專利名稱：外敷用復(fù)方抗甲狀腺凝膠劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，更具體地是一種外敷用復(fù)方抗甲狀腺凝膠劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
甲狀腺功能亢進(jìn)癥是由甲狀腺激素分泌過(guò)多所引起的癥候群。其特征為甲狀腺腫大，基礎(chǔ)代謝增加及自主神經(jīng)系統(tǒng)的失常。甲狀腺功能亢進(jìn)癥是一種多發(fā)病、常見(jiàn)病，且患者多為女性?？诜辜谞钕偎幬镌谂R床治療中全身不良反應(yīng)主要有①白細(xì)胞及粒細(xì)胞減少，發(fā)生率約為10%，嚴(yán)重者可發(fā)生粒細(xì)胞缺乏癥。主要發(fā)生在治療開(kāi)始后2 3個(gè)月。粒細(xì)缺乏癥一旦發(fā)生，用藥必須立即停止，患者恢復(fù)后也不可再用同類(lèi)的甲亢藥物治療。②藥物性皮疹發(fā)生率約為2 3%。皮疹嚴(yán)重的患者，須立即停藥，并加用糖皮質(zhì)激素治療，以防惡化成剝脫性皮炎。③抗甲狀腺藥物對(duì)肝臟有損傷作用，特別是原有肝臟損傷的患者需慎用，一般在治療前后應(yīng)檢查肝功能，有嚴(yán)重肝損者應(yīng)停藥。此外膽汁淤積性黃疸、中毒性肝炎等患者，在口服用藥治療過(guò)程中還存在療效慢、停藥后緩解率低等缺點(diǎn)。腎上腺糖皮質(zhì)激素具有廣泛的作用，有的甲亢患者在治療期間采用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療，主要是基于以下幾方面的原因①糖皮質(zhì)激素可以抑制甲狀腺素(T4)在周?chē)M織中轉(zhuǎn)變?yōu)槿饧谞钕僭彼?T3)。雖然T4和T3都是體內(nèi)主要的具有生物學(xué)作用的甲狀腺激素，但T3的生物學(xué)作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)比T4更強(qiáng)大，用藥后可以使T3生成減少碘是合成甲狀腺激素的原料，糖皮質(zhì)激素可以在一定程度上減少甲狀腺對(duì)碘的攝取，從而減少體內(nèi)甲狀腺激素的合成糖皮質(zhì)激素可以直接作用于甲狀腺，減少甲狀腺內(nèi)已合成的甲狀腺激素釋放到血液，降低血液中甲狀腺激素的水平；④糖皮質(zhì)激素具有非特異性的抗炎作用，如突眼患者，用藥后可以使眼部的炎癥減輕；⑤糖皮質(zhì)激素具有免疫抑制作用，甲亢為自身免疫性疾病，故有病因治療作用。另一方面糖皮質(zhì)激素的非特異性抗炎作用，能減少毛細(xì)血管擴(kuò)張、滲出及水腫，并能抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，緩解了甲狀腺間質(zhì)充血及血管增生，使甲狀腺體積縮小。糖皮質(zhì)激素在免疫機(jī)制及抗炎效應(yīng)上彌補(bǔ)了抗甲狀腺藥物的不足，因此二者合用比單用抗甲狀腺藥物效果好。治療藥物只有進(jìn)入甲狀腺才能發(fā)揮抑制甲狀腺素合成的治療效果，作用強(qiáng)弱取決于甲狀腺內(nèi)的局部藥物濃度。因此，有必要開(kāi)發(fā)除口服以外的其他給藥途徑，尤其是皮膚局部給藥途徑，增加甲狀腺病灶部位的藥物局部濃度，同時(shí)降低了藥物的不良反應(yīng)，增加長(zhǎng)期用藥的順應(yīng)性，為患者提供更優(yōu)的用藥選擇。人們研制了治療甲狀腺功能亢進(jìn)的外用藥物。一類(lèi)為乳膏或軟膏，例如CN1084078A，CN1085079A和CN1692940A，所公開(kāi)制劑的缺陷在于
(I)這些乳膏和軟膏在生產(chǎn)實(shí)踐中存在很多的問(wèn)題由于藥物及部分基質(zhì)的需要加熱且溫度偏高，放置時(shí)間過(guò)長(zhǎng)易產(chǎn)生藥物與基質(zhì)的分離，使藥物的穩(wěn)定性受到影響，從而患者的使用效果下降。在臨床使用中，有甲亢患者在頸部敷用乳膏后，涂敷部位出現(xiàn)明顯的皮膚副作用，如皮膚不適、燒灼感、皮膚緊縮、瘙癢感、充血、丘疹及紅腫，致使這些患者被迫停藥，延誤治療；(2)這些乳膏和軟膏由于基質(zhì)顆粒狀態(tài)的存在，患者使用時(shí)，不易掌握治療劑量的控制。且冬季在戶外使用膏劑時(shí)，經(jīng)常出現(xiàn)擠壓不出來(lái)的現(xiàn)象，造成患者使用不便。另一類(lèi)是貼劑。貼劑與軟膏或乳膏有共同的缺點(diǎn)用藥部位在頸上，它們?cè)谟盟幒竽酥了幬餄B透后都會(huì)在人的裸露部位一頸處有明顯的痕跡或殘留，甚至由于出現(xiàn)脫落現(xiàn)象，影響治療效果。甲亢的患者大多為女性。隨著現(xiàn)代社會(huì)的發(fā)展，上班族特別是職業(yè)女性越來(lái)越多，尤其是這類(lèi)患者不可能因?yàn)殚L(zhǎng)期患病而在家休息，她們需要出外上班以及從事必要的社交活動(dòng)。人們出于對(duì)形象和隱私的考慮，乃至于美的追求，嚴(yán)重地制約了這些制劑的使用。很多人會(huì)選擇不定期地間歇使用，從而影響對(duì)疾病的治療。本領(lǐng)域亟需一種既不需要通過(guò)口服從而防止發(fā)生不良反應(yīng)，即利于患者長(zhǎng)期用藥，又不影響患者形象，又能夠達(dá)到規(guī)?；a(chǎn)的的新制劑。來(lái)達(dá)到有效地治療甲狀腺功能亢進(jìn)的目的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人研制出的一種外敷用復(fù)方抗甲狀腺凝膠劑。由于選用基質(zhì)的新型性，克服了已有的治療藥物的缺點(diǎn)。在頸部涂抹時(shí)其病灶部位吸收充分、治療效果顯著；無(wú)明顯全身副作用。用藥后在涂覆處均未留下任何明顯的痕跡或殘留。其工藝處方非常適合大規(guī)模生產(chǎn)。同時(shí)本品具有給藥準(zhǔn)確、定量，藥物經(jīng)皮滲透速率穩(wěn)定，藥物累積滲透量大等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供外敷用抗甲狀腺凝膠劑，包含藥物、高分子基質(zhì)材料、溶齊IJ、助溶劑、保濕劑和防腐劑，任選包含抗氧劑、中和劑和滲透促進(jìn)劑。其中藥物為抗甲狀腺藥物，所述藥物為咪唑或硫脲類(lèi)抗甲狀腺藥物，所述咪唑類(lèi)抗甲狀腺藥物選自甲巰咪唑和卡比馬唑，所述硫脲類(lèi)抗甲狀腺藥物選自丙基硫氧嘧啶和甲基硫氧嘧啶，其中優(yōu)選為甲巰咪唑；其中藥物為腎上腺糖皮質(zhì)激素，包括氟輕松及其醋酸酯；曲安西龍及其醋酸酯、異丁酸酯與琥珀酸酯；哈西奈德，氫化可的松及其醋酸酯、丁酸酯、丁酸丙酸酯、環(huán)戊丙酸酯、叔丁基乙酸酯、戊酸酯與醋酸丙酸酯；地塞米松及其醋酸酯、二異丙基氟磷酸酯、間磺酸苯甲酸酯、叔丁基乙酸酯與2-氯-6 α -氟酯、三氧-十一酸酯、異煙酸酯與戊酸酯；氟氫可的松及其醋酸酯、琥珀酸酯；曲安奈德及其醋酸酯；倍他米松及其醋酸酯、二丙酸酯、乙丁酯、戊酸酯、琥珀酸酯、安息香酸酯、磷酸酯與戊乙酸酯；倍氯米松及其二丙酸酯；丙酸氯倍他索，氟氫縮松，潑尼松及其醋酸酯與十六酸酯；氫化潑尼松及其醋酸酯、間磺酸苯甲酸酯、十六酸酯、戊酸酯與戊乙酸酯；二氟拉松及其醋酸酯；安西奈德，莫米松及其糠酸酯；甲潑尼龍及其醋酸酯、環(huán)戊丙酸酯、磷酸酯與琥珀酸酯；丁酸氯倍他松，氟米松，阿氯米松及其二丙酸酯、二氯可龍，地潑羅酮及其丙酸酯；氟氫縮松，去羥米松在內(nèi)的任一種。其中優(yōu)選地塞米松、曲安奈德、氫化可的松。高分子基質(zhì)材料選自卡波姆、海藻酸鹽、西黃蓍膠、羧甲基纖維素鈉、羧丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或幾種；溶劑為乙醇、水中的一種或其混合物；中和劑為三乙醇胺、氫氧化鈉、乙二胺、月桂胺碳酸鈉中的一種或幾種；助溶劑為PEG-400、二甲亞砜、吐溫-80中的一種或其混合物；保濕劑為丙二醇、甘油中的一種或其混合物；滲透促進(jìn)劑為2-吡咯酮、I-甲基-2-吡咯酮、5-甲基-2-吡咯酮、I-甲基-2-吡咯酮、I-乙基-2-吡咯酮、2—吡咯酮-5-羧酸、二甲基亞砜、十二烷基甲基亞砜、六亞甲基月桂酰胺、尿素、油酸、氮酮、薄荷醇、冰片中的一種或幾種；甲酯苯扎溴銨中的一種或其混合物?？寡鮿楦鞣N亞、硫酸鹽類(lèi)、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、半胱氨酸、硫代甘油、硫代乙二醇、二硫代甘油、二硫乙二胺、硫代山梨酸、硫代葡萄糖、異抗壞血酸、二叔丁基羥基甲苯(BHT)、二叔丁對(duì)甲酚中的一種或幾種。防腐劑包括尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、山梨醇、山梨酸鈣、山梨酸鉀、羥苯乙酯中的一種或幾種。各組分的重量百分比為藥物O. 2-20%，高分子基質(zhì)材料為O. 1_5%，助溶劑O. 1-5.0%，保濕劑為5-15.0%，抗氧劑為0-1. 0%，防腐劑% 0-1. 0%,中和劑為0-6. O %，滲透促進(jìn)劑為0-20. O %，溶劑為50-80 %。本發(fā)明的外敷用抗甲狀腺凝膠劑的制備方法A、第一方法(I)卡波姆凝膠劑基質(zhì)制備 a法將卡波姆灑于溶劑液面(40°C以下)放置過(guò)夜，使其充分溶脹，避免結(jié)塊；b法先用少量溶劑將卡波姆濕潤(rùn)，然后逐步加入溶劑研磨使其充分溶脹；(2)緩慢滴加中和劑，邊加邊研磨，調(diào)節(jié)PH值，研磨至均勻；(3)①將抗甲狀腺藥加入到適量溶劑中，攪拌溶解；②將糖皮質(zhì)激素加入適量的溶劑，攪拌溶解。將溶液①和溶液②混合均勻，再加入適量的增溶劑、保濕劑、抗氧劑、防腐齊 、滲透促進(jìn)劑攪拌均勻，制成混合液；(4)將混合液緩緩加入卡波姆凝膠劑基質(zhì)中，研磨至均勻，即得。B、第二方法(I)卡波姆凝膠劑基質(zhì)制備同第一方法。(2)將抗甲狀腺藥加入制備好的卡波姆凝膠劑基質(zhì)中；(3)研磨，并逐一加入增溶劑、保濕劑、抗氧劑、防腐劑、滲透促進(jìn)劑攪拌混合均勻；(4)緩慢滴加中和劑，邊加邊研磨，調(diào)節(jié)pH值，研磨至均勻，即得。本發(fā)明的抗甲狀腺凝膠劑是以天然、半合成或全合成凝膠為輔料制成的藥物制劑。由于該凝膠劑具有水溶性特點(diǎn)，并且由于發(fā)明人對(duì)各組分的獨(dú)特選擇，因此其有益效果包括I、由于甲狀腺位置較淺，血流豐富，抗甲狀腺凝膠劑直接涂敷于頸前甲狀腺部位皮膚上，在滲透促進(jìn)劑的作用下，藥物可持續(xù)地進(jìn)入甲狀腺?gòu)亩_(dá)到治療甲亢的目的；2、與傳統(tǒng)的口服制劑相比，透皮給藥具有其特定的優(yōu)點(diǎn)避免了口服給藥后胃腸、肝臟的首過(guò)效應(yīng)和吸收與代謝的個(gè)體差異；可使半衰期短的藥物實(shí)現(xiàn)持續(xù)給藥，減緩血藥濃度的峰谷波動(dòng)，減少不良反應(yīng)的發(fā)生；3、水溶性凝膠劑給藥后，藥物經(jīng)皮滲透速率穩(wěn)定，藥物累積滲透量大；4、不妨礙皮膚正常功能，稠度較小，有利于藥物的釋放與藥物的吸收；5、涂覆后無(wú)痕跡，且易于清除，不沾衣物，患者易于接受，因此提高了患者治療甲亢的依從性。
實(shí)施例實(shí)施例I甲巰咪唑O. 5g氫化可的松琥珀酸鈉O. 25g卡波姆I. Og三乙醇胺I. Og
丙二醇5.0g甘油10. Og氮酮I. OmlPEG-400O. 5g半胱氨酸O. Ig輕苯乙酯O. Ig
加乙醇至IOOg制備過(guò)程I、將卡波姆Ig用少量溶劑將其濕潤(rùn)，然后逐步加入溶劑研磨使其充分溶脹；2、緩慢滴加三乙醇胺Ig,研磨至均勻；3、取丙二醇5g、甘油IOg混合至均勻；4、將甲巰咪唑O. 5g加入適量乙醇溶解，將氫化可的松琥珀酸鈉O. 25g加入適量純水溶解，將兩份溶液混勻，加入PEG-4000. 5g充分?jǐn)嚢?；分別加入丙二醇甘油混合液、半胱氨酸O.lg、氮酮I. 0ml、輕苯乙酯O. Ig,攪拌均勻,加水至量,攪拌均勻，制成混合液；5、將混合液(3)緩緩加入卡波姆凝膠劑基質(zhì)中，研磨至均勻，即得。實(shí)施例2 (夏季專用型)甲巰咪唑I. Og醋酸地塞米松O. 025g卡波姆I. Og三乙醇胺I. Og丙二醇8g甘油IOg薄荷醇(或冰片)O. Olg山梨醇O. Ig純水(蒸餾水)至IOOg制備過(guò)程I、將卡波姆Ig灑于約50毫升純水液面(40°C以下)放置過(guò)夜，使其充分溶脹，避免結(jié)塊；2、緩慢滴加三乙醇胺Ig,研磨；加入醋酸地塞米松O. 025g研磨至均勻；3、將甲巰咪唑I. Og加入適量純水，攪拌溶解。再逐一加入丙二醇8g、甘油10g、薄荷醇(或冰片)O. Olg、山梨醇O. Ig,攪拌均勻，加水至量，攪拌均勻，制成混合液；4、將混合液(3)緩緩加入卡波姆凝膠劑基質(zhì)中，研磨至均勻，即得。實(shí)施例3甲巰咪唑2. Og醋酸曲安奈德0.025g卡波姆LOg三乙醇胺I. 5g丙二醇10. Og甘油10. Og
氮酮L Oml尼泊金甲酯O. 05g純水(蒸餾水)至IOOg制備過(guò)程I、卡波姆Ig灑于IOg甘油表面,研磨均勻至完全混合。加水20_30ml研磨至細(xì)膩，再加水30-40ml靜置，使卡波姆充分溶脹，制成混合液I ; 2、緩慢滴加三乙醇胺Ig,研磨至均勻，加入醋酸曲安奈德O. 025g研磨至均勻；3、將甲巰咪唑2. Og加入適量純水，攪拌溶解。再逐一加入丙二醇10g、氮酮I. 0ml、尼泊金甲酯O. 05g，攪拌均勻，加水至量，攪拌均勻，制成混合液；4、將混合液(3)緩緩加入混合液I中，研磨至均勻，即得。鑒定實(shí)施例1-3的產(chǎn)品為均勻、細(xì)膩的無(wú)色的外敷用抗甲狀腺凝膠劑。已上根據(jù)優(yōu)選實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作出了描述。但應(yīng)理解的是前面的描述和實(shí)施例僅僅為了舉例說(shuō)明本發(fā)明而已。在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的前提下，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以設(shè)計(jì)出本發(fā)明的多種替換方案和改進(jìn)方案，均應(yīng)理解為在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種外敷用復(fù)方抗甲狀腺凝膠劑，包含抗甲狀腺藥物、腎上腺糖皮質(zhì)激素、高分子基質(zhì)材料、溶劑、助溶劑、保濕劑和防腐劑，任選包含抗氧劑、中和劑和滲透促進(jìn)劑，各組分的重量百分比為抗甲狀腺藥物O. 5-30%，腎上腺糖皮質(zhì)激素O. 01-10%、高分子基質(zhì)材料為O.1_5%，助溶劑O. 1-5. 0%，保濕劑為5-15. 0%，抗氧劑為0-1. 0%，防腐劑為0-1. 0%，中和劑為0-6. O %，滲透促進(jìn)劑為0-20. O %，溶劑為50-80 %。
2.按照權(quán)利要求I所述的外敷用抗甲狀腺凝膠劑，其特征在于所述藥物為咪唑或硫脲類(lèi)抗甲狀腺藥物，所述咪唑類(lèi)抗甲狀腺藥物選自甲巰咪唑和卡比馬唑；所述硫脲類(lèi)抗甲狀腺藥物選自丙基硫氧嘧啶和甲基硫氧嘧啶。
3.按照權(quán)利要求I所述的外敷用抗甲狀腺凝膠劑，其特征在于所述藥物腎上腺糖皮質(zhì)激素，包括氟輕松及其醋酸酯；曲安西龍及其醋酸酯、異丁酸酯與琥珀酸酯；哈西奈德，氫化可的松及其醋酸酯、丁酸酯、丁酸丙酸酯、環(huán)戊丙酸酯、叔丁基乙酸酯、戊酸酯與醋酸丙酸酯；地塞米松及其醋酸酯、二異丙基氟磷酸酯、間磺酸苯甲酸酯、叔丁基乙酸酯與2_氯_6 α -氟酯、三氧-十一酸酯、異煙酸酯與戊酸酯；氟氫可的松及其醋酸酯、琥珀酸酯；曲安奈德及其醋酸酯；倍他米松及其醋酸酯、二丙酸酯、乙丁酯、戊酸酯、琥珀酸酯、安息香酸酯、磷酸酯與戊乙酸酯；倍氯米松及其二丙酸酯；丙酸氯倍他索，氟氫縮松，潑尼松及其醋酸酯與十六酸酯；氫化潑尼松及其醋酸酯、間磺酸苯甲酸酯、十六酸酯、戊酸酯與戊乙酸酯；二氟拉松及其醋酸酯；安西奈德，莫米松及其糠酸酯；甲潑尼龍及其醋酸酯、環(huán)戊丙酸酯、磷酸酯與琥珀酸酯；丁酸氯倍他松，氟米松，阿氯米松及其二丙酸酯、二氯可龍，地潑羅酮及其丙酸酯；氟氫縮松，去羥米松在內(nèi)的任一種。
4.按照權(quán)利要求I所述的外敷用抗甲狀腺凝膠劑，其特征在于高分子基質(zhì)材料選自卡波姆、海藻酸鹽、西黃蓍膠、羧甲基纖維素鈉、羧丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或幾種。
5.按照權(quán)利要求I所述的外敷用抗甲狀腺凝膠劑，其特征在于溶劑為乙醇、水中的一種或其混合物；中和劑為三乙醇胺、氫氧化鈉、乙二胺、月桂胺碳酸鈉中的一種或幾種；助溶劑為聚乙二醇-400、二甲亞砜中、吐溫-80的一種或其混合物；保濕劑為丙二醇、甘油中的一種或其混合物。
6.按照權(quán)利要求I所述的外敷用抗甲狀腺凝膠劑，其特征在于滲透促進(jìn)劑為2-吡咯酮、I-甲基-2-吡咯酮、5-甲基-2-吡咯酮、I-甲基-2-吡咯酮、I-乙基-2-吡咯酮、2—吡咯酮-5-羧酸、二甲基亞砜、十二烷基甲基亞砜、六亞甲基月桂酰胺、尿素、油酸、氮酮、薄荷醇、冰片中的一種或幾種；甲酯苯扎溴銨中的一種或其混合物。
7.按照權(quán)利要求I所述的外敷用抗甲狀腺凝膠劑，其特征在于抗氧劑為各種亞硫酸鹽類(lèi)、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、半胱氨酸、硫代甘油、硫代乙二醇、二硫代甘油、二硫乙二胺、硫代山梨酸、硫代葡萄糖、異抗壞血酸、二叔丁基羥基甲苯(BHT)、二叔丁對(duì)甲酚中的一種或幾種。
8.按照權(quán)利要求I所述的外敷用抗甲狀腺凝膠劑，其特征在于防腐劑包括尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、山梨醇、山梨酸鈣、山梨酸鉀中的一種或幾種。
9.按照權(quán)利要求1-3任一所述的外敷用抗甲狀腺凝膠劑的制備方法 a、第一方法 (I)凝膠劑基質(zhì)制備A法將凝膠劑基質(zhì)灑于溶劑液面(40°C以下)放置過(guò)夜，使其充分溶脹，避免結(jié)塊； B法先用少量溶劑將凝膠劑基質(zhì)濕潤(rùn)，然后逐步加入溶劑研磨使其充分溶脹； (2)緩慢滴加中和劑，邊加邊研磨，調(diào)節(jié)pH值,研磨至均勻； (3)①將抗甲狀腺藥加入到適量溶劑中，攪拌溶解；②將糖皮質(zhì)激素加入適量的溶劑，攪拌溶解。將溶液①和溶液②混合均勻，再加入適量的增溶劑、保濕劑、抗氧劑、防腐劑、滲透促進(jìn)劑攪拌均勻，制成混合液； (4)將混合液緩緩加入凝膠劑基質(zhì)中，研磨至均勻，即得； b、第二方法 (1)凝膠劑基質(zhì)制備同第一方法； (2)將抗甲狀腺藥與糖皮質(zhì)激素加入制備好的凝膠劑基質(zhì)中研磨； (3)并逐一加入增溶劑、保濕劑、抗氧劑、防腐劑、滲透促進(jìn)劑攪拌混合均勻； (4)緩慢滴加中和劑，邊加邊研磨，調(diào)節(jié)pH值，研磨至均勻，即得。
全文摘要
一種外敷用復(fù)方抗甲狀腺凝膠劑。由抗甲狀腺藥物、腎上腺糖皮質(zhì)激素及藥物滲透促進(jìn)劑組成。使用時(shí)直接外敷于頸前甲狀腺部位的皮膚上。通過(guò)藥物直接透過(guò)皮膚進(jìn)入甲狀腺內(nèi)治療甲亢病癥，藥物使用劑量少、療效快，對(duì)人體全身無(wú)藥物副作用。用本發(fā)明復(fù)方抗甲狀腺凝膠劑治療甲亢病癥，甲亢的反復(fù)發(fā)生率及復(fù)發(fā)率低，提高了治療效果，減輕了病人痛苦。是一種更為安全、有效的治療甲亢的藥物。
文檔編號(hào)A61K45/00GK102631312SQ20111003497
公開(kāi)日2012年8月15日 申請(qǐng)日期2011年2月9日 優(yōu)先權(quán)日2011年2月9日
發(fā)明者張蔚 申請(qǐng)人:張蔚