專利名稱：美洛培南與精氨酸的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及美洛培南與精氨酸組成的組合物，屬于藥物制備技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
美洛培南，化學(xué)名㈠-GR，5S，6S) -3- [ (3S，5S) _5_ (ニ甲基胺?；?_3_吡咯烷] 硫-6-[(1 -1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3. 2. 0]庚-2-烯-2-羧酸三水合物,英文通用名MER0PENEM，分子式C17H25N305S，分子量383. 46。美洛培南為人工合成的廣譜碳青霉烯類抗生素，通過抑制細菌細胞壁的合成而產(chǎn)生抗菌作用。其容易穿透大多數(shù)革蘭陽性和陰性細菌的細胞壁，而達到其作用靶點青霉素結(jié)合蛋白(PBPS)。除金屬β-內(nèi)酰胺酶以外，其對大多數(shù)內(nèi)酰胺酶(包括由革蘭陽性菌及革蘭陰性菌所產(chǎn)生的青霉素酶和頭孢菌素酶)的水解作用具有較強的穩(wěn)定性。美洛培南對革蘭氏陽性、陰性菌有很好的抗菌活性，適用于成人和兒童由単一或多種對美洛培南敏感的細菌引起的感染肺炎(包括院內(nèi)獲得性肺炎)、尿路感染、婦科感染(如子宮內(nèi)膜炎和盆腔炎)、皮膚軟組織感染、腦膜炎、敗血癥，在臨床上使用廣泛。美洛培南本身為酸性，PH值在4. 0-6. 0之間，因此在分裝成注射用制劑前，需添加碳酸鈉用以調(diào)節(jié)PH值至中性，混合均勻后再分裝?，F(xiàn)市場上銷售的注射用美洛培南，為美洛培南和碳酸鈉的組合物。精氨酸，即L-精氨酸，化學(xué)名L-2_氨基-5-胍基戊酸，英文通用名L_ARGININE， 分子式C6H14N402，分子量174. 20為ー堿性氨基酸，PH值在10. 5-12. 0之間。精氨酸是ー種常用的藥用輔料，主要用于調(diào)節(jié)酸性藥的PH值至中性，如注射用鹽酸頭孢吡肟，為鹽酸頭孢吡肟和精氨酸的組合物，添加精氨酸調(diào)節(jié)注射劑PH值至中性，使之適合于注射。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所提供的為ー種美洛培南和精氨酸組合物。該組合物含有美洛培南和精氨酸，美洛培南和精氨酸的最佳重量比為2. 2 1(以中國藥典方法折干折純計算)。在最佳重量比2. 2 1吋，美洛培南和精氨酸的摩爾比為1 1，該比例的組合物溶解于注射用水后為中性，PH值在7左右，最適合注射時使用。組合物在最佳比例附近上下，組合物溶解后呈弱酸或弱堿性，雖有一定的酸堿性， 但在一定范圍內(nèi)時，組合物溶解后的酸堿性比較弱，仍可以作為注射劑使用，組合物的合適重量比例范圍為3 1到1 1 (按無水物折干折純計)。該組合物和現(xiàn)在市場上所使用的注射用美洛培南(含碳酸鈉)即美洛培南碳酸鈉組合物相比，同樣可以將酸性的美洛培南無菌粉調(diào)節(jié)至適合注射的中性，具有較好的流動性和穩(wěn)定性，加水溶解時不產(chǎn)生氣泡。更為關(guān)鍵的是，該組合物在運輸振動后不容易分層， 含量均與度合格，且在加入到5%葡萄糖或(和)0.9%氯化鈉大輸液中使用吋，溶液的穩(wěn)定性較美洛培南碳酸鈉組合物有明顯的提高，使用時更為穩(wěn)定、方便。同時該組合物適宜大規(guī)模エ業(yè)化生產(chǎn)，容易混合均勻，不易分層，所得產(chǎn)品流動性、均勻性更好，在使用時溶于常用大輸液后的溶液更為穩(wěn)定，使用更為方便。該組合物的特征是1.該組合物由美羅培南和精氨酸組合而成；2.該組合物中美洛培南和精氨酸的最佳重量比為2. 2 1(以中國藥典方法折干折純計算)。3..該組合物的合適重量比例范圍(以中國藥典方法折干折純計算)為3 1至
1 Io現(xiàn)市場上通用的注射用美洛培南，用碳酸鈉為PH調(diào)節(jié)劑，通過加入合適量的碳酸鈉使得溶解后的溶液為中性，以適合于注射使用。但碳酸鈉溶解時容易產(chǎn)氣、冒泡，同時不適合于不宜攝取鈉離子病人使用，而且碳酸鈉是無機鹽比重比較大，和有機酸美洛培南的比重有明顯差距，在需混合均勻時對混合的設(shè)備和エ藝要求比較高。而且在混合均勻后，遇到振動后(如長途運輸)，容易產(chǎn)生分層。本發(fā)明采用另ー種常用的堿性氨基酸L-精氨酸替代碳酸鈉做PH調(diào)節(jié)劑，組成一種新的組合物美洛培南、精氨酸組合物，較原使用的美洛培南碳酸鈉組合物，具有以下明 I優(yōu)點1.該組合物加注射用水溶解吋，不產(chǎn)氣、冒泡，使用更方便；2.該組合物中不含鈉離子，適合于不宜攝取鈉離子的病人使用；3.精氨酸是有機胺鹽，比重和美洛培南更為接近，混合時更容易混合均勻。同時通過試驗還發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的組合物在實際使用中具有以下兩個意想不到效果1.本發(fā)明的組合物在遇到振動后不容易產(chǎn)生分層，經(jīng)強制性振動試驗后檢測，其含量均勻度合格。但現(xiàn)使用的美洛培南碳酸鈉組合物，容易分層，強制性振動試驗后，含量均勻度檢查不合格。2.本發(fā)明的組合物在加入到5%葡萄糖或0.9%氯化鈉大輸液中使用吋，溶液的穩(wěn)定性較美洛培南碳酸鈉組合物有明顯的提高。質(zhì)量基本相同的美洛培南精氨酸組合物和美洛培南碳酸鈉組合物，分別溶解在輸液中后，本發(fā)明組合物8小時后的有關(guān)物質(zhì)和含量的變化在1. 5%的合格范圍內(nèi)，但現(xiàn)使用的美洛培南碳酸鈉組合物只能保證在4小時內(nèi)含量和有關(guān)物質(zhì)的變化在1. 5%的合格范圍內(nèi)，4小時后含量和有關(guān)物質(zhì)變化超過1. 5%。所以本發(fā)明的組合物在配制成輸液后，在8小時內(nèi)可放心使用；而現(xiàn)產(chǎn)品配制成的輸液在超過4小時后繼續(xù)使用時存在風(fēng)險，可能導(dǎo)致毒副反應(yīng)發(fā)生。具體試驗結(jié)果如下以下試驗檢測方法及判斷，均依據(jù)《中國藥典》美洛培南項下內(nèi)容。1.組合物質(zhì)量對比
權(quán)利要求
1.一種抗生素組合物，其特征在于該組合物由美洛培南和精氨酸組成，該組合物中美洛培南和精氨酸的最佳重量比為2. 2 1(以中國藥典方法折干折純計算)。
2.如權(quán)利要求1所述，.該組合物的重量合適比例范圍(以中國藥典方法折干折純計算)為3 1至1 1。
3.如權(quán)利要求1或2所述的抗生素組合物，其特征在于所述組合物中可另包含ー種或多種藥學(xué)上可接受的輔料。
4.如權(quán)利要求1-3任一項所述的抗生素組合物，其特征在于該抗生素組合物是臨床可接受的藥物制劑。
5.如權(quán)利要求4所述的抗生素組合物，其特征在于所述藥物制劑優(yōu)選注射用無菌粉末制劑。
6.如權(quán)利要求1至5所述的抗生素組合物的制備方法，其特征在于包括將無菌美洛培南和精氨酸粉末混合，得到含有二者混合物的步驟。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抗生素的組合物，特別是涉及一種由碳氫酶烯類抗生素美洛培南和精氨酸組成的抗生素組合物。該組合物含有美洛培南和精氨酸，美洛培南和精氨酸的最佳重量比為2.2∶1(以中國藥典項下方法折干折純計算)。該組合物振動后不容易分層，含量均勻度合格，且在加入到5％葡萄糖或(和)0.9％氯化鈉大輸液中使用時，溶液的穩(wěn)定性較美洛培南碳酸鈉組合物有明顯的提高，使用時更為穩(wěn)定、方便、安全。
文檔編號A61K47/18GK102579430SQ20111000364
公開日2012年7月18日 申請日期2011年1月10日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月10日
發(fā)明者王樂 申請人:王樂