一種阿加曲班精制母液回收品的精制方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及藥物合成化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及阿加曲班精制母液回收品的精制方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿加曲班（argatroban)是由左旋精氨酸衍生而來的低分子凝血酶抑制劑， 是目前為止世界上批準(zhǔn)的用于急性缺血性腦卒中治療的唯一合成藥物。1978年日本 Mitsubishi化學(xué)公司年首次報(bào)道阿加曲班一水合物的抗凝血酶活性，將其用于臨床治療周 圍動脈閉塞性疾病，而后用于動脈血栓形成的治療，美國于2000年批準(zhǔn)阿加曲班用于治療 HIT病人，2002年FDA批準(zhǔn)阿加曲班用于對需要進(jìn)行介入治療的HIT病人進(jìn)行抗凝處理。 近年來，隨著急性冠脈綜合征（aclltecoronarysyndrome，ACs)概念的提出，抗血小板、抗 凝、纖溶藥物在心肌缺血（心絞痛、心肌梗死）的治療中正發(fā)揮越來越重要的作用。
[0003] 阿加曲班的制備方法，目前文獻(xiàn)報(bào)道的合成路線有兩條。第一條：以4-甲基哌啶 為起始原料制備4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯，然后與用t-BOC保護(hù)的硝基精氨酸羧和，再與 3-甲基-8-喹啉磺酰氯羧和后經(jīng)過水解、氫化、水合精制得阿加曲班。第二條：硝基精氨酸 與3-甲基-8-喹啉磺酰氯羧和，再與4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯羧和，經(jīng)過水解、氫化、水合 精制得阿加曲班。
[0004] 其中，第一條路線共19步反應(yīng)，第二條路線共16步反應(yīng)，兩條路線均比較長，合成 工藝復(fù)雜，操作難度大，因此阿加曲班的生產(chǎn)成本較高。在最終精制工藝中，這兩條路線均 采用95%乙醇為溶劑、活性炭脫色的精制方法，精制母液沒有回收處理。
[0005]將阿加曲班精制母液減壓濃縮，得到淺黃色固體，即阿加曲班精制母液回收品，按 文獻(xiàn)EP823430的精制方法，即用95%乙醇為溶劑、活性炭脫色的精制方法，脫色后，有油狀 物析出，無固體析出。因此，按現(xiàn)有的方法無法對精制母液回收品精制。本發(fā)明提供了一種 阿加曲班精制母液回收品的精制方法，用該方法能將阿加曲班精制母液回收品精制成合格 品，得到了良好的經(jīng)濟(jì)效益。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明提供了一種阿加曲班精制母液回收品的精制方法，提高了阿加曲班的精制 率，降低了生產(chǎn)成本。
[0007]經(jīng)過大量的試驗(yàn)摸索，我們發(fā)現(xiàn)阿加曲班精制母液回收品中大量雜質(zhì)的存在，使 得阿加曲班精制母液回收品在無水乙醇中的溶解度遠(yuǎn)大于阿加曲班在無水乙醇中的溶解 度，因此改用無水乙醇為精制溶劑。為了達(dá)到更好的精制效果，用中性氧化鋁、硅膠作為吸 附劑，采用熱溶冷析的方法，得到回收品的一次精制品，該一次精制品在用95%乙醇精制即 可得到合格的阿加曲班。
[0008]本發(fā)明重點(diǎn)考察了阿加曲班精制母液回收品與無水乙醇、中性氧化鋁、硅膠的投 料比，濾液的析晶溫度這四個(gè)因素，針對這四個(gè)因素做了如下一系列試驗(yàn)：（阿加曲班精制 母液回收品以下簡稱回收品）
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種阿加曲班精制母液回收品的精制方法，其特征在于按如下的步驟進(jìn)行： (1) 將阿加曲班精制母液回收品、無水乙醇加入反應(yīng)瓶中，加熱回流溶解，稍降溫后，再 加入中性氧化鋁、硅膠作為吸附劑，熱濾，濾液降溫析晶，過濾，干燥，得阿加曲班精制母液 回收品的一次精制品； (2) 將上述阿加曲班母液回收品的一次精制品投入反應(yīng)瓶中，再加入5倍95% (W/V)乙 醇、〇. 1倍重量比的活性炭，回流5-10分鐘，熱過濾，濾液O?25°C析晶10-12小時(shí)，過濾干 燥，得阿加曲班精品。
2. 權(quán)利要求1所述的精制方法，其中母液回收品與無水乙醇的投料的重量體積比為 1:3 ?1:10〇
3. 權(quán)利要求1所述的精制方法，其中阿加曲班精制母液回收品與中性氧化鋁的重量份 數(shù)比為1:0. 05?1:1。
4. 權(quán)利要求1所述的精制方法，其中阿加曲班精制母液回收品與硅膠的重量份數(shù)比為 1:0. 05 ?1:1〇
5. 權(quán)利要求1所述的精制方法，其中阿加曲班精制母液回收品一次精制時(shí)，濾液析晶 溫度為〇°C?10 °C。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種阿加曲班精制母液回收品的精制方法，該方法為將阿加曲班精制母液回收品、無水乙醇加入反應(yīng)瓶中，加熱回流溶解，稍降溫后，再加入中性氧化鋁、硅膠作為吸附劑，熱濾，濾液降溫析晶，過濾，干燥，得阿加曲班精制母液回收品的一次精制品；然后將上述阿加曲班母液回收品的一次精制品投入反應(yīng)瓶中，再加入5倍95%（W/V）乙醇、0.1倍重量比活性炭，回流5-10熱過濾，濾液0～25℃析晶10-12過濾干燥，得阿加曲班精品。本發(fā)明操作簡單，提高了阿加曲班精制率，降低了生產(chǎn)成本。
【IPC分類】C07K1-14, C07K5-068
【公開號】CN104558104
【申請?zhí)枴緾N201410811775
【發(fā)明人】汪洋, 張寧, 張士欣, 王悅偉
【申請人】天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2014年12月24日