專利名稱：布洛芬注射液組合物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領域，具體涉及到一種布洛芬注射液及其制備方法。
背景技術：
布洛芬是解熱鎮(zhèn)痛藥中的經典藥物，能抑制前列腺素的合成，具有鎮(zhèn)痛、解熱和抗 炎的作用。因療效顯著，不良反應少，上市后迅速在世界上廣泛應用，市場不斷擴大，20世紀 80年代后期，歐美許多國家將其轉為非處方藥，使其銷售增長加速，現(xiàn)已成為全球最暢銷的 OTC藥物之一。國內現(xiàn)有布洛芬片、布洛芬分散片、布洛芬口腔崩解片、布洛芬膠丸、布洛芬 糖漿、布洛芬咀嚼片布洛芬軟膠囊、布洛芬緩釋膠囊、布洛芬口服混懸液等劑型上市。由于布洛芬在水中幾乎不溶，僅在堿性溶液中易溶，說明布洛芬在水中的溶解性 與溶液的PH值密切相關；根據FDA批準的布洛芬注射液說明書可知，本品在臨床使用時應 首先用氯化鈉注射液和葡萄糖注射液稀釋至布洛芬濃度不大于4mg/ml，再進行靜脈滴注。 而葡萄糖注射液(PH值為3. 2 5. 5)和氯化鈉注射液(pH值為4. 5 7. 0)的pH值均低 于7.0，與本品配伍使用時由于溶液pH值發(fā)生改變而導致布洛芬的析出。美國專利US6727286公開了一種布洛芬注射液，該注射液由布洛芬和精氨酸組 成，該專利建議布洛芬與精氨酸的摩爾比為小于1 1，但該專利并未提及這種布洛芬注射 液與葡萄糖注射液和氯化鈉注射液等臨床配伍使用的情況。經試驗驗證，將該布洛芬注射 液分別與葡萄糖注射液和氯化鈉注射液配伍使用后出現(xiàn)不同程度的乳光和可見異物增加 的現(xiàn)象，而且該注射液在60°c高溫條件下，10天后還出現(xiàn)樣品性狀顏色明顯改變，有關物 質顯著增加，4-異丁基苯乙酮雜質大于0. 的現(xiàn)象；該注射液在常溫貯藏條件下放置6個 月不僅發(fā)生樣品性狀顏色的改變，而且有關物質明顯增加，其長期穩(wěn)定性較差，不利于其長 期貯藏和臨床使用。

發(fā)明內容
本發(fā)明針對現(xiàn)有布洛芬注射液存在的不足，提供了一種能夠顯著提高產品的質量 穩(wěn)定性，滿足臨床配伍需求的布洛芬注射液及制備方法。本發(fā)明人通過大量試驗和研究發(fā)現(xiàn)，改變布洛芬與助溶劑的配比，不僅大大提高 了注射液的穩(wěn)定性，而且解決了該注射液與葡萄糖注射液和氯化鈉注射液配伍相容性問 題，實現(xiàn)了布洛芬注射液的工業(yè)化大批量生產，從而完成了本發(fā)明。本發(fā)明提供一種布洛芬注射液，該注射液由布洛芬和助溶劑按1 1.001 2的 摩爾比制成，其中助溶劑為精氨酸、賴氨酸、組氨酸的一種或它們的混合物，最優(yōu)選的助溶 劑為精氨酸。本發(fā)明所述的每單位劑量布洛芬注射液由下列原料制成布洛芬100 IOOOmg助溶劑72 1688mg注射用水加至 1 IOml
本發(fā)明所述的每單位劑量布洛芬注射液也可由下列原料制成布洛芬200 800mg助溶劑144 1350mg注射用水加至2 8ml本發(fā)明所述的每單位劑量布洛芬注射液也可由下列原料制成布洛芬400mg助溶齊[J288 675mg注射用水加至 4ml本發(fā)明所述的每單位劑量布洛芬注射液也可由下列原料制成布洛芬800mg助溶劑576 1350mg注射用水加至8ml本發(fā)明還提供了一種布洛芬注射液制備方法，其步驟為①、按處方量(摩爾比1 1. 001 2)的比例稱取布洛芬和助溶劑，先將助溶劑 注入注射用水使之溶解，再加入布洛芬，不斷攪拌使之溶解，檢查溶液的PH值，若溶液的pH 值在7. 5 9. 0的范圍內，則直接加注射用水至全量并攪拌混合均勻，若溶液的pH值小于 7. 5或者大于9. 0，則用pH調節(jié)劑調節(jié)溶液pH值為7. 5 9. 0，再加注射用水至全量，攪拌 混合均勻；②、在步驟①獲得的溶液中加入0. 05 0. 5% (W/V)的針用活性炭，40 60°C保 溫攪拌吸附10 30分鐘，濾過脫炭后備用；③、將步驟②獲得的溶液用0. 22 0. 45 μ m微孔濾膜精濾至濾液澄明，檢驗，分 裝，灌封于安瓿瓶中，使每支安瓿瓶中主藥含量為100 lOOOmg，滅菌(通過濕熱蒸汽滅 菌)，檢漏，燈檢，得成品。上述步驟①中使用的pH調節(jié)劑為氫氧化鈉或鹽酸溶液。第③步驟中，將灌封于安瓿瓶的布洛芬溶液于115°C濕熱蒸汽滅菌30分鐘，或者 于121°C濕熱蒸汽滅菌8 15分鐘。通過上述方法制得的布洛芬注射液pH值為7. 5 9. 0。通過將本發(fā)明制得的布洛芬注射液和按美國專利號為US 6727286所公開的技術 制備的布洛芬注射液(下稱對比制劑)進行穩(wěn)定性對比試驗和臨床配伍試驗顯示1、本發(fā)明能夠顯著提高布洛芬注射液的穩(wěn)定性根據影響因素試驗和長期6個月穩(wěn)定性試驗結果表明，本發(fā)明制備的布洛芬注射 液對高溫和強光的耐受能力比對比制劑明顯提高，穩(wěn)定性更好。本發(fā)明制得的布洛芬注射 液中4-異丁基苯乙酮含量遠低于對比制劑，進一步說明本發(fā)明制得的布洛芬注射液安全 性優(yōu)于對比制劑。2、本發(fā)明制備的布洛芬注射液能夠有效滿足臨床用藥的需求由室溫放置2日和室溫放置6個月的樣品進行的臨床配伍試驗結果可知，本發(fā)明 制備的布洛芬注射液臨床配伍的靜脈輸注液，性狀均為無色澄明液體，無可見異物，PH值、 含量、4-異丁基苯乙酮、有關物質均無明顯變化，質量穩(wěn)定性較好，這些數(shù)據充分說明本發(fā) 明制備的布洛芬注射液能夠滿足臨床靜脈滴注的要求，且質量穩(wěn)定性顯著提高，患者順應
4性更好。3、本發(fā)明能夠顯著提高布洛芬注射液的安全性特殊安全性試驗(溶血性和局部刺激性試驗)結果表明，本發(fā)明制備的布洛芬注 射液對血管無刺激性，無溶血性，安全性符合臨床用藥的需要。同時，本發(fā)明的制備方法，具有工藝簡單，制成品穩(wěn)定性好的優(yōu)點。
具體實施例方式以下結合實施例對本發(fā)明作進一步的詳細描述，但并非對本發(fā)明的限制，凡依照 本發(fā)明公開內容所作的任何本領域的等同替換，均屬于本發(fā)明的保護范圍。實施例1 每1000支注射液制劑含有下述成分布洛芬IOOg賴氨酸72g注射用水加至 IOOOml按處方量稱取賴氨酸，加入600 900ml注射用水，攪拌使之溶解，再加入處方量 的布洛芬，不斷攪拌使之溶解，測定溶液的PH值約為7. 3，用氫氧化鈉溶液調節(jié)溶液的pH值 為7. 5 8. 5，再加注射用水至1000ml，攪拌混合均勻；加入配置總量0. 1% (W/V)的針用活 性炭，40 60°C保溫攪拌吸附20分鐘，濾過脫炭備用；將上述溶液用0. 22 μ m和0. 45 μ m 微孔濾膜精濾至濾液澄明，半成品檢驗合格后，分裝，灌封于1000支Iml安瓿瓶中，使每支 安瓿瓶中主藥含量為lOOmg，于115°C濕熱蒸汽滅菌30分鐘，檢漏，燈檢，得成品。實施例2每1000支注射液制劑含有下述成分布洛芬200g組氨酸155g注射用水加至 2000ml按處方量稱取組氨酸，加入1200 1800ml注射用水，攪拌使之溶解，再加入處方 量的布洛芬，不斷攪拌使之溶解，測定溶液的PH值約為7. 2，用氫氧化鈉溶液調節(jié)溶液的pH 值為8.0 9.0，再加注射用水至2000ml，攪拌混合均勻；加入配置總量0.2% (W/V)的針用 活性炭，40 60°C保溫攪拌吸附20分鐘，濾過脫炭備用；將上述溶液用0. 22 μ m和0. 45 μ m 微孔濾膜精濾至濾液澄明，半成品檢驗合格后，分裝，灌封于1000支2ml安瓿瓶中，使每支 安瓿瓶中主藥含量為200mg，于115°C濕熱蒸汽滅菌30分鐘，檢漏，燈檢，得成品。實施例3每1000支注射液制劑含有下述成分布洛芬400g精氨酸354g注射用水加至 4000ml按處方量稱取精氨酸，加入2400 3600ml注射用水，攪拌使之溶解，再加入處方 量的布洛芬，不斷攪拌使之溶解，測定溶液的PH值為7. 8 8. 8，再加注射用水至4000ml， 攪拌混合均勻；加入配置總量0.1% (W/V)的針用活性炭，40 60°C保溫攪拌吸附20分鐘，濾過脫炭備用；將上述溶液用0. 22 μ m微孔濾膜精濾至濾液澄明，半成品檢驗合格后， 分裝，灌封于1000支5ml安瓿瓶中，使每支安瓿瓶中主藥含量為400mg，于115°C濕熱蒸汽 滅菌30分鐘，檢漏，燈檢，得成品。實施例4每1000支注射液制劑含有下述成分布洛芬400g精氨酸506g注射用水加至 4000ml將上述處方的原輔料按照實施例3的方法制備成1000支布洛芬注射液制劑。實施例5每1000支注射液制劑含有下述成分布洛芬400g精氨酸675g注射用水加至 4000ml按處方量稱取精氨酸，加入2400 3600ml注射用水，攪拌使之溶解，再加入處方 量的布洛芬，不斷攪拌使之溶解，測定溶液的PH值約為9. 3，用鹽酸溶液調節(jié)溶液的pH值為 8. 0 9. 0，再加注射用水至4000ml，攪拌混合均勻；加入配置總量0. 2% (W/V)的針用活性 炭，40 60°C保溫攪拌吸附30分鐘，濾過脫炭備用；將上述溶液用0. 22 μ m微孔濾膜精濾 至濾液澄明，半成品檢驗合格后，分裝，灌封于1000支5ml安瓿瓶中，使每支安瓿瓶中主藥 含量為400mg，于115°C濕熱蒸汽滅菌30分鐘，檢漏，燈檢，得成品。實施例6 每1000支注射液制劑含有下述成分布洛芬800g精氨酸708g注射用水加至 8000ml按處方量稱取精氨酸，加入4800 7200ml注射用水，攪拌使之溶解，再加入處方 量的布洛芬，不斷攪拌使之溶解，測定溶液的PH值為8. 0 9. 0，再加注射用水至8000ml， 攪拌混合均勻；加入配置總量0. 1% (W/V)的針用活性炭，40 60°C保溫攪拌吸附20分 鐘，濾過脫炭備用；將上述溶液用0. 22 μ m微孔濾膜精濾至濾液澄明，半成品檢驗合格后， 分裝，灌封于1000支IOml安瓿瓶中，使每支安瓿瓶中主藥含量為800mg，于115°C濕熱蒸汽 滅菌30分鐘，檢漏，燈檢，得成品。實施例7每1000支注射液制劑含有下述成分布洛芬800g精氨酸IOlOg注射用水加至 8000ml將上述處方的原輔料按照實施例6的方法制備成1000支布洛芬注射液制劑。實施例8每1000支注射液制劑含有下述成分
6
布洛芬800g精氨酸1350g注射用水加至 8000ml按處方量稱取精氨酸，加入4800 7200ml注射用水，攪拌使之溶解，再加入處方 量的布洛芬，不斷攪拌使之溶解，測定溶液的PH值約為9. 3，用鹽酸溶液調節(jié)溶液pH值為 7. 8 8. 8，再加注射用水至8000ml，攪拌混合均勻；加入配置總量0. 2% (W/V)的針用活性 炭，40 60°C保溫攪拌吸附30分鐘，濾過脫炭備用；將上述溶液用0. 22 μ m微孔濾膜精濾 至濾液澄明，半成品檢驗合格后，分裝，灌封于1000支IOml安瓿瓶中，使每支安瓿瓶中主藥 含量為800mg，于115°C濕熱蒸汽滅菌30分鐘，檢漏，燈檢，得成品。實施例9每1000支注射液制劑含有下述成分布洛芬400g賴氨酸566g注射用水加至 4000ml按處方量稱取賴氨酸，加入2400 3600ml注射用水，攪拌使之溶解，再加入處方 量的布洛芬，不斷攪拌使之溶解，測定溶液的PH值約為7. 3，用氫氧化鈉溶液調節(jié)溶液的pH 值為8. 0 9. 0，再加注射用水至4000ml，攪拌混合均勻；加入配置總量0. 1 % (W/V)的針 用活性炭，40 60°C保溫攪拌吸附20分鐘，濾過脫炭備用；將上述溶液用0. 22 μ m微孔濾 膜精濾至濾液澄明，半成品檢驗合格后，分裝，灌封于1000支5ml安瓿瓶中，使每支安瓿瓶 中主藥含量為400mg，于115°C濕熱蒸汽滅菌30分鐘，檢漏，燈檢，得成品。實施例10每1000支注射液制劑含有下述成分布洛芬800g組氨酸620g注射用水加至 8000ml按處方量稱取組氨酸，加入4800 7200ml注射用水，攪拌使之溶解，再加入處方 量的布洛芬，不斷攪拌使之溶解，測定溶液的PH值約為7. 2，用氫氧化鈉溶液調節(jié)溶液的pH 值為8. 0 9. 0，再加注射用水至8000ml，攪拌混合均勻；加入配置總量0. 1 % (W/V)的針 用活性炭，40 60°C保溫攪拌吸附20分鐘，濾過脫炭用；將上述溶液用0. 22 μ m微孔濾膜 精濾至濾液澄明，半成品檢驗合格后，分裝，灌封于1000支8ml安瓿瓶中，使每支安瓿瓶中 主藥含量為800mg，于115°C濕熱蒸汽滅菌30分鐘，檢漏，燈檢，得成品。實施例11每1000支注射液制劑含有下述成分布洛芬400g賴氨酸284g精氨酸340g注射用水加至 4000ml按處方量稱取賴氨酸和精氨酸，加入2400 3600ml注射用水，攪拌使之溶解，再 加入處方量的布洛芬，不斷攪拌使之溶解，測定溶液的PH值為7. 5 8. 0，再加注射用水至
74000ml，攪拌混合均勻；加入配置總量0.2% (W/V)的針用活性炭，40 60°C保溫攪拌吸附 20分鐘，濾過脫炭用；將上述溶液用0. 22 μ m微孔濾膜精濾至濾液澄明，半成品檢驗合格 后，分裝，灌封于1000支5ml安瓿瓶中，使每支安瓿瓶中主藥含量為400mg，于121°C濕熱蒸 汽滅菌10分鐘，檢漏，燈檢，得成品。實施例12每1000支注射液制劑含有下述成分布洛芬800g組氨酸620g精氨酸780g注射用水加至 8000ml按處方量稱取組氨酸和精氨酸，加入4800 7200ml注射用水，攪拌使之溶解，再 加入處方量的布洛芬，不斷攪拌使之溶解，測定溶液的PH值為7. 5 8. 0，再加注射用水至 8000ml，攪拌混合均勻；加入配置總量0.2% (W/V)的針用活性炭，40 60°C保溫攪拌吸附 20分鐘，濾過脫炭用；將上述溶液用0. 22 μ m微孔濾膜精濾至濾液澄明，半成品檢驗合格 后，分裝，灌封于1000支8ml安瓿瓶中，使每支安瓿瓶中主藥含量為800mg，于121°C濕熱蒸 汽滅菌10分鐘，檢漏，燈檢，得成品。實施例13每1000支注射液制劑含有下述成分布洛芬IOOOg精氨酸900g注射用水加至 10000ml按處方量稱取精氨酸，加入6000 9000ml注射用水，攪拌使之溶解，再加入處方 量的布洛芬，不斷攪拌使之溶解，測定溶液的PH值為7. 8 8. 8，再加注射用水至10000ml， 攪拌混合均勻；加入配置總量0.1% (W/V)的針用活性炭，40 60°C保溫攪拌吸附20分 鐘，濾過脫炭備用；將上述溶液用0. 22 μ m微孔濾膜精濾至濾液澄明，半成品檢驗合格后， 分裝，灌封于1000支IOml安瓿瓶中，使每支安瓿瓶中主藥含量為lOOOmg，于121°C濕熱蒸 汽滅菌10分鐘，檢漏，燈檢，得成品。試驗例對比制劑的制備按照US6727286實施例1各組分的配比，稱取8. 2g精氨酸，10. Og布洛芬，加水 IOOml制成對比制劑，并調節(jié)其pH值為7. 4，滅菌、封裝，得到對比制劑。將本發(fā)明制備的布洛芬注射液與對比制劑進行質量對比研究，結果如下試驗例1 高溫試驗將本發(fā)明實施例3和6制備的布洛芬注射液與對比制劑分別在60°C和40°C溫度 下進行高溫試驗，分別于第5天和10天取樣檢驗，按重點質量指標進行檢測，分別考察性 狀、PH值、有關物質、4-異丁基苯乙酮及含量等項目，結果見表1、2。表1高溫60°C試驗結果
權利要求
一種布洛芬注射液，其特征在于，該注射液由布洛芬和助溶劑按1∶1.001～2的摩爾比制成。
2.根據權利要求1所述的布洛芬注射液，其特征在于，所述助溶劑為精氨酸、賴氨酸、 組氨酸或它們的混合物。
3.根據權利要求1或2所述的布洛芬注射液，其特征在于，每1 IOml注射液中含有 布洛芬100 lOOOmg、助溶劑72 1688mg。
4.根據權利要求3所述的布洛芬注射液，其特征在于每2 8ml注射液中含布洛芬 200 800mg，助溶劑 144 1350mg。
5.根據權利要求4所述的布洛芬注射液，其特種在于每4ml注射液含有布洛芬400mg， 助溶劑288 675mg。
6.根據權利要求4所述的布洛芬注射液，其特種在于每8ml注射液含有布洛芬800mg， 助溶劑576 1350mg。
7.根據權利要求1所述的布洛芬注射液，其特征在于，布洛芬和精氨酸的摩爾比為 1 1. 05ο
8.根據權利要求1 7中任意一項所述的布洛芬注射液，其特征在于，該注射液的ρΗ 值為7. 5 9.0。
9.權利要求1 8中任意一項的布洛芬注射液的制備方法，其特征在于，該方法包括下 列步驟Α、按處方量稱取布洛芬和助溶劑，先取助溶劑置于容器中，加入注射用水，攪拌使之溶 解，再加入布洛芬，不斷攪拌使之溶解，用PH調節(jié)劑控制溶液的ρΗ值為7. 5 9. 0，再加注 射用水至全量，攪拌混合均勻；B、在A步驟獲得的溶液中加入0.05 0.5%(W/V)的針用活性炭，40 60°C保溫攪拌 吸附10 30分鐘，濾過脫炭后備用；C、將B步驟獲得的溶液用0.22 0. 45 μ m微孔濾膜精濾至濾液澄明，檢驗，分裝，灌封 于安瓿瓶中制成符合注射劑要求的注射液。
10.根據權利要求9所述的布洛芬注射液制備方法，其特征在于步驟C中通過濕熱蒸汽 滅菌后制得所述注射液。
11.根據權利要求9所述的布洛芬注射液制備方法，其特征在于，所述PH調節(jié)劑為氫氧 化鈉或鹽酸溶液。
全文摘要
本發(fā)明針對現(xiàn)有布洛芬注射液存在的不足，提供了一種能夠顯著提高產品的質量穩(wěn)定性，滿足臨床配伍需求的布洛芬注射液及制備方法，該注射液由布洛芬和助溶劑按1∶1.001～2的摩爾比制成，注射液的pH值為7.5～9.0。本發(fā)明制備的布洛芬注射液對高溫和強光的耐受能力顯著提高，具有更好的穩(wěn)定性，并對血管無刺激性，能夠有效滿足臨床靜脈滴注的要求。而且，本發(fā)明的制備方法，具有工藝簡單，制成品穩(wěn)定性好的優(yōu)點。
文檔編號A61K31/192GK101966147SQ201010293328
公開日2011年2月9日 申請日期2010年9月27日 優(yōu)先權日2010年9月27日
發(fā)明者伍熹, 王穎, 袁明旭 申請人:四川陽光潤禾藥業(yè)有限公司