專利名稱：布洛芬的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種可用于解熱鎮(zhèn)痛的布洛芬的藥物組合物。
背景技術(shù)：
感冒發(fā)燒是兒童最常見(jiàn)的多發(fā)病，兒童作為醫(yī)藥消費(fèi)的一個(gè)特殊群體，由于發(fā)病時(shí)心情難以控制，而打針、輸液等給藥方式又缺乏順應(yīng)性，因此兒童給藥一直是一個(gè)十分令人頭疼的問(wèn)題。調(diào)查顯示，我國(guó)0至12歲兒童感冒發(fā)燒總的年平均發(fā)病率為2. 72次，中國(guó)目前有 2億多兒童，因此解熱鎮(zhèn)痛藥有著非常巨大的藥品消費(fèi)市場(chǎng)。在眾多解熱鎮(zhèn)痛藥中，很多藥物還存在問(wèn)題，如阿司匹林副作用大，主要表現(xiàn)為胃腸道出血，血小板減少，嚴(yán)重時(shí)可引起兒童瑞氏綜合征，病死率為30%，英國(guó)已經(jīng)明確規(guī)定16歲以下兒童禁用阿司匹林，目前該藥在國(guó)內(nèi)兒科已趨于淘汰；而對(duì)乙酰氨基酚的退熱效果與劑量成正比，劑量過(guò)大時(shí)會(huì)引起肝毒性等。目前最常用的兒童解熱鎮(zhèn)痛藥有以下兩種小兒速效感冒顆粒劑和幼兒百服寧滴劑。它們都存在缺陷，前者給藥時(shí)需用開(kāi)水沖服，給藥不方便，后者2歲以下的嬰幼兒慎用，應(yīng)用范圍有限。布洛芬為非留體類解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，其解熱、鎮(zhèn)痛、消炎作用效果良好，不良反應(yīng)小。其作用機(jī)理為布洛芬是環(huán)氧化酶的強(qiáng)力抑制劑，該環(huán)氧化酶是一種前列腺素(PC)合成酶，是合成前列腺素必不可少的酶，而前列腺素則是體內(nèi)的一種自體活性物質(zhì)，在不適當(dāng)生成和釋放的情況下可導(dǎo)致炎癥、發(fā)熱、致痛。因此，布洛芬通過(guò)抑制環(huán)氧化酶而減少前列腺素的生成和釋放，可起到消炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用。布洛芬在同類藥物中具有副作用小等突出優(yōu)點(diǎn)，除中國(guó)藥典收載外，還被收入美、 英、日等多國(guó)藥典。幾十年來(lái)，經(jīng)過(guò)藥學(xué)工作者不斷努力的研究，目前已開(kāi)發(fā)的劑型有片劑、 膠囊劑、顆粒劑、滴劑、混懸劑等。布洛芬口服吸收迅速，1 2小時(shí)血漿濃度達(dá)到高峰，半衰期為2小時(shí)，而正是由于其生物半衰期較短，因此為了維持治療濃度需頻繁用藥，這對(duì)以上各種制劑來(lái)說(shuō)很不方便。噴霧劑是指含藥溶液、乳狀液或混懸液填充于特制的裝置中，使用時(shí)借助手動(dòng)泵的壓力、高壓氣體、超聲振動(dòng)或其他方法將內(nèi)容物以霧狀等形式噴出的制劑。噴霧劑是一種給藥十分方便的劑型，其可分為單劑量噴霧劑和多劑量噴霧劑。口腔噴霧劑是通過(guò)口腔給藥的噴霧劑，其作為一種新的給藥劑型，突出的優(yōu)點(diǎn)體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面(1)藥物封裝于密閉的容器中，可保持清潔和無(wú)菌狀態(tài)，減少了藥物受污染的機(jī)會(huì)，而且停止使用后殘余的藥物也不易造成環(huán)境污染。此外，由于容器不透明，避光，不與空氣中的氧和水分直接接觸， 故有利于提高藥物的穩(wěn)定性。(2)使用方便，張嘴一噴即可，老少皆宜，有助于提高病人的用藥順應(yīng)性，尤其適用于OTC藥物。( 全身用藥可減少藥物對(duì)胃腸道的刺激性，并可避免肝臟的首過(guò)效應(yīng)。(4) 口腔噴霧裝置裝有定量閥門，給藥劑量準(zhǔn)確。由于噴霧劑的每次噴出藥液體積小、屬多劑量劑型因而需要防腐劑，因此對(duì)于噴霧劑而言有效控制給藥均勻性并控制微生物生長(zhǎng)是非常必要的。
本領(lǐng)域仍然需要有新形式的布洛芬給藥系統(tǒng)或布洛芬藥物組合物，例如布洛芬噴霧劑，并且該給藥系統(tǒng)具有良好的給藥均勻性并能有效控制微生物生長(zhǎng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種具有良好的給藥均勻性并能有效控制微生物生長(zhǎng)的布洛芬藥物組合物。本發(fā)明人令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，具有本發(fā)明所述特定配方的布洛芬藥物組合物可以完全實(shí)現(xiàn)上述目的。本發(fā)明基于此發(fā)現(xiàn)而得以完成。為此，本發(fā)明第一方面提供了一種藥物組合物，其是布洛芬的水溶液，并且包含治療有效量的布洛芬、堿、防腐劑、和水。在本發(fā)明藥物組合物的一個(gè)實(shí)施方案中，所述布洛芬在該藥物組合物中的濃度為 10-30% (w/v)，或者 15-25% (w/v)。在本發(fā)明藥物組合物的一個(gè)實(shí)施方案中，所述水溶液的pH值為7. 0 8. 0。在本發(fā)明藥物組合物的一個(gè)實(shí)施方案中，所述水溶液的pH值為7. 2 7. 8。在本發(fā)明藥物組合物的一個(gè)實(shí)施方案中，所述水溶液的pH值為7. 3 7. 7。在本發(fā)明藥物組合物的一個(gè)實(shí)施方案中，所述水溶液的pH值約為7. 5。在本發(fā)明藥物組合物的一個(gè)實(shí)施方案中，所述堿是堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀，優(yōu)選氫氧化鈉。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述堿是堿金屬氫氧化物的水溶液。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述堿是以0. 2 2M NaOH水溶液加入的，優(yōu)選0. 5 IM NaOH水溶液， 例如0. 5MNa0H水溶液，例如IM NaOH水溶液。在本發(fā)明藥物組合物的一個(gè)實(shí)施方案中，所述防腐劑是對(duì)羥基苯甲酸烷基酯。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述對(duì)羥基苯甲酸烷基酯是選自下列的一種或多種羥苯甲酯、羥苯乙酯、羥苯丙酯。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述對(duì)羥基苯甲酸烷基酯是羥苯乙酯。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述對(duì)羥基苯甲酸烷基酯在該藥物組合物中的濃度為0. 01-1 % (w/v)，或者0. 02-1 % (w/v)，或者 0. 02-0. 5 % (w/v)，或者 0. 05-0. 5 % (w/v)，或者 0. 05-0. 25 % (w/v)。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，所述水溶液每IOOml中包含布洛芬 10 30g，堿適量，至pH值7.0 8.0，防腐劑 0.01 18，和水至 100ml。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，所述水溶液每IOOml中包含布洛芬10 30g，NaOH適量，至 pH 值 7. 0 8. 0，羥苯乙酯 0.02 18，和水至 100ml。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，所述水溶液每IOOml中包含布洛芬 10 30g或者15 25g，NaOH適量，至 pH 值 7. 2 7. 8，羥苯乙酯0.05 0.5g，*水至 100ml。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，所述水溶液每IOOml中包含布洛芬10 30g或者15 25g，NaOH適量，至 pH 值 7. 2 7. 8，羥苯乙酯0.05 0.25gJP水至 100ml。在本發(fā)明藥物組合物的一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物中還可以包含一種或多種緩沖鹽。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述緩沖鹽包括但不限于乙酸鹽(例如乙酸鈉、乙酸鉀)、 枸櫞酸鹽(例如枸櫞酸鈉、枸櫞酸鉀)、磷酸鹽(例如磷酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸鉀、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述緩沖鹽的量占藥物組合物總量的0-5wt%，優(yōu)選0. 01-5wt%，優(yōu)選0. 1-2. 5wt%，優(yōu)選0. 2_2wt%。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述緩沖鹽的量是足以將所述藥物組合物的PH值維持為7. 0 8. 0的量，優(yōu)選7. 2 7. 8。在本發(fā)明藥物組合物的一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物中還包含一種或多種藥學(xué)可接受的輔料，包括但不限于矯味劑或掩味劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述矯味劑或掩味劑選自蔗糖、乳糖、麥芽糖、甜菊苷、三氯蔗糖、阿巴斯甜、蛋白糖、糖精、甜蜜素、安賽蜜、木糖醇、山梨糖醇、甘露醇、薄荷腦、甘油、聚維酮、聚乙二醇、枸櫞酸、蘋(píng)果酸、香精，但不限于此。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述矯味劑或掩味劑的含量占藥物組合物總量的 10%。在本發(fā)明藥物組合物的一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物中還包含一種或多種pH值調(diào)節(jié)劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述PH值調(diào)節(jié)劑選自鹽酸、磷酸、硝酸、硫酸、氫溴酸、乙酸、枸櫞酸。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述PH值調(diào)節(jié)劑的量是足以將所述組合物的pH值調(diào)節(jié)至7. 0 8.0的量，優(yōu)選7. 2 7. 8。 在本發(fā)明藥物組合物的一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物是噴霧劑的劑型。在本發(fā)明藥物組合物的一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物具有下文實(shí)施例1-9任一項(xiàng)所述配方。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的布洛芬噴霧劑藥物含量為10 30%，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的布洛芬噴霧劑每噴藥液含布洛芬5 50mg，優(yōu)選10-50mg，例如每噴中含布洛芬約 10mg、約 20mg、約 25mg、約 50mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的布洛芬噴霧劑以噴霧劑藥液重量計(jì)，布洛芬含量為 10 30%，防腐劑的含量為0. 01% 1%，堿的量是將溶液pH值調(diào)節(jié)到7. 0 8. 0的量。在本發(fā)明藥物組合物的一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物是噴霧劑的劑型，并且每噴量為20 300 μ L，優(yōu)選50 250 μ L，例如標(biāo)示每噴量為50 μ L、100 μ L、150 μ L、 200μ L、或 250 μ L。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明藥物組合物采用噴霧制劑的形式，其是由布洛芬、水、 堿和防腐劑以及任選的藥學(xué)上可接受的輔料混合配制成藥液，裝入帶有定量噴霧泵的包裝瓶?jī)?nèi)，服藥時(shí)撳壓噴霧泵向口腔內(nèi)噴霧給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明藥物組合物采用噴霧制劑的形式，可以使某些病人克服吞咽障礙而順利完成口服用藥。本發(fā)明第二方面提供了制備本發(fā)明第一方面任一項(xiàng)所述藥物組合物的方法，其包括以下步驟
a)取配方量的布洛芬和防腐劑，和任選的如本發(fā)明所述緩沖鹽、矯味劑、掩味劑、 PH值調(diào)節(jié)劑等的輔助劑；b)加入約占終體積80%量的水，使藥液充分混懸；c)在充分?jǐn)嚢柘聦A緩緩加至步驟b)的混懸液中，同時(shí)監(jiān)測(cè)藥液的澄清度和PH 值；d)待藥液澄清，加堿和必要的酸(例如鹽酸，例如0. IM HCl溶液)調(diào)節(jié)pH值至需要的范圍；e)補(bǔ)加水至終體積，必要時(shí)，再用堿和必要的酸(例如鹽酸，例如0. IM HCl溶液) 調(diào)節(jié)PH值至需要的范圍，即得。根據(jù)本發(fā)明第二方面所述的方法，其中所述的堿是堿金屬氫氧化物的水溶液。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述堿是以0. 2 2M NaOH水溶液加入的，優(yōu)選0. 5 IM NaOH水溶液， 例如0. 5MNa0H水溶液，例如IM NaOH水溶液。在本發(fā)明的任一方面，其中任意兩個(gè)或更多個(gè)實(shí)施方案之間所具有的特征可以相互組合，只要它們不會(huì)相互矛盾。當(dāng)然，在相互之間組合時(shí)，必要的話可對(duì)相應(yīng)特征作適當(dāng)修飾。下面對(duì)本發(fā)明的各個(gè)方面和特點(diǎn)作進(jìn)一步的描述。本發(fā)明所引述的所有文獻(xiàn)，它們的全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用并入本文，并且如果這些文獻(xiàn)所表達(dá)的含義與本發(fā)明不一致時(shí)，以本發(fā)明的表述為準(zhǔn)。此外，本發(fā)明使用的各種術(shù)語(yǔ)和短語(yǔ)具有本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的一般含義，即便如此，本發(fā)明仍然希望在此對(duì)這些術(shù)語(yǔ)和短語(yǔ)作更詳盡的說(shuō)明和解釋，提及的術(shù)語(yǔ)和短語(yǔ)如有與公知含義不一致的，以本發(fā)明所表述的含義為準(zhǔn)。如本文所述的，術(shù)語(yǔ)“藥物組合物”，其還可以是指組合物，可用于在受試者中實(shí)現(xiàn)治療、預(yù)防、減輕和/或緩解本發(fā)明所述疾病或病癥或不良健康狀況。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，在本發(fā)明中，所述的水的量是不需要限定具體量的，只要其使終體積達(dá)到預(yù)定量。例如當(dāng)本發(fā)明藥物組合物的水溶液每IOOml中包含布洛芬20g、堿適量、防腐劑0. Ig和水至IOOml時(shí)，其中所用的水的量是最終將藥液的體積調(diào)節(jié)到IOOml 的量。由于本發(fā)明的藥物組合物是水溶液，因此，在未特別另外注明的情況下，％是由 g/100ml所表示的百分?jǐn)?shù)。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，在本發(fā)明中，在將藥物組合物的溶液pH值調(diào)節(jié)到預(yù)定范圍之后，可以加入適量的緩沖劑以使溶液的PH值更穩(wěn)定地維持在所述預(yù)定范圍內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明，在配制本發(fā)明組合物藥液時(shí)，其先獲得一混懸液，然后通過(guò)緩緩加入堿可促使該藥液溶解，當(dāng)藥液完全溶解后，溶液的PH值可能未達(dá)到預(yù)定范圍，此時(shí)可通過(guò)使用上述堿或者必要時(shí)結(jié)合使用酸(例如鹽酸，例如0. IM HCl溶液)調(diào)節(jié)pH值至需要的范圍，這種操作工藝是制藥領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。根據(jù)本發(fā)明，在所述藥物組合物采用噴霧制劑的形式時(shí)，噴霧器的瓶和噴霧泵是可以從市場(chǎng)購(gòu)得的，并且可以從市場(chǎng)購(gòu)得不同規(guī)格的噴霧泵，例如可以得到標(biāo)示每噴量為 50μ L、100y L、150y L、200y L、或 250 μ L 的噴霧泵。本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚，噴霧劑通常要求其中的藥液是溶液，如果是混懸液，則容易阻塞噴霧泵。已經(jīng)知曉，布洛芬在水中的溶解度較小，完全不能達(dá)到本發(fā)明期望的濃度范圍。通過(guò)采用本發(fā)明方法，可以獲得期望濃度的藥液。此外作為噴霧劑這種多劑量藥劑，防止微生物生長(zhǎng)是必要要考慮的。然而，防腐劑的選擇是需要慎重考慮的，因?yàn)橐环矫嬉_保防腐劑在藥液中達(dá)到足夠濃度，同時(shí)還要確保防腐劑本身在藥液中穩(wěn)定。特別地，本發(fā)明藥物組合物優(yōu)選的酸堿度是偏弱堿性的，然而，如文獻(xiàn)(藥用輔料手冊(cè)(原著第四版)， R.C.羅等著，鄭俊民等譯，北京化學(xué)工業(yè)出版社出版，2004，第284頁(yè))記載，羥苯乙酯的水溶液在PH3 6范圍內(nèi)可以熱壓滅菌，如果pH ^ 8時(shí)，羥苯乙酯的水溶液會(huì)快速水解，可見(jiàn)，羥苯乙酯優(yōu)選采用偏酸性的溶液，對(duì)于本發(fā)明布洛芬水溶液不合適。然而，本發(fā)明人令人意外地發(fā)現(xiàn)，在使用堿促使布洛芬溶解于水中后，采用防腐劑例如羥苯乙酯可以獲得良好的穩(wěn)定性。由此可以提供一種適合臨床應(yīng)用的布洛芬噴霧劑從而實(shí)現(xiàn)了本發(fā)明的目的。本發(fā)明的藥物組合物可用于解熱、鎮(zhèn)痛、消炎，并且具有良好的穩(wěn)定性。


圖1是本發(fā)明組合物刺激性考察中，生理鹽水組的顯微觀察結(jié)果。圖2是本發(fā)明組合物刺激性考察中，脫氧膽酸鈉組的顯微觀察結(jié)果。圖3是本發(fā)明組合物刺激性考察中，給藥后立即處死組的顯微觀察結(jié)果。圖4是本發(fā)明組合物刺激性考察中，給藥后恢復(fù)一周組的顯微觀察結(jié)果。
具體實(shí)施例方式通過(guò)下面的實(shí)施例可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的描述，然而，本發(fā)明的范圍并不限于下述實(shí)施例。本領(lǐng)域的專業(yè)人員能夠理解，在不背離本發(fā)明的精神和范圍的前提下，可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行各種變化和修飾。本發(fā)明對(duì)試驗(yàn)中所使用到的材料以及試驗(yàn)方法進(jìn)行一般性和/或具體的描述。雖然為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的所使用的許多材料和操作方法是本領(lǐng)域公知的，但是本發(fā)明仍然在此作盡可能詳細(xì)描述。A、制備實(shí)施例部分實(shí)施例1、布洛芬組合物的制備配方(IOOml)布洛芬20g，IM NaOH 溶液適量，至 pH 值 7. 5，羥苯乙酯0. Ig,水至 100ml。制法取配方量的布洛芬和防腐劑，使之與約80ml水混均，形成混懸液。在攪拌下向該混懸液中緩緩滴加堿。待藥液溶解并澄清后，用堿和/或IM HCl溶液監(jiān)測(cè)/調(diào)節(jié)溶液的pH 值至規(guī)定范圍，并補(bǔ)加水至全量，用0. 45um微孔濾膜過(guò)濾，即得布洛芬組合物。將該組合物分裝到噴霧劑瓶中，配以50 μ LUOOy LU50 μ L,200 μ L,^ 250 μ L的噴霧泵。實(shí)施例2、布洛芬組合物的制備配方(IOOml)布洛芬10g，
0. 5M NaOH 溶液適量，至 pH 值 7. 5，羥苯乙酯0. Ig,水至 100ml。制法參考實(shí)施例1的制法制備。實(shí)施例3、布洛芬組合物的制備配方(IOOml)布洛芬3Og,IM NaOH 溶液適量，至 pH 值 7. 5，羥苯乙酯0. Ig,水至 100ml。制法參考實(shí)施例1的制法制備。實(shí)施例4、布洛芬組合物的制備配方(IOOml)布洛芬15g，0. 5M NaOH 溶液適量，至 pH 值 7. 0，羥苯乙酯0.05g，水至 100ml。制法參考實(shí)施例1的制法制備。實(shí)施例5、布洛芬組合物的制備配方(IOOml)布洛芬25g，IM NaOH 溶液適量，至 pH 值 8. 0，羥苯乙酯 0. 2g，7jC至 100ml。制法參考實(shí)施例1的制法制備。實(shí)施例6、布洛芬組合物的制備配方(IOOml)布洛芬10g，0. 2M KOH 溶液適量，至 pH 值 7. 2，羥苯乙酯 0. 5g，水至 100ml。制法參考實(shí)施例1的制法制備。實(shí)施例7、布洛芬組合物的制備配方(IOOml)
布洛芬10g，2M KOH溶液適量，至pH值7. 8，羥苯乙酯 0.02g，水至 100ml。制法參考實(shí)施例1的制法制備。實(shí)施例8、布洛芬組合物的制備配方(IOOml)布洛芬20g，0. 5M NaOH 溶液適量，至 pH 值 7. 5，羥苯乙酯 0. Ig,枸櫞酸鈉0. lmol/L,水至 100ml。制法參考實(shí)施例1的制法制備。實(shí)施例9、布洛芬組合物的制備配方(IOOml)布洛芬20g，0. 5M NaOH 溶液適量，至 pH 值 7. 5，羥苯乙酯 0. Ig,枸櫞酸鈉0. 05mol/L，蔗糖5g，水至 100ml。制法參考實(shí)施例1的制法制備。B、試驗(yàn)例部分試驗(yàn)例1、本發(fā)明藥物組合物的物理穩(wěn)定性考察取實(shí)施例1-9的藥液，分裝于無(wú)色透明安瓿瓶中，觀察藥液的澄明度及其中可能的細(xì)顆粒。然后在50°C下放置3個(gè)月，再觀察藥液的澄明度及其中可能的細(xì)顆粒。結(jié)果實(shí)施例1-9的藥液在0月時(shí)均澄明，無(wú)混懸的細(xì)顆粒；各藥液在50°C下放置 3個(gè)月后，均澄明，且均無(wú)混懸的細(xì)顆粒。據(jù)此，本發(fā)明的藥物組合物具有良好的物理穩(wěn)定性，可以作為噴霧劑供患者使用。試驗(yàn)例2、本發(fā)明藥物組合物的化學(xué)穩(wěn)定性考察取實(shí)施例1-9的藥液，分裝于無(wú)色透明安瓿瓶中，測(cè)定藥液中的布洛芬和羥苯乙酯的濃度(CJ。然后在45°C下放置3個(gè)月，測(cè)定藥液中的布洛芬和羥苯乙酯的濃度(C3m)。采用布洛芬和羥苯乙酯對(duì)照品，用外標(biāo)法使用HPLC測(cè)定布洛芬和羥苯乙酯。色譜條件為色譜柱=Phenomenex C18 (250 X 4. 6mm, ID5 μ g)；流動(dòng)相醋酸鈉緩沖溶液 (pH2. 5)-乙腈 40 60 (ν/ν)；柱溫:25°C ；流速1. Oml · mirT1 ；檢測(cè)波長(zhǎng):264nm ；進(jìn)樣量 20 μ L0具體地說(shuō)，可以如下測(cè)定布洛芬精密量取布洛芬口腔噴霧劑LOmL置于5mL容量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，所得溶液布洛芬濃度為40mg · mL—1 ；用移液管吸取該溶液1. Oml置于IOml容量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻；依法又稀釋10倍，得供試品溶液 (每ImL溶液中布洛芬約為0. 4mg)；精密量取濃度為^ig · mL—1的標(biāo)準(zhǔn)品貯備液1. OmL置于IOmL容量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液(每ImL溶液中布洛芬約為 0. 4mg)。分別將對(duì)照品溶液和供試品溶液進(jìn)樣20 μ L，于進(jìn)行HPLC檢測(cè)，記錄色譜圖，按外標(biāo)法計(jì)算含量。羥苯乙酯亦可類似地測(cè)定。此外，在本發(fā)明中，涉及到測(cè)定布洛芬和羥苯乙酯時(shí)，如未另外指明，均采用上述方法測(cè)定。按下式分別計(jì)算布洛芬在3個(gè)月時(shí)相對(duì)于0月時(shí)的含量百分?jǐn)?shù)(羥苯乙酯亦類似地計(jì)算)
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其是布洛芬的水溶液，并且包含治療有效量的布洛芬、堿、防腐劑、 和水。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，所述水溶液的PH值為7.0 8. 0。
3.權(quán)利要求1至2任一項(xiàng)的藥物組合物，所述堿是堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀，優(yōu)選氫氧化鈉。
4.權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的藥物組合物，所述防腐劑是對(duì)羥基苯甲酸烷基酯。
5.權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的藥物組合物，所述水溶液每IOOml中包含 布洛芬 10 30g，堿適量，至pH值7.0 8.0，防腐劑 0.01 18，和水至100ml。
6.權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的藥物組合物，所述水溶液每IOOml中包含 布洛芬 15 25g，NaOH適量，至pH值7. 2 7. 8，羥苯乙酯 0. 05 0. 5g，和水至100ml。
7.權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的藥物組合物，所述水溶液每IOOml中包含 布洛芬15 25g，NaOH適量，至pH值7. 2 7. 8，羥苯乙酯 0. 05 0. 25g，和水至100ml。
8.權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)的藥物組合物，其中還包含以下(a)至(c)任一項(xiàng)或多項(xiàng)的輔助劑(a)一種或多種緩沖鹽，其可選自乙酸鹽(例如乙酸鈉、乙酸鉀)、枸櫞酸鹽(例如枸櫞酸鈉、枸櫞酸鉀)、磷酸鹽(例如磷酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸鉀、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀)；(b)一種或多種矯味劑或掩味劑，其可選自蔗糖、乳糖、麥芽糖、甜菊苷、三氯蔗糖、阿巴斯甜、蛋白糖、糖精、甜蜜素、安賽蜜、木糖醇、山梨糖醇、甘露醇、薄荷腦、甘油、聚維酮、聚乙二醇、枸櫞酸、蘋(píng)果酸、香精；和(c)一種或多種pH值調(diào)節(jié)劑，其可選自鹽酸、磷酸、硝酸、硫酸、氫溴酸、乙酸、枸櫞酸。
9.權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)的藥物組合物，其是噴霧劑的劑型。
10.制備權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)所述藥物組合物的方法，其包括以下步驟a)取配方量的布洛芬和防腐劑，和任選的權(quán)利要求8的輔助劑；b)加入約占終體積80%量的水，使藥液充分混懸；c)在充分?jǐn)嚢柘聦A緩緩加至步驟b)的混懸液中，同時(shí)監(jiān)測(cè)藥液的澄清度和pH值；d)待藥液澄清，加堿和必要的酸(例如鹽酸，例如0.IM HCl溶液)調(diào)節(jié)pH值至需要的范圍；e)補(bǔ)加水至終體積，必要時(shí)，再用堿和必要的酸(例如鹽酸，例如0.IM HCl溶液)調(diào)節(jié) PH值至需要的范圍，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種布洛芬的藥物組合物，其是布洛芬的水溶液，并且包含有效量的布洛芬、堿、防腐劑、和水。本發(fā)明還公開(kāi)了所述藥物組合物的制備方法。本發(fā)明的藥物組合物可作為噴霧劑用于解熱、鎮(zhèn)痛、消炎，并且具有良好的穩(wěn)定性。
文檔編號(hào)A61K47/02GK102204882SQ201110068970
公開(kāi)日2011年10月5日 申請(qǐng)日期2011年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月22日
發(fā)明者韓彬 申請(qǐng)人:韓彬