專利名稱：含有抗毒蕈堿劑和pde4抑制劑的組合的制作方法
含有抗毒蕈堿劑和PDE4抑制劑的組合本申請是申請日為2005年5月31日，申請?zhí)枮?00580017693. 4，發(fā)明名稱為“含 有抗毒蕈堿劑和PDE4抑制劑的組合”的發(fā)明專利申請的分案申請。

本申請要求2004年5月31日提交的西班牙專利申請?zhí)朠200401312、2005年2月 24日提交的PCT專利申請?zhí)朠CT/EP2005/001969和2005年2月25日提交的PCT專利申請 號PCT/GB2005/000722和PCT/GB2005/000740的優(yōu)先權(quán)，將它們引入作為參考。本發(fā)明涉及某些抗毒蕈堿劑和PDE4抑制劑的新組合及其在治療呼吸系統(tǒng)病癥中 的用途。
背景技術(shù)：
PDE4抑制劑和抗毒蕈堿劑，尤其是M3毒蕈堿受體，是兩類用于治療諸如哮喘或慢 性阻塞性肺病(COPD)的呼吸系統(tǒng)病癥的藥物。雖然PDE4抑制劑和抗毒蕈堿劑是有效的治療藥物，但是臨床上需要具有有效和 選擇性作用的并且具有有利作用范圍的哮喘和COPD治療藥物。已知這兩類藥物可以組合使用。已知活性成份通過不同生理學(xué)途徑起作用的藥物的組合在治療上是有效的。因為 使用低濃度的每一活性成份，所述組合可以實現(xiàn)治療上的有益效果，所以經(jīng)常會出現(xiàn)治療 上的優(yōu)勢。這可以降低藥物的副作用。因此，可以組方所述組合，以便使每一活性成份在除 了疾病的靶細胞以外的細胞中以亞臨床濃度出現(xiàn)。發(fā)明說明令人吃驚的是，如果通式(I)的抗毒蕈堿和一種或多種PDE4抑制劑一起使用，那 么在治療呼吸道的炎性或梗阻疾病中可以觀察到意想不到的有益療效。考慮到該效果，可 在呼吸道中仍然保持強大活性的情況下，使用比在常規(guī)方法的單一療法中使用的各自化合 物更小的劑量來使用本發(fā)明的藥物組合物。這降低了例如當PDE4抑制劑或通式⑴的抗 毒蕈堿單獨給藥時可能發(fā)生的不期望的副作用。因此，本發(fā)明提供包括(a)PDE4抑制劑和(b)通式(I)的M3毒蕈堿受體拮抗劑的
組合
權(quán)利要求
1.包含(a)PDE4抑制劑和(b)M3毒蕈堿受體拮抗劑的組合，所述M3毒蕈堿受體拮抗劑 是具有陰離子X的鹽形式的3 (R)-(2-羥基-2，2- 二噻吩-2-基乙酰氧基)-l-(3-苯氧基 丙基)-1_氮鐺二環(huán)[2. 2. 2]辛烷，所述陰離子X是一價或多價酸的藥物可接受的陰離子。
2.如權(quán)利要求1所述的組合，其中所述M3毒蕈堿受體拮抗劑(b)是3(R)-(2-羥基-2， 2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1_(3-苯氧基丙基)-1_氮鐺二環(huán)[2. 2. 2]辛烷溴化物。
3.如權(quán)利要求1或2所述的組合，特征在于所述活性成分(a)和(b)形成單一藥物組 合物的一部分。
4.包含(a)PDE4抑制劑和權(quán)利要求1或2定義的(b)M3毒蕈堿受體拮抗劑的產(chǎn)品，其 作為組合的制劑在治療患有或易感于應(yīng)答M3拮抗作用的呼吸系統(tǒng)疾病的患者中同時、協(xié) 同、分別或順序地使用。
5.包含權(quán)利要求1或2定義的(b)M3毒蕈堿受體拮抗劑以及說明書的試劑盒，用于在 治療患有或易感于應(yīng)答M3拮抗作用的呼吸系統(tǒng)疾病的動物患者中與(a)PDE4抑制劑同時、 協(xié)同、分別或順序地聯(lián)合使用。
6.包含權(quán)利要求1或2定義的(b)M3毒蕈堿受體拮抗劑和(a)PDE4抑制劑的包裹，用 于在治療應(yīng)答M3拮抗作用的呼吸系統(tǒng)疾病中同時、協(xié)同、分別或順序地使用。
7.權(quán)利要求1或2定義的(b)M3毒蕈堿受體拮抗劑在制備藥物中的用途，所述藥物用 于在治療患者中應(yīng)答M3拮抗作用的呼吸系統(tǒng)疾病中與(a)PDE4抑制劑同時、協(xié)同、分別或 順序地聯(lián)合使用。
8.(a)PDE4抑制劑在制備藥物中的用途，所述藥物用于在治療患者中應(yīng)答M3拮抗作用 的呼吸系統(tǒng)疾病中與權(quán)利要求1或2定義的(b)M3毒蕈堿受體拮抗劑同時、協(xié)同、分別或順 序地聯(lián)合使用。
9.(a)PDE4抑制劑和權(quán)利要求1或2定義的(b)M3毒蕈堿受體拮抗在制備藥物中的用 途，所述藥物用于同時、協(xié)同、分別或順序地使用來治療人或動物患者中應(yīng)答M3拮抗作用 的呼吸系統(tǒng)疾病。
10.治療患有或易感于應(yīng)答M3拮抗作用的呼吸系統(tǒng)疾病或病癥的人或動物患者的方 法，所述方法包括對所述病患同時、協(xié)同、分別或順序地給予有效量的權(quán)利要求1或2定義 的(b)M3毒蕈堿受體拮抗劑和(a)PDE4抑制劑。
11.如權(quán)利要求4所述的產(chǎn)品、如權(quán)利要求5所述的試劑盒、如權(quán)利要求7至9所述的用 途或如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述呼吸系統(tǒng)疾病是哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)。
12.如權(quán)利要求1至11中任一權(quán)利要求所述的組合、產(chǎn)品、試劑盒、包裹、用途或方法， 其中所述PDE4抑制劑選自任意地以外消旋化合物、對映體、非對映體及其混合物，以及任 意地其藥物可接受的酸加成鹽形式的茶堿、羥戊丁氨酯、西洛司特、羅氟司特、登布茶堿、咯 利普蘭、tetomilast、恩丙茶堿、阿羅茶堿、西潘茶堿、tofimilast、非明司特、吡拉米司特、 (R) - (+) -4- [2- (3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯乙基]吡啶、Mesopram, N- (3，5- 二 氯-4-吡啶基)-2-[1-(4_氟芐基)-5_羥基-IH- B引哚-3-基]_2_氧乙酰胺、CDC-801 (例 如 Celgene)、CC-1088(例如 Celgene)、Lirimilast、0N0-6126 (例如 Ono)、CC-10004 (例如 Celgene)以及 MN-OOl (例如 Kyorin)。
13.如權(quán)利要求1至12中任一權(quán)利要求所述的組合、產(chǎn)品、試劑盒、包裹、用途或方法， 其中所述PDE4抑制劑選自任意地以外消旋化合物、對映體、非對映體及其混合物，以及任意地其藥物可接受的酸加成鹽形式的西洛司特、羅氟司特、登布茶堿和tetomilast。
14.如權(quán)利要求1至13中任一權(quán)利要求所述的組合、產(chǎn)品、試劑盒、包裹、用途或方法， 其中所述PDE4抑制劑選自羅氟司特。
15.如權(quán)利要求1至13中任一權(quán)利要求所述的組合、產(chǎn)品、試劑盒、包裹、用途或方法， 其中所述PDE4抑制劑選自西洛司特。
16.如權(quán)利要求1至3所述的組合、如權(quán)利要求4所述的產(chǎn)品、如權(quán)利要求5所述的試 劑盒或如權(quán)利要求6所述的包裹，其中這樣的組合、產(chǎn)品、試劑盒或包裹還包括(c)另一活 性化合物來同時、分別或順序地使用，所述活性化合物選自(a)02激動劑，(b)皮質(zhì)類固 醇，(c)白細胞三烯D4拮抗劑，(d)egfr-激酶抑制劑，(e)p38激酶抑制劑和(f)NKl受體激 動劑。
17.如權(quán)利要求16所述的組合、產(chǎn)品、試劑盒或包裹，其中所述活性化合物(c)選自包 括(a) β 2激動劑和(b)皮質(zhì)類固醇。
全文摘要
包含(a)PDE4抑制劑和(b)M3毒蕈堿受體拮抗劑的組合，所述M3毒蕈堿受體拮抗劑是具有陰離子X的鹽形式的3(R)-(2-羥基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷，所述陰離子X是一價或多價酸的藥物可接受的陰離子。
文檔編號A61K45/00GK102085373SQ20111002413
公開日2011年6月8日 申請日期2005年5月31日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月31日
發(fā)明者哈米什·賴德, 皮奧·奧維斯迪亞士, 若爾迪·格拉斯埃斯卡赫多, 赫蘇斯·列那斯卡爾沃 申請人:阿爾米雷爾有限公司