專利名稱：基于賴氨酸的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本 發(fā)明涉及基于賴氨酸的化合物，它們呈現(xiàn)良好的溶解度和生物利用度。更具體 的說，本發(fā)明涉及具有生理性可裂解的單元的基于賴氨酸的化合物，由此一旦該單元裂解， 該化合物能夠釋放HIV蛋白酶抑制劑。本發(fā)明的化合物和藥物組合物特別適合于減少服藥 負(fù)擔(dān)和增加患者順應(yīng)性。
背景技術(shù)：
直到最近才已開發(fā)HIV病毒蛋白酶的抑制劑，它們的應(yīng)用僅開始于1996年。目前， 它們被視為最有效的對抗HIV感染的藥物。不幸地，大多數(shù)當(dāng)前的蛋白酶抑制劑是比較大 的疏水性分子，具備相當(dāng)?shù)偷纳锢枚?。因此需要很高的服藥?fù)擔(dān)以在患者中達(dá)到治療 劑量。這是一種遏制因素，經(jīng)常導(dǎo)致患者的不順應(yīng)性和不適當(dāng)?shù)闹委熃Y(jié)果。這種情形引起 不太好的治療藥物濃度，繼而引起HIV耐藥性毒株的形成。所以，迫切需要提高蛋白酶抑制 劑的溶解度和生物利用度。已經(jīng)開發(fā)了改進(jìn)的化合物，實例有天冬氨酰蛋白酶抑制劑的前體藥物形式，例如 Hale等人的美國專利No. 6，436，989，全文引用在此作為參考。這份專利顯示一類新穎的分 子，以可取的水溶解度，口服生物利用度高和容易體內(nèi)生成活性成分為特征。不過，眾所周 知HIV具有形成對目前可用藥物的耐藥性的能力。因而，需要可供替代的HIV蛋白酶抑制 齊U，具有針對野生型和耐藥性毒株的活性。因而，從提高了溶解度和生物利用度的當(dāng)前HIV 蛋白酶抑制劑衍生的分子是對抗耐藥性毒株所需要的。在Stranix等人的美國專利No. 6，632，816中描述了一類獨特的芳族衍生物，它們 是天冬氨酰蛋白酶的抑制劑，全文引用在此作為參考。這份專利更確切地包括N-合成氨 基酸取代的L-賴氨酸衍生物，它們具備有力的天冬氨酰蛋白酶抑制性質(zhì)。不過，通過提高 水溶解度和生物利用度來改進(jìn)這些衍生物將是有利的，目的是降低服藥負(fù)擔(dān)和有利于患者 的順應(yīng)性。由于活性蛋白酶抑制劑的生成是有挑戰(zhàn)性的，具體針對野生型和耐藥性毒株，已 知具有針對耐藥性毒株活性的原始HIV蛋白酶抑制劑衍生物(例如Stranix等人的美國專 利No. 6，632，816所述抑制劑)的生成代表了一種可行的途徑，具有可觀的優(yōu)點。更具體的 說，提高了水溶解度、生物利用度、持續(xù)時間和制劑性質(zhì)以及其他優(yōu)點的化合物的生成是有 效藥物的開發(fā)所需要的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供新穎的基于賴氨酸的化合物，其來源于一類有力的天冬氨酰蛋白酶抑 制劑衍生物，及其藥學(xué)上可接受的衍生物。這些化合物可以容易地體內(nèi)裂解，釋放出活性 成分。該活性成分具有天冬氨酰蛋白酶親和性，特別是HIV-I天冬氨酰蛋白酶(美國專利No. 6，632，816)。在對非突變型HIV-I毒株(NL4. 3，為野生型病毒)以及若干突變型毒株進(jìn) 行測試時，活性成分也呈現(xiàn)有力的抗病毒活性。因此，本發(fā)明化合物可以用作增加活性成分 (蛋白酶抑制劑)的溶解度和提高生物利用度的手段。本發(fā)明化合物可以單獨或者與其他 治療劑或預(yù)防劑聯(lián)合用于HIV感染的治療或預(yù)防。本發(fā)明化合物具備良好的溶解度和生物 利用度，可以作為水溶液被口服給藥。本發(fā)明的主要目的是提供一類改進(jìn)的基于賴氨酸的化合物，它們能夠釋放天冬氨 酰蛋白酶抑制劑，特別是HIV天冬氨酰蛋白酶抑制劑。本發(fā)明的基于賴氨酸的化合物可以 具有可裂解的單元，由此一旦該單元裂解，該化合物能夠釋放HIV蛋白酶抑制劑。本發(fā)明也 提供包含本文所述基于賴氨酸的化合物的藥物組合物。因此，本發(fā)明在其一個方面提供基于賴氨酸的化合物，在體內(nèi)生理條件下(例如 代謝，腸和/或胃腸條件等)允許蛋白酶抑制劑(例如天冬氨酰蛋白酶抑制劑)的釋放。本 發(fā)明化合物可以作為提高蛋白酶抑制劑的溶解度和/或生物利用度的手段，因此可以降低 服藥負(fù)擔(dān)，并且可以有利于患者的順應(yīng)性。本發(fā)明化合物例如可以具有(例如生理性)可裂解(例如可水解)的鍵或單元， 一旦該可裂解的鍵或單元裂解，即生成蛋白酶抑制劑(例如活性蛋白酶抑制劑)。蛋白酶抑制劑可以作用于Hiv-I的天冬氨酰蛋白酶，包括突變型和非突變型 HIV-I毒株(例如NL4. 3)，或者作用于HIV-2的蛋白酶(突變型或非突變型)，或者甚至作 用于相關(guān)病毒(SIV等)的蛋白酶。本發(fā)明化合物可以單獨或者與其他治療劑或預(yù)防劑聯(lián) 合用于例如HIV感染的治療或預(yù)防。本發(fā)明的化合物和藥物組合物可以體內(nèi)釋放蛋白酶抑制劑(活性成分)，由此可 以抑制(例如體內(nèi))Hiv天冬氨酰蛋白酶的活性，該酶是病毒成熟和感染性所必需的。本發(fā) 明的化合物和藥物組合物可以具備更高的生物利用度，也可以傾向于降低抑制所需劑量， 所以可以改進(jìn)HIV感染患者的治療。本發(fā)明按照其一個方面提供式I化合物(例如能夠生成HIV蛋白酶抑制劑的化合 物)
權(quán)利要求
1.式I化合物
2.式II化合物
3.如權(quán)利要求1或2所定義的化合物，其中&是異丁基，且η是3。
4.如權(quán)利要求1或2所定義的化合物，其中&是異丁基，且η是4。
5.如權(quán)利要求3或4所定義的化合物，其中X是4-ΝΗ2，且Y是H或F。
6.如權(quán)利要求3或4所定義的化合物，其中X是4-ΝΗ2，Υ是3-F，X'是H，Y'是H，且 R3 是 CH3O-CO, CH3-CO 或 4-嗎啉-CO。
7.如權(quán)利要求3或4所定義的化合物，其中X是4-NH2，Y是H，X'是H，Y'是H，且R3 是 CH3O-CO, CH3-CO 或 4-嗎啉-CO。
8.如權(quán)利要求1所定義的化合物，其中R1是(HO)2P(O)或(NaO)2P(O)。
9.藥物組合物，包含至少一種如權(quán)利要求1-8任意一項所定義的化合物，其藥學(xué)上可 接受的鹽或組合，和藥學(xué)上可接受的載體。
10.至少一種如權(quán)利要求1-8任意一項所定義的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或組合 在制備用于治療或預(yù)防HIV感染的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)的基于賴氨酸的化合物；和當(dāng)式(I)化合物包含氨基時的其藥學(xué)上可接受的銨鹽，其中R1例如可以是(HO)2P(O)-，(NaO)2P(O)-，烷基CO-或環(huán)烷基-CO-，其中X例如可以是F，Cl和Br，其中R2和R3是如本文所定義的。這些基于賴氨酸的化合物具有生理性可裂解的單元，也就是R1，由此一旦該單元的裂解，即釋放HIV天冬氨酰蛋白酶抑制劑。
文檔編號A61K31/661GK102093411SQ201110022059
公開日2011年6月15日 申請日期2004年8月2日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月2日
發(fā)明者B·R·斯特拉尼克斯, V·佩龍 申請人:阿姆布里利亞生物制藥公司