一種縮酯環(huán)肽類組蛋白去乙?；敢种苿┑闹虚g體及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種縮酯環(huán)肽類組蛋白去乙?；敢种?劑的中間體及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 縮酯環(huán)肽類組蛋白去乙?；敢种苿┦且活愐越M蛋白去乙?；笧榘悬c(diǎn)的新型 靶向抗腫瘤藥物，在抗增殖、促凋亡、促分化、阻滯細(xì)胞生長周期、抗血管生成等方面有很 好的作用?？s酯環(huán)肽類組蛋白去乙?；敢种苿┮云洫?dú)特的抗腫瘤作用機(jī)理，在抗腫瘤藥 物中占有重要地位。在組蛋白去乙酰化酶抑制劑分類中，縮酯環(huán)肽類組蛋白去乙酰化酶抑 制劑結(jié)構(gòu)最為復(fù)雜，對多種類型的實體瘤及血液學(xué)癌細(xì)胞均具有良好的對抗作用，其中。 2009年羅米迪辛（FK228)獲FDA批準(zhǔn)用于治療皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（CTCL)。
[0003] 縮酯環(huán)肽類組蛋白去乙?；敢种苿┚哂歇?dú)特的大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，其幾種代表性 的化合物如下所示。這些化合物具有一些共同的分子結(jié)構(gòu)，其中（3S，4E)-3-羥基-7-硫 基-4-庚烯酸為其關(guān)鍵的活性結(jié)構(gòu)，也是合成該種化合物最重要的關(guān)鍵中間體。
[0004]
【主權(quán)項】
1. 一種縮酯環(huán)肽類組蛋白去乙?；敢种苿┑闹虚g體，其特征在于，它的化學(xué)名稱 為（3R，4E)-3-羥基-7-[(三苯甲基）硫基]-4-庚烯酸叔丁酯（I )或（3S，4E)-3-羥 基-7-[(三苯甲基）硫基]-4-庚烯酸叔丁酯（II );
2. 權(quán)利要求1所述的縮酯環(huán)肽類組蛋白去乙?；敢种苿┑闹虚g體的制備方法，其特 征在于，包括如下步驟： (1) 將乙酸叔丁酯、丙烯醛和非親核性強(qiáng)堿溶于有機(jī)溶劑中，反應(yīng)得到3-羥基-4-戊烯 酸叔丁酯（III)
(2) 將步驟⑴中所得的3-羥基-4-戊烯酸叔丁酯（III)與乙酸乙烯酯溶于有機(jī)溶劑 后加入脂肪酶和分子篩，得到化合物（IV)，并分離出3-羥基-4-戊烯酸叔丁酯（III)的R 構(gòu)型化合物（V);
(3) 將步驟（2)中所得的化合物（V )與（三苯甲基）硫基-1- 丁烯溶于有機(jī)溶劑后 加入Grubbs催化劑，得到（3R，4E)-3-羥基-7-[(三苯甲基）硫基]-4-庚烯酸叔?。?I );
(4) 將步驟（2)中所得化合物（IV)在溶劑中溶解后再在堿作用下水解得到（3S， 4E)-3-羥基-4-戊烯酸叔丁酯（VI);
(5) 將步驟⑷所得（3S，4E)-3-羥基-4-戊烯酸叔丁酯（VI)與（三苯甲基）硫 基-1-丁烯溶于有機(jī)溶劑后加入Grubbs催化劑，得到（3S，4E)-3-羥基-7-[(三苯甲基） 硫基]-4-庚烯酸叔丁酯（II )
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)中，所述的非親核性強(qiáng)堿 為二異丙基氨基鋰、正丁基鋰、雙三甲基硅基氨基鈉、雙三甲基硅基氨基鉀、四甲基哌啶鋰、 氫化鈉、氫化鉀、叔丁醇鉀或叔丁醇鈉；所述的有機(jī)溶劑為四氫呋喃、二甲亞砜、二甲基甲酰 胺、乙腈、丙腈、二氧六環(huán)、丙酮或乙二醇二甲醚。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)中，丙烯醛、乙酸叔丁酯和 非親核性強(qiáng)堿的摩爾比為1 :1?1. 2 :1?2 ;反應(yīng)溫度為-90?30°C，反應(yīng)時間為10? 200min〇
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟⑵中，所述的有機(jī)溶劑為丙烷、 丁烷、戊烷、己烷、異己烷、庚烷、異庚烷、異辛烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷脂、苯、甲苯、二甲苯、 1，2,3,4_四氫化萘、或正戊烷、異戊烷、正戊烷和異戊烷四種溶劑任意比例的混合物，所述 的脂肪酶為Amano脂肪酶PS的游離酶或固定化酶，所述的分子篩為3A、4A或5A分子篩。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟（2)中，化合物（IV)與乙酸乙 烯酯的摩爾比為1 :1?2 ;反應(yīng)溫度為0?50°C，反應(yīng)時間為1?50h。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟（3)中，所述的有機(jī)溶劑為二氯 乙烯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、1，4-二氧雜環(huán)己烷、苯、甲苯、乙腈、丙腈、二氧六環(huán)、 丙酮或乙二醇二甲醚，所述的Grubbs催化劑為Grubbs -代催化劑、Grubbs二代催化劑、第 一代 Hoveyda-Grubbs 催化劑或第二代 Hoveyda-Grubbs 催化劑。
8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟⑶中，化合物（V )、（三苯甲 基）硫基-1- 丁稀和Grubbs催化劑的摩爾比為1 :1?3 :0. 01?0. 1。
9. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟（4)中，所述的溶劑為甲醇、乙 醇、水或氨水，所述的堿為似0!1、1(0!1、似 20)3、1(20)3或LiOH ;其中，化合物（IV )與堿的摩爾 比為1 :1?3。
10. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟（5)中，所述的有機(jī)溶劑為二氯 乙烯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、1，4_二氧雜環(huán)己烷、苯、甲苯、乙腈、丙腈、二氧六環(huán)、 丙酮或乙二醇二甲醚，所述的Grubbs催化劑為Grubbs -代催化劑、Grubbs二代催化劑、第 一代Hoveyda-Grubbs催化劑或第二代Hoveyda-Grubbs催化劑；反應(yīng)溫度為30?150°C， 反應(yīng)時間為2?30h;其中，（3S，4E)-3-羥基-4-戊烯酸叔丁酯（VI)、（三苯甲基）硫 基-1- 丁稀和Grubbs催化劑的摩爾比為1 :1?3 :0. 01?0. 1。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種縮酯環(huán)肽類組蛋白去乙?；敢种苿┑闹虚g體，它的化學(xué)名稱為(3R，4E)-3-羥基-7-[(三苯甲基)硫基]-4-庚烯酸叔丁酯或(3S，4E)-3-羥基-7-[(三苯甲基)硫基]-4-庚烯酸叔丁酯。本發(fā)明還公開了上述中間體的制備方法，與現(xiàn)有技術(shù)相比，大大縮短了具有分子內(nèi)二硫鍵的縮酯環(huán)肽類組蛋白去乙?；敢种苿?，如羅米迪辛、拉格唑拉等藥物及其類似物的合成步驟，降低了生產(chǎn)成本。同時，本發(fā)明方法還具有原料廉價易得、反應(yīng)條件溫和、易控制、對人體和環(huán)境影響小、產(chǎn)率高和工藝穩(wěn)定等優(yōu)勢，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
【IPC分類】C07C319-20, C07C323-54
【公開號】CN104529842
【申請?zhí)枴緾N201410805068
【發(fā)明人】董守良, 劉連喜, 劉正錕, 常民
【申請人】泰州施美康多肽藥物技術(shù)有限公司
【公開日】2015年4月22日
【申請日】2014年12月22日