專利名稱：人參皂苷Rh2脂肪酸雙酯的制備方法及其醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及人參皂苷Rh2脂肪酸雙酯類化合物，并公開了該化合物的分子結(jié)構(gòu)、合成方法和以該化合物為活性成分的藥物組合物，屬于中藥化學(xué)成分的半合成技術(shù)。
背景技術(shù)：
本發(fā)明所涉及制備的化合物為人參皂苷Rh2的脂肪酸酯類物質(zhì)，其先導(dǎo)化合物人參皂苷Rh2是日本學(xué)者1983年首次在紅參中分離得到，它屬原人參二醇組皂苷，20位碳原子顯手性。人參皂苷Rh2同時(shí)是人參皂苷RgdA—個(gè)配糖基的次級(jí)苷，是Rg3體內(nèi)的最主要代謝產(chǎn)物。人參阜苷Rg3已被開發(fā)成中藥一類抗癌新藥參一膠囊成功上市，但藥代動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)Rg3的口服生物利用度小于3%，提示Rg3有可能在體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化成代謝物產(chǎn)生抗腫瘤藥效。對(duì)Rh2的藥理研究發(fā)現(xiàn)它確實(shí)呈現(xiàn)出顯著的抑制癌細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)凋亡的作用，甚至部分作用強(qiáng)于Rg3，并且藥代動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)Rh2的口服生物利用度明顯優(yōu)于Rg3, 約為16%。因此，開發(fā)研究人參皂苷Rh2成為一條合理的現(xiàn)代化中藥新藥開發(fā)思路。人參皂苷口服后，二醇組皂苷經(jīng)過腸道代謝后生成M1, M1經(jīng)過血液循環(huán)進(jìn)入肝臟， 在肝臟中代謝為脂肪酸酯EM1，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，EM1在集體代謝后的主要抗腫瘤活性形式，腸內(nèi)菌代謝產(chǎn)物可以直接發(fā)揮抗癌作用。人參皂苷Rh2和人參皂苷M1是同分異構(gòu)體， 同時(shí)是人參皂苷Rg3的主要代謝產(chǎn)物，我們推測(cè)人參皂苷Rh2亦會(huì)經(jīng)過肝臟代謝生成脂肪酸酯類物質(zhì)，本研究小組經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rh2脂肪酸雙酯類化合物具有很強(qiáng)的抗腫瘤作用。經(jīng)檢索未見上述人工合成產(chǎn)物的文獻(xiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種具有藥用價(jià)值的人參皂苷Rh2脂肪酸雙酯類化合物。本發(fā)明提供了人參皂苷Rh2脂肪酸雙酯的合成方法，適用于工業(yè)化生產(chǎn)，產(chǎn)量高， 雜質(zhì)少，底物反應(yīng)完全。本發(fā)明進(jìn)一步提供了以該化合物為活性成分的藥物組合物，用于抗癌研究。本發(fā)明用人參皂苷Rh2脂肪酸雙酯類衍生物，經(jīng)過體內(nèi)外相結(jié)合的藥理活性篩選， 對(duì)于肺癌，肝癌，胃癌，結(jié)腸癌，前列腺癌，膠質(zhì)瘤，喉癌，食管癌等多種癌癥有效。采用本發(fā)明所制備得到的化合物具有以下結(jié)構(gòu)式
權(quán)利要求
1.具有藥用價(jià)值的人參皂苷Rh2脂肪酸雙酯具有以下結(jié)構(gòu)。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的人參皂苷Rh2脂肪酸雙酯，其特征在于R為C4-C22脂肪?；鶠樘烊淮嬖诘娘柡突虿伙柡椭辨溨舅岬孽；?、及人工合成的飽和或不飽和直鏈脂肪酸的酰基。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的人參皂苷Rh2脂肪酸雙酯法制備，其特征在于取酰氯或酸酐和人參皂苷Rh2在有機(jī)溶媒中進(jìn)行反應(yīng)而得，有機(jī)溶劑是二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶一種或其中的組合物，反應(yīng)溫度為0-30°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的人參皂苷Rh2脂肪酸雙酯的制備，其特征在于酯化反應(yīng)在催化劑的存在下進(jìn)行，催化劑為三乙胺、吡啶、N，N- 二甲基苯胺、N, N- 二甲基吡唆、DCC、四甲基乙二胺、碳酸鉀。
5.一種藥物組合物，其中含有治療有效量的權(quán)利要求I的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
6.權(quán)利要求I的化合物在制備治療腫瘤的輔助治療藥物中的用途，腫瘤包括肺癌，肝癌，胃癌，結(jié)腸癌，前列腺癌，膠質(zhì)瘤，喉癌，食管癌。
全文摘要
本發(fā)明公開一種人參皂苷Rh2脂肪酸雙酯類化合物。所制的化合物具有以下結(jié)構(gòu)式，其中，R為C4-C22的脂肪酸?；?。同時(shí)提供了人參皂苷Rh2雙酯類化合物的合成方法，以該化合物為活性成分的藥物組合物，以及本發(fā)明化合物和藥物組合物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K31/704GK102603848SQ20111002491
公開日2012年7月25日 申請(qǐng)日期2011年1月24日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月24日
發(fā)明者劉發(fā)貴, 張成中, 李偉, 鄭毅男 申請(qǐng)人:吉林農(nóng)業(yè)大學(xué)