專利名稱：比阿培南新晶型及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及比阿培南新晶型I晶型及其合成方法，以及含有所述晶型的藥物組合物。碳青烯抗生素藥物有著廣泛的應(yīng)用。從1976年硫霉素的發(fā)現(xiàn)至今，已相繼發(fā)現(xiàn)和開發(fā)了一系列的新碳青烯抗生素，如亞胺培南、帕尼培南、美洛培南、法洛培南、比阿培南和利替培南酯等。此類抗生素最主要的特點(diǎn)是不僅有極強(qiáng)的抗菌活性，極廣的抗菌譜，而且對多種內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，對頭孢菌素耐藥菌仍能發(fā)揮強(qiáng)效的抗菌作用，細(xì)菌對該類藥物和其他內(nèi)酰胺類抗生素不存在交叉耐藥性。碳青霉烯類抗生素的開發(fā)應(yīng)用，可望成為難治性重癥感染的一線治療藥物。目前，臨床上使用的均有較好的療效。1976年Merck 公司從卡特利鏈霉菌中，發(fā)現(xiàn)了 1個(gè)新的碳青霉素烯類化合物，其能有效地穿透細(xì)胞，并對多種重要的內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，具有廣泛的抗菌活性，但其毒性較大，未用于臨床。在此基礎(chǔ)上，1985年第1個(gè)碳青霉烯抗生素亞胺培南-西司他丁在日本上市；1994年帕尼培南日本上市；同年由意大利開發(fā)美洛培南上市，2002年比阿培南在日本開發(fā)上市。比阿培南的化學(xué)名稱為(1R, 5S, 6S) _2_[ (6，7_ 二氫_5Η_吡唑[1，2_ α ]并 [1，2，4]三氮唑-6基)]硫-6R-1-羥乙基]-1-甲基-碳酰青霉烯-3-羧酸鹽。分子式為 C15H18N4O4S,分子量為350. 40，結(jié)構(gòu)為
權(quán)利要求
1.一種I晶型比阿培南，其特征在于，X-射線衍射在2 θ角為9. 16士0. 02， 18. 10 士 0. 02，27. 30 士 0. 02。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的I晶型比阿培南，其特征在于，X-射線衍射在2θ角為9. 16士0. 02，11. 98士0. 02，13. 60士0. 02，15. 00士0. 02，15. 68士0. 02，16. 36士0. 02， 18. 10 士0. 02，18. 76 士0. 02，20. 32 + 0. 02，20. 76 士0. 02,22. 22 + 0. 02,24. 00 + 0. 02， 24. 44 + 0. 02,25. 18 + 0. 02,26. 04 + 0. 02,27. 30 + 0. 02,27. 64 + 0. 02,28. 36 + 0. 02, 29. 10士0. 02,29. 88士0. 02。
3.一種制備權(quán)利要求1所述的I晶型比阿培南的方法，該方法包括以下步驟A 溶解反應(yīng)瓶內(nèi)加入水30(T400ml，溫度控制在(T70°C后攪拌下加入比阿培南粗品 10g；B 溶解后加入活性炭lg，溫度控制在(T70°C，攪拌20分鐘，過濾，濾液轉(zhuǎn)到結(jié)晶反應(yīng)瓶內(nèi)；C 攪拌下向結(jié)晶反應(yīng)瓶內(nèi)加入50(Tl500ml結(jié)晶溶劑和0. Ig晶種進(jìn)行結(jié)晶，結(jié)晶溶劑加畢后，緩慢降溫，溫度控制在-2(T70°C，攪拌養(yǎng)晶廣3小時(shí)；D 過濾，用5(Tl00ml有機(jī)溶劑進(jìn)行洗滌，抽干后進(jìn)行真空干燥得比阿培南結(jié)晶。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述結(jié)晶溶劑選自甲醇、丙醇、異丙醇、乙醚、乙腈、丙酮、甲酸乙酯、乙酸乙酯其中一種或二種或多種的混合溶劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑選自甲醇、丙醇、異丙醇、乙醚、乙腈、丙酮、甲酸乙酯、乙酸乙酯其中一種或二種或多種混合溶劑。
6.一種藥物組合物，其包括權(quán)利要求1-2所述的晶型比阿培南和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及如式(I)所示的(1R,5S,6S)-2-[(6,7-二氫-5H-吡唑[1,2-α]并[1,2,4]三氮唑-6基)]硫-6R-1-羥乙基]-1-甲基-碳酰青霉烯-3-羧酸鹽(比阿培南)晶型I及其制備方法以及含有所述I晶型比阿培南和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組合物。式(I)
文檔編號A61P31/04GK102268024SQ20111015484
公開日2011年12月7日 申請日期2011年6月10日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月10日
發(fā)明者任吉秋, 徐丹, 李國峰, 楊槐, 趙玉新, 黃宇紅 申請人:哈藥集團(tuán)制藥總廠