、在脂質(zhì)體表面活性劑、分散劑共同作用下不泄漏、不沉淀、不分層、不凝聚、不氧化、 不腐敗，從而使脂質(zhì)體載藥體真正過(guò)了有實(shí)際使用價(jià)值難關(guān)。避免了脂質(zhì)體載藥體分散在輸液中，由于脂質(zhì)體本身缺陷及輸液作用下，使脂質(zhì)體組合藥物產(chǎn)生質(zhì)變，這也是本發(fā)明彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)重大失誤之處。12、本發(fā)明的脂質(zhì)體組合藥物在制備過(guò)程中，磷脂液及磷脂分散劑液都經(jīng)過(guò) 0. 05 μ m孔徑以下的膜濾過(guò)(通常注射劑制備都是經(jīng)0. 22 μ m膜濾過(guò))，使不溶解性粒子粒徑降至允許值的四分之一，使脂質(zhì)體水化后粒徑50nm至IOOnm粒子全為脂質(zhì)體粒子?？删_測(cè)定脂質(zhì)體載藥體的粒徑及粒徑分布。這也是本發(fā)明彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)重大失誤的地方。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下1.阿奇霉素0.032、磷脂原料是氫化大豆卵磷脂與蛋黃卵磷脂摩爾數(shù)2. 5 1的組合物0. 453、抗氧劑是還原型谷胱甘肽與維生素C摩爾數(shù)比1 1組合物 0.014、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇0.905、脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組合物0.906、表面活性劑是去氫膽酸鈉0. 017、乙醇90% (v/v)(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)適量8、注射用磷酸鹽緩沖液0. OlM ρΗ值5. 0-8. 0適量9、注射用水(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)注射用磷酸鹽緩沖液三分之二體積本發(fā)明提供所述脂質(zhì)體組合藥物的規(guī)范制備步照及方法如下(1)在溶解罐中，將木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組合物配料量在注射用磷酸鹽緩沖液中溶解成木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組合物的15%的重量百分比溶液，將此溶液在121°C蒸汽滅菌20分鐘，當(dāng)溶液溫度為20-25°C時(shí)，用截留分子量1000D的超濾膜的超濾柱超濾，除溶液中的熱原及熱原分子片段，取超濾得到的溶液；再在室溫下，將溶液用5% -8%的分析純氫氧化鈉溶液調(diào)pH值8. 5，將溶液經(jīng)0. 05 μ m以下孔徑的膜濾過(guò)，除去不溶性粒子、高價(jià)金屬離子、金屬離子的沉淀物。將超濾得到的溶液按體積等分為A、B、C 三份溶液，再將A、B、C溶液分別用8 %的分析純的鹽酸溶液調(diào)pH值為5. 0-8. 0 ；(2)將A溶液在制備藥用注射劑級(jí)的噴霧干燥機(jī)中，按噴霧干燥常法工藝及操作 A溶液由設(shè)備頂部的噴霧噴咀中與潔凈度100級(jí)壓縮空氣(由壓縮機(jī)來(lái)，室溫)混合噴出， 與設(shè)備底部進(jìn)入的溫度150°C -190°C 100級(jí)潔凈空氣(由引風(fēng)機(jī)引來(lái)，高溫)氣液逆流混合，噴霧干燥成120-150目左右多孔粒子干粉。干燥完畢，干燥物料存放在此設(shè)備底部存料室備用；(3)分別加入脂溶性的原料藥阿奇霉素、磷脂、磷脂分散劑到乙醇中攪拌溶解完全，制成比重在1. 0至1. 2的溶液，經(jīng)過(guò)截留分子量1000D的膜超濾，再經(jīng)0. 05 μ m以下孔徑膜濾過(guò)，除去熱原凝聚粒子、細(xì)菌、不溶性粒子；(4)將第(2)步制備的A溶液的組合物干燥顆粒，放到沸騰包衣機(jī)中，按沸騰包衣及沸騰干燥常法工藝操作先將第C3)步制備的磷脂乙醇溶液等體積分三份；在設(shè)備底部由引風(fēng)機(jī)引入的空氣改為引入經(jīng)過(guò)常法處理的無(wú)水、無(wú)菌、無(wú)油、無(wú)0. 01 μ m以上粒徑的粒子的室溫高純氮?dú)饬?用處理空氣方法凈化純氮?dú)?，?jīng)冷凍干燥器冷凝氣流中水和油， 經(jīng)除水除油過(guò)濾器過(guò)濾除水除油，經(jīng)除塵過(guò)濾器過(guò)濾除塵，經(jīng)除菌過(guò)濾器過(guò)濾除菌凈化)， 在加熱器中加熱到40°C _65°C溫度，由引風(fēng)機(jī)引入到沸騰包衣機(jī)中，高純氮?dú)饬鞯呢?fù)壓控制使物料沸騰高度為400mm-500mm高為佳；對(duì)第(2)步制得的木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組合物干燥物粒子進(jìn)行沸騰流化狀態(tài)下包衣先將第一份的(三分之一體積的) 磷脂乙醇溶液，由泵輸送到設(shè)備中部的包衣噴咀中與經(jīng)壓縮的潔凈級(jí)別為100級(jí)純氮?dú)饣旌?，呈噴霧狀噴到機(jī)中沸騰高度為400mm-450mm物料(木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1 組合物)流的最密集處，在沸騰物料粒子表面包衣，沸騰下的物料同時(shí)高度均勻地混和及分散，并極快地使溶劑揮發(fā)，形成多孔固體包衣薄層，第一個(gè)三分之一磷脂的乙醇溶液料液包衣完成，沸騰干燥15分鐘，再將第一步制備的B溶液也等分三份，將第一份B溶液的體積的三分之一溶液在無(wú)水、無(wú)菌、無(wú)油、無(wú)0. 001 μ m以上粒徑的粒子的100級(jí)純氮?dú)饬髦?，按上述操作包衣，包衣后，沸騰干燥20分鐘，這樣進(jìn)行了第一次包衣-干燥操作。重復(fù)上述包衣-干燥操作，分別進(jìn)行第二、第三次兩種溶液的第二份、第三份的三分之一體積的溶液按上述操作進(jìn)行磷脂液與B溶液的交替包衣-干燥操作；最外層包衣層是木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組合物微孔干燥物層。第三次包衣后，得到的包衣干燥物料中殘留水份彡1.0%，殘留的二巰丙醇彡0.2% ；(5)在配料罐中加入與第(1)步用的注射用磷酸鹽溶液三分之二體積等同的注射用水，在罐內(nèi)充氮?dú)馀c罐外壓持平，100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌速度下，加熱至60士5°C ；調(diào)攪拌轉(zhuǎn)速為500-700轉(zhuǎn)/分鐘，在罐內(nèi)充氮?dú)庀?，?0分鐘至60分鐘內(nèi)把第(4)步制得的包衣干燥物加入到配料罐中溶解分散完全；加完包衣干燥物后，在罐內(nèi)充氮?dú)猸h(huán)境下，保持溫度 60 士 5°C，并在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下保持60-120分鐘；再在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下，把罐內(nèi)藥液冷卻到30-40°C ；再在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下，分別加入抗氧劑還原型谷胱甘肽與維生素C摩爾數(shù)比1 1組合物及去氫膽酸鈉各三分之二配方量溶解完全，并調(diào)整藥液PH值5. 0-8.0;(6)在保藥液持溫度在30士5°C范圍內(nèi)，在0. 1_0. 2Mpa氮?dú)鈮合?，?. IOym膜濾過(guò)第( 步制得的藥液，取濾過(guò)的藥液，得到粒徑小于IOOnm的脂質(zhì)體藥液。按藥劑學(xué)允許該藥品的劑量分裝脂質(zhì)體藥液到西林瓶中，并半加塞，在冷凍干燥機(jī)組的冷凍干燥箱中常法冷凍干燥。至藥品固體殘留水分為小于2%，二巰丙醇?xì)埩袅繛樾∮?.2%。真空壓塞， 軋蓋，檢合格后進(jìn)庫(kù)。制成阿奇霉素脂質(zhì)體組合藥物的納米粒徑的凍干針劑?；虼藘龈舍槃┡涑蔁o(wú)菌噴霧劑；(7)在100級(jí)無(wú)菌級(jí)別下，將第6步濾過(guò)的濾膜上截留的大于IOOnm的脂質(zhì)體藥物顆粒洗到另一配料罐中，洗法是把濾膜上顆粒洗到三分之一體積C溶液中，測(cè)定藥液中總磷脂原料的含量，并用三分之二的C溶液調(diào)整藥液體積，達(dá)到控制藥液中總磷脂含量在 40-80mg/ml ；充高純氮?dú)庀拢?00轉(zhuǎn)/分鐘攪拌速度，30-60分鐘內(nèi)加熱到50士5°C，保持這溫度范圍攪拌60-120分鐘；再保持充高純氮?dú)庀拢?00轉(zhuǎn)/分鐘轉(zhuǎn)速，分別加入抗氧劑還原型谷胱甘肽與維生素C摩爾數(shù)比11組合物及去氫膽酸鈉各三分之一配方量溶解完全； 在0. 1-0. 2Mpa氮?dú)鈮合?，?. 22 μ m膜濾過(guò)藥液除菌；把藥液分裝到316L的不銹鋼托盤(pán)中，放到另一臺(tái)凍干機(jī)組的冷凍干燥箱中，常法冷凍干燥，至藥物固體中水分含量小于2%， 二巰丙醇?xì)埩袅繛樾∮?. 2%。得到脂質(zhì)體組合藥物固體，把脂質(zhì)體組合藥物固體在100級(jí)無(wú)菌級(jí)別下，粉碎至80-100目，按藥劑學(xué)允許的劑量，常法制成阿奇霉素脂質(zhì)體組合藥物的無(wú)菌腸溶口服制劑，或無(wú)菌拴劑；(8)所有生產(chǎn)環(huán)境、清洗、滅菌、設(shè)備、操作、原料、輔料、注射用水、容器具、工衣、人員都應(yīng)嚴(yán)格按照國(guó)家GMP規(guī)范中注射劑無(wú)菌及熱原標(biāo)準(zhǔn)要求執(zhí)行，口服制劑也得按注射劑無(wú)菌及熱原要求執(zhí)行。實(shí)施例2原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下1、阿奇霉素0. 102.磷脂原料是氫化大豆卵磷脂與蛋黃卵磷脂摩爾數(shù)比2. 5 1組合物1.203、抗氧劑是還原型谷胱甘肽與維生素C摩爾數(shù)比11組合物 0.074、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇1. 505、脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組合物3.006、表面活性劑是去氫膽酸鈉0. 077、乙醇90% (v/v)(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)適量8、注射用磷酸鹽緩沖0. 03Μ ρΗ值5. 0-8. 0適量9、注射用水(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)注射用磷酸鹽緩沖液三分之二體積制備步驟及方法按前面所述的脂溶性強(qiáng)的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及方法執(zhí)行。實(shí)施例3原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下1、阿奇霉素0.03
2、磷脂原料是氫化大豆卵磷脂與蛋黃卵磷脂摩爾數(shù)比2. 5 1組合物1.203、抗氧劑是還原型谷胱甘肽與維生素C摩爾數(shù)比1 1組合物0.014、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇1. 505、脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組合物0.906、表面活性劑是去氫膽酸鈉0.0377、乙醇95% (ν/ν)(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)適量8、注射用磷酸鹽緩沖液0. 02Μ ρΗ值5. 0-8. 0適量9、注射用水(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)注射用磷酸鹽緩沖液三分之二體積制備步驟及方法按前面所述的脂溶性強(qiáng)的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及方法執(zhí)行。實(shí)施例4原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下
0108]1、阿奇霉素0. 10
0109]2、磷脂原料是氫化大豆卵磷脂與蛋黃卵磷脂
0110]摩爾數(shù)比2. 5 1組合物0.45
0111]3、抗氧劑是還原型谷胱甘肽與維生素C摩爾數(shù)比1 1組合物 0.07
0112]4、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇0.90
0113]5、脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑
0114]是木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組合物3.00
0115]6、表面活性劑是去氫膽酸鈉0.01
0116]7、乙醇85% (ν/ν)(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)適量
0117]8、注射用磷酸鹽緩沖液0. 03Μ ρΗ值5. 0-8. 0適量9、注射用水(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)注射用磷酸鹽緩沖液三分之二體積制備步驟及方法按前面所述的脂溶性強(qiáng)的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及方法執(zhí)行。實(shí)施例5原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下
0122]1、阿奇霉素0.07
0123]2、磷脂原料是氫化大豆卵磷脂與蛋黃卵磷脂
0124]摩爾數(shù)比2. 5 1組合物0.80
0125]3、抗氧劑是還原型谷胱甘肽與維生素C摩爾數(shù)比1 1組合物 0.06
0126]4、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇1.30
0127]5、脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑
0128]是木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組合物2.00
0129]6、表面活性劑是去氫膽酸鈉0.04
0130]7、乙醇90% (ν/ν)(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)適量
0131]8、注射用磷酸鹽緩沖液0. 02Μ ρΗ值5. 0-8. 0適量
9、注射用水(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)注射用磷酸鹽緩沖液三分之二體積制備步驟及方法按前面所述脂溶性強(qiáng)的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及方法執(zhí)行。實(shí)施例6原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下
0136]1、原料藥是羅沙替丁乙酸酯0.03
0137]2、磷脂原料是氫化大豆卵磷脂與蛋黃卵磷脂
0138]摩爾數(shù)比2. 5 1組合物0.45
0139]3、抗氧劑是還原型谷胱甘肽與維生素C摩爾數(shù)比1 1組合物0.01
0140]4、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇0.90
0141]5、脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑
0142]是木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組合物0.90
0143]6、表面活性劑是去氫膽酸鈉0.01
0144]7、乙醇90% (ν/ν)(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)適量
0145]8、注射用磷酸鹽緩沖液0. OlM ρΗ值5. 0-8. 0適量9、注射用水(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)注射用磷酸鹽緩沖液三分之二體積制備步驟及方法按前面所述脂溶性強(qiáng)的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及方法執(zhí)行。實(shí)施例7原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下
0150]1、原料藥是羅沙替丁乙酸酯0. 10
0151]2、磷脂原料是氫化大豆卵磷脂與蛋黃卵磷脂
0152]摩爾數(shù)比2. 5 1組合物1.20
0153]3、抗氧劑是還原型谷胱甘肽與維生素C摩爾數(shù)比1 1組合物0.07
0154]4、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇1.50
0155]5、脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑
0156]是木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組合物3.00
0157]6、表面活性劑是去氫膽酸鈉0.07
0158]7、乙醇95% (ν/ν)(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)適量
0159]8、注射用磷酸鹽緩沖液0. 03Μ ρΗ值5. 0-8. 0適量9、注射用水(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)注射用磷酸鹽緩沖液三分之二體積制備步驟及方法按前面所述脂溶性強(qiáng)的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及方法執(zhí)行。實(shí)施例8原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下1、原料藥是羅沙替丁乙酸酯0.102、磷脂原料是氫化大豆卵磷脂與蛋黃卵磷脂摩爾數(shù)比2. 5 1組合物0.453、抗氧劑是還原型谷胱甘肽與維生素C摩爾數(shù)比1 1組合物0.070168]4、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇 0.90
0169]5、脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑
0170]是木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組合物 3.006、表面活性劑是去氫膽酸鈉 0.017、乙醇100% (ν/ν)(干燥時(shí)揮發(fā)至盡) 適量8、注射用磷酸鹽緩沖液0. 03Μ ρΗ值5. 0-8. 0適量9、注射用水(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)注射用磷酸鹽緩沖液三分之二體積制備步驟及方法按前面所述脂溶性強(qiáng)的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及方法執(zhí)行。實(shí)施例9原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下1、原料藥是羅沙替丁乙酸酯0.062、磷脂原料是氫化大豆卵磷脂與蛋黃卵磷脂摩爾數(shù)比2. 5 1組合物0.703、抗氧劑是還原型谷胱甘肽與維生素C摩爾數(shù)比1 1組合物0.044、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇1.205、脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組合物1.606、表面活性劑是去氫膽酸鈉0.037、乙醇90% (ν/ν)(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)適量8、注射用磷酸鹽緩沖液0. 02Μ ρΗ值5. 0-8. 0適量9、注射用水(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)注射用磷酸鹽緩沖液三分之二體積制備步驟及方法按前面所述脂溶性強(qiáng)的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及方法執(zhí)行。實(shí)施例10原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下1、原料藥是羅沙替丁乙酸酯0.032、磷脂原料是氫化大豆卵磷脂與蛋黃卵磷脂摩爾數(shù)比2. 5 1組合物1.203、抗氧劑是還原型谷胱甘肽與維生素C摩爾數(shù)比1 1組合物0.014、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇1.505、脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組合物0.906、表面活性劑是去氫膽酸鈉0.077、乙醇85% (ν/ν)(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)適量8、注射用磷酸鹽緩沖液0. OlM ρΗ值5. 0-8. 0適量9、注射用水(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)注射用磷酸鹽緩沖液三分之二體積制備步驟及方法按前面所述脂溶性強(qiáng)的原料藥的脂質(zhì)體組合藥物制備步驟及方法執(zhí)行。
技術(shù)經(jīng)濟(jì)及質(zhì)量指標(biāo)對(duì)比
本發(fā)明方法勻質(zhì)冷凍干燥法流化床包衣法
1、可制劑型口服、注射劑注射劑、口服口服脂質(zhì)體
脂質(zhì)體載藥體脂質(zhì)體載藥體載藥體
2、IOOkg/ 批 1
質(zhì)體設(shè)備投資1600萬(wàn)元2600萬(wàn)元1200萬(wàn)元
3、工時(shí)25小時(shí)/批48小時(shí),/批26小時(shí)/批
4、無(wú)菌率100%90%有限菌落
5、熱原^ 60EU/ml彡 100EU/ml(300EU/IOOmg
6、包封率100%80% -90%80%-90%
7、泄漏率^ 5%^ 20%(20%
8、粒徑nm^ 100彡200^ 2000
9、產(chǎn)生雜質(zhì)3% -5%10% -20%5% --10%
結(jié)論本發(fā)明技術(shù)制備脂質(zhì)體載藥體與現(xiàn)有勻質(zhì)冷凍干燥法、流化床包衣法技術(shù)
制脂質(zhì)體載藥體相比，本發(fā)明技術(shù)經(jīng)濟(jì)及主要質(zhì)量指標(biāo)都優(yōu)越于勻質(zhì)冷凍干燥法，質(zhì)量指標(biāo)都優(yōu)于流化床包衣法。藥效學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)抗胃潰瘍藥物藥效學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選健康大鼠，性別不限，體重200_250g，每組8只。使用藥物及劑量見(jiàn)試驗(yàn)結(jié)果表。實(shí)驗(yàn)前，大鼠禁食M小時(shí)，自由飲水，在乙醚麻醉下打開(kāi)腹腔，將內(nèi)徑5mm、長(zhǎng) 30mm的玻璃管垂直放置于胃體部漿膜面上，向管腔內(nèi)加入冰乙酸0. 2ml, 1. 5分鐘后用棉簽蘸出冰乙酸，縫合手術(shù)切口。術(shù)后正常飲食，第二天隨機(jī)設(shè)立空白對(duì)照組1組及陽(yáng)性對(duì)照組 1組，空白對(duì)照組用生理鹽水給藥，0. 5ml/次，腹腔注射給藥，陽(yáng)性對(duì)照組以法莫替丁用生理鹽水溶解，取0.5ml/次，注射給藥。本發(fā)明的脂質(zhì)體組合藥物給藥組，注射給藥。脂質(zhì)體組合藥物注射給藥，用生理鹽水溶解脂質(zhì)體組合藥物，取0. 5ml/次。給藥15天，每天給2 次，12小時(shí)一次。分為注射給藥和口服給藥。每實(shí)施例制出樣品分別連接給藥3天。給藥 15天后，解剖取出胃，并用甲醛固定，測(cè)量潰瘍面積mm2，計(jì)算各組平均潰瘍面積。試驗(yàn)結(jié)果
表
權(quán)利要求
1. 一種阿奇霉素脂質(zhì)體組合藥物，其特征是，本發(fā)明阿奇霉素脂質(zhì)體組合藥物的各組分原料摩爾數(shù)比如下(1)阿奇霉素0. 03-0. 10(2)磷脂原料0. 45-1. 20(3)抗氧劑0. 01-0. 07(4)磷脂膜分子態(tài)稀釋劑0. 90-1. 50(5)脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑0. 90-3. 00(6)表面活性劑0. 01-0. 07(7)乙醇彡85%濃度(體積比，乙醇水彡85%，干燥時(shí)揮發(fā)至盡)適量(8)注射用磷酸鹽緩沖液.0. 01-0. 03濃度PH值5. 0-8. 0 (干燥時(shí)揮發(fā)至盡)適量(9)注射用水(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)注射用磷酸鹽三分之二體積所述原料藥優(yōu)選阿齊霉素；所述磷脂原料的平均分子量都定義以800D計(jì)算，磷脂原料是氫化大豆卵磷脂與蛋黃卵磷脂摩爾數(shù)比2. 5 1組合物；所述磷脂的抗氧劑是還原型谷胱甘肽與維生素C摩爾數(shù)比11組合物；所述磷脂膜分子態(tài)稀釋劑，又是抗氧劑，又是絡(luò)合劑，是二巰丙醇；所述脂質(zhì)體載藥體分散劑，又為賦型劑，為木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組合物；所述表面活性劑是去氫膽酸鈉；脂質(zhì)體組合藥物的各組份原料都應(yīng)有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，并且都是藥用注射劑級(jí)的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)， 既符合國(guó)家GMP規(guī)范，又符合國(guó)家《藥品注冊(cè)管理辦法》的規(guī)定，以利產(chǎn)業(yè)化開(kāi)發(fā)；所述的分子分散法的大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物的方法，其特征是，本發(fā)明提供所述脂質(zhì)體組合藥物的規(guī)范制備步照及方法如下(1)在溶解罐中，將木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組合物配料量，在注射用磷酸鹽緩沖液中溶解成木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組合物的15%的重量百分比溶液，將此溶液在121°C蒸汽滅菌20分鐘，當(dāng)溶液溫度為20-25°C時(shí)，用截留分子量1000D的超濾膜的超濾柱超濾，除溶液中的熱原及熱原分子片段，取超濾得到的溶液；再在室溫下，將溶液用 5%-8%的分析純氫氧化鈉溶液調(diào)pH值8. 5，將溶液經(jīng)0. 05 μ m以下孔徑的膜濾過(guò)，除去不溶性粒子、高價(jià)金屬離子、金屬離子的沉淀物。將超濾得到的溶液按體積等分為A、B、C三份溶液，再將A、B、C溶液分別用8%的分析純的鹽酸溶液調(diào)pH值為5. 0-8. 0 ；(2)將A溶液在制備藥用注射劑級(jí)的噴霧干燥機(jī)中，按噴霧干燥常法工藝及操作A溶液由設(shè)備頂部的噴霧噴咀中與潔凈度100級(jí)壓縮空氣(由壓縮機(jī)來(lái)，室溫)混合噴出，與設(shè)備底部進(jìn)入的溫度150°C-190°C 100級(jí)潔凈空氣(由引風(fēng)機(jī)引來(lái)，高溫)氣液逆流混合，噴霧干燥成120-150目左右多孔粒子干粉，干燥完畢，干燥物料存放在此設(shè)備底部存料室備用；(3)分別加入脂溶性的原料藥阿奇霉素、磷脂、磷脂分散劑到乙醇中攪拌溶解完全，制成比重在1. 0至1. 2的溶液，經(jīng)過(guò)截留分子量1000D的膜超濾，再經(jīng)0. .05 μ m以下孔徑膜濾過(guò)，除去熱原凝聚粒子、細(xì)菌、不溶性粒子；(4)將第( 步制備的A溶液的組合物干燥顆粒，放到沸騰包衣機(jī)中，按沸騰包衣及沸騰干燥常法工藝操作先將第C3)步制備的磷脂乙醇溶液等體積分三份；在設(shè)備底部由引風(fēng)機(jī)引入的空氣改為引入經(jīng)過(guò)常法處理的無(wú)水、無(wú)菌、無(wú)油、無(wú)0. 01 μ m以上粒徑的粒子的室溫高純氮?dú)饬?用處理空氣方法凈化純氮?dú)?，?jīng)冷凍干燥器冷凝氣流中水和油，經(jīng)除水除油過(guò)濾器過(guò)濾除水除油，經(jīng)除塵過(guò)濾器過(guò)濾除塵，經(jīng)除菌過(guò)濾器過(guò)濾除菌凈化)，在加熱器中加熱到40°C-65°C溫度，由引風(fēng)機(jī)引入到沸騰包衣機(jī)中，高純氮?dú)饬鞯呢?fù)壓控制使物料沸騰高度為400mm-500mm高為佳；對(duì)第( 步制得的木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組合物干燥物粒子進(jìn)行沸騰流化狀態(tài)下包衣先將第一份的(三分之一體積的)磷脂乙醇溶液，由泵輸送到設(shè)備中部的包衣噴咀中與經(jīng)壓縮的潔凈級(jí)別為100級(jí)純氮?dú)饣旌希蕠婌F狀噴到機(jī)中沸騰高度為400mm-450mm物料(木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比5 1組合物)流的最密集處，在沸騰物料粒子表面包衣，沸騰下的物料同時(shí)高度均勻地混和及分散，并極快地使溶劑揮發(fā)，形成多孔固體包衣薄層，第一個(gè)三分之一磷脂的乙醇溶液料液包衣完成，沸騰干燥15分鐘，再將第一步制備的B溶液也等分三份，將第一份B溶液的體積的三分之一溶液在無(wú)水、無(wú)菌、無(wú)油、無(wú)0. 001 μ m以上粒徑的粒子的100級(jí)純氮?dú)饬髦?，按上述操作包衣，包衣后，沸騰干燥20分鐘，這樣進(jìn)行了第一次包衣-干燥操作；重復(fù)上述包衣-干燥操作，分別進(jìn)行第二、第三次兩種溶液的第二份、第三份的三分之一體積的溶液按上述操作， 進(jìn)行磷脂液與B溶液的交替包衣-干燥操作；最外層包衣層是木糖醇與谷氨酸鈉摩爾數(shù)比 5 1組合物微孔干燥物層；第三次包衣后，得到的包衣干燥物料中殘留水份<1.0%，殘留的二巰丙醇彡0.2% ；(5)在配料罐中加入與第(1)步用的注射用磷酸鹽溶液三分之二體積等同的注射用水，在罐內(nèi)充氮?dú)馀c罐外壓持平，100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌速度下，加熱至60士5°C ；調(diào)攪拌轉(zhuǎn)速為500-700轉(zhuǎn)/分鐘，在罐內(nèi)充氮?dú)庀?，?0分鐘至60分鐘內(nèi)把第(4)步制得的包衣干燥物加入到配料罐中溶解分散完全；加完包衣干燥物后，在罐內(nèi)充氮?dú)猸h(huán)境下，保持溫度 60 士 5°C，并在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下保持60-120分鐘；再在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下，把罐內(nèi)藥液冷卻到30-40°C ；再在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下，分別加入抗氧劑還原型谷胱甘肽與維生素C摩爾數(shù)比1 1組合物及去氫膽酸鈉各三分之二配方量溶解完全，并調(diào)整藥液PH值5. 0-8.0;(6)在保藥液持溫度在30士5°C范圍內(nèi)，在0.1-0. 2Mpa氮?dú)鈮合?，?. 10 μ m膜濾過(guò)第 (5)步制得的藥液，取濾過(guò)的藥液，得到粒徑小于IOOnm的脂質(zhì)體藥液，按藥劑學(xué)允許該藥品的劑量分裝脂質(zhì)體藥液到西林瓶中，并半加塞，在冷凍干燥機(jī)組的冷凍干燥箱中常法冷凍干燥，至藥品固體殘留水分為小于2%，二巰丙醇?xì)埩袅繛樾∮?.2%，真空壓塞，軋蓋， 檢驗(yàn)合格后進(jìn)庫(kù)；制成阿奇霉素脂質(zhì)體組合藥物的納米粒徑的凍干針劑；或此凍干針劑配成無(wú)菌噴霧劑；(7)在100級(jí)無(wú)菌級(jí)別下，將第(6)步濾過(guò)的濾膜上截留的大于IOOnm的脂質(zhì)體藥物顆粒洗到另一配料罐中，洗法是把濾膜上顆粒洗到三分之一體積C溶液中，測(cè)定藥液中總磷脂原料的含量，并用三分之二的C溶液調(diào)整藥液體積，達(dá)到控制藥液中總磷脂含量在 40-80mg/ml ；充高純氮?dú)庀拢?00轉(zhuǎn)/分鐘攪拌速度，30-60分鐘內(nèi)加熱到50士5°C，保持這溫度范圍攪拌60-120分鐘；再保持充高純氮?dú)庀拢?00轉(zhuǎn)/分鐘轉(zhuǎn)速，分別加入抗氧劑還原型谷胱甘肽與維生素C摩爾數(shù)比11組合物及去氫膽酸鈉各三分之一配方量溶解完全； 在0. 1-0. 2Mpa氮?dú)鈮合?，?. 22 μ m膜濾過(guò)藥液除菌；把藥液分裝到316L的不銹鋼托盤(pán)中，放到另一臺(tái)凍干機(jī)組的冷凍干燥箱中，常法冷凍干燥，至藥物固體中水分含量小于2 %， 二巰丙醇?xì)埩袅繛樾∮?. 2% ；得到脂質(zhì)體組合藥物固體，把脂質(zhì)體組合藥物固體在100級(jí)無(wú)菌級(jí)別下，粉碎至80-100目，按藥劑學(xué)允許的劑量，常法制成阿奇霉素脂質(zhì)體組合藥物的無(wú)菌腸溶口服制劑，或無(wú)菌拴劑；(8)所有生產(chǎn)環(huán)境、清洗、滅菌、設(shè)備、操作、原料、輔料、注射用水、容器具、工衣、人員都應(yīng)嚴(yán)格按照國(guó)家GMP規(guī)范中注射劑無(wú)菌及熱原標(biāo)準(zhǔn)要求執(zhí)行，口服制劑也得按注射劑無(wú)菌及熱原要求執(zhí)行。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備脂質(zhì)體組合藥物，其特征是，按藥劑學(xué)允許的劑量，制成權(quán)利要求1所述的原料藥阿奇霉素的脂質(zhì)體組合藥物的無(wú)菌凍干針劑，或無(wú)菌噴霧劑，或無(wú)菌腸溶口服制劑，或無(wú)菌栓劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2、3所述的制備的阿奇霉素脂質(zhì)體組合藥物，其特征是，用于抗菌。
全文摘要
本發(fā)明的特征，其主題是用分子分散法，以統(tǒng)一的配方、工藝、設(shè)備既可大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)組合藥物注射劑，又可大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物口服制劑；本發(fā)明提供了制備阿奇霉素脂質(zhì)體組合藥物的各組分原料摩爾數(shù)比配方；本發(fā)明提供了制備的阿奇霉素脂質(zhì)體組合藥物凍干針劑及口服制劑工藝；本發(fā)明的阿奇霉素脂質(zhì)體組合藥物用于抗菌。
文檔編號(hào)A61K9/19GK102283808SQ20111009038
公開(kāi)日2011年12月21日 申請(qǐng)日期2011年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月9日
發(fā)明者蔡海德 申請(qǐng)人:蔡海德