一種阿加曲班注射液及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種阿加曲班注射液及其制備方法，屬于藥物制劑【技術(shù)領(lǐng)域】，該阿加曲班注射液，每1000ml阿加曲班注射液中含阿加曲班0.475~0.525g，山梨醇50~60g，余量為注射用水，所述阿加曲班注射液的pH值為5.0~6.0。本發(fā)明的阿加曲班注射液組分簡單，有效降低了外源組分的加入引起熱源增加的風(fēng)險(xiǎn)，在加入阿加曲班之前用針用活性炭吸附后熱源能完全，本發(fā)明注射液的藥液穩(wěn)定性高，由中試樣品的加速試驗(yàn)結(jié)果可知，本發(fā)明制備的阿加曲班注射液在加速條件下，其外觀性狀、pH值、可見異物、有關(guān)物質(zhì)和含量均符合現(xiàn)有規(guī)定，阿加曲班含量隨時(shí)間的增長未見明顯變化，注射液的穩(wěn)定性較好。
【專利說明】—種阿加曲班注射液及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種阿加曲班注射液及其制備方法，屬于藥物制劑【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]阿加曲班(Argatroban)，化學(xué)名為(2R,4R)-4-甲基-1-{(2S) _2_[ (3RS) _3_ 甲基-1，2，3，4-四氫-8-喹啉磺酰氨基]-5-胍基戊?；鶀哌啶-2-甲酸一水合物，分子量為526.65。阿加曲班是一種高活性、高選擇性的凝血酶抑制劑，其抗凝血作用不依賴體內(nèi)的抗凝血酶，而是直接與血液中游離的凝血酶結(jié)合并使其滅活；另外由于阿加曲班分子量較小，可以直接進(jìn)入血栓內(nèi)部，滅活已經(jīng)與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶，間接抑制凝血酶的產(chǎn)生，因此極低濃度的阿加曲班即可抑制由凝血酶誘導(dǎo)的血小板凝聚反應(yīng)。由于阿加曲班能大大降低血漿中凝血 酶-抗凝血酶復(fù)合物的水平，有效改善患者的高凝狀態(tài)，因此在慢性血栓栓塞性疾病中有非常好的臨床效果。
[0003]水溶性較差是制備阿加曲班注射液的一大難題。目前美國上市的阿加曲班注射液處方為每瓶含阿加曲班250mg，D-山梨醇750mg和無水乙醇lOOOmg。日本上市處方為每瓶含阿加曲班IOmg,無水乙醇300mg和甘油900mg。這兩種處方均通過加入有機(jī)溶劑增加阿加曲班的溶解度，但是有機(jī)溶劑的引入同時(shí)也增加了用藥風(fēng)險(xiǎn)和生產(chǎn)難度,生產(chǎn)成本高,產(chǎn)品質(zhì)量難以控制。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的在于解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種阿加曲班注射液，該阿加曲班注射液組分簡單，配伍合理，穩(wěn)定性好，保質(zhì)期長，阿加曲班含量最佳，療效效果好。
[0005]本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種阿加曲班注射液的制備方法，該方法操作簡單，生產(chǎn)成本低，產(chǎn)品質(zhì)量易于控制。
[0006]本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是:
一種阿加曲班注射液，每IOOOml阿加曲班注射液中含阿加曲班0.475^0.525g,山梨醇5(T60g，余量為注射用水，所述阿加曲班注射液的pH值為5.0-6.0。
[0007]作為優(yōu)選，每IOOOml注射液中含阿加曲班0.5g,山梨醇54g，余量為注射用水，所述阿加曲班注射液的PH值為6.0。
[0008]作為優(yōu)選，用于調(diào)節(jié)阿加曲班注射液pH的pH調(diào)節(jié)劑為0.lmol/L的氫氧化鈉或鹽酸。
[0009]一種權(quán)利要求阿加曲班注射液的制備方法，所述方法包括下列步驟:
(1)稱取處方量的山梨醇，加入約占總量80%的注射用水，攪拌溶解，然后按質(zhì)量體積比加入0.10%的針用活性炭，攪拌吸附2(T30min，脫炭過濾，獲得濾液；
(2)將濾液加熱至不低于80°C，保溫若干時(shí)間，加入處方量的阿加曲班，攪拌溶解，加注射用水至近全量，調(diào)節(jié)PH值為5.0~6.0，取樣進(jìn)行中間體檢測，依據(jù)檢測結(jié)果，補(bǔ)加注射用水或原料至所需量，以阿加曲班含量計(jì)含量控制在98.0-102.0% ；(3)用0.22 μ m的微孔濾膜濾過，藥液充氮灌封于棕色的安瓿中，于121°C水浴滅菌15min，燈檢，包裝、貯存。
[0010]本發(fā)明的有益效果是: (1)注射液組分簡單，有效降低了外源組分的加入引起熱源增加的風(fēng)險(xiǎn)，在加入阿加曲班之前用針用活性炭吸附后熱源能完全，本發(fā)明注射液的藥液穩(wěn)定性高，由中試樣品的加速試驗(yàn)結(jié)果可知，本發(fā)明制備的阿加曲班注射液在加速條件下，其外觀性狀、PH值、可見異物、有關(guān)物質(zhì)和含量均符合現(xiàn)有規(guī)定，阿加曲班含量隨時(shí)間的增長未見明顯變化，這表明本發(fā)明注射液的穩(wěn)定性較好；
(2)本發(fā)明的制備方法步驟簡單，便于規(guī)?；a(chǎn)操作，所述生產(chǎn)設(shè)備及原輔料較少，生產(chǎn)過程損失大大降低。
【具體實(shí)施方式】
[0011]下面通過具體實(shí)施例，對本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步的具體說明。
[0012]阿加曲班注射液中阿加曲班含量的檢測采用高效液相色譜法(參照中國藥典2010年版二部附錄V D)。
[0013]色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn):用氰基硅烷鍵合硅膠為填充劑(250 X 4.6mm, 5 μ m)；以甲醇-水-10%四丁基氫氧化銨-磷酸(700:300:13:0.68)，用氨溶液(I — 20)調(diào)節(jié)pH值至6.5為流動相；檢測波長為257nm，柱溫為40°C ;取阿加曲班對照品溶液20 μ I注入液相色譜儀，記錄色譜圖，調(diào)整流速使阿加曲班保留時(shí)間為6~10min，理論塔板數(shù)按阿加曲班峰計(jì)算不低于2000。
[0014]測定法:精密量取本品溶液2ml，置IOml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，精密量取20 μ 1，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取對照品適量，精密稱定，加流動相制成每Iml中約含阿加曲班0.1mg的溶液，同法測定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。
[0015]實(shí)施例1:
一種阿加曲班注射液，每IOOOml阿加曲班注射液中含阿加曲班0.475g,山梨醇50g，余量為注射用水，所述阿加曲班注射液的pH值為5.0。
[0016]以制備IOOOml上述阿加曲班注射液為例，其制備方法包括下列步驟:
(1)稱取50g山梨醇，加入800ml的注射用水，攪拌溶解，然后按質(zhì)量體積比加入0.10%的針用活性炭，攪拌吸附20min，脫炭過濾，獲得濾液；
(2)將濾液加熱至80°C，保溫lOmin，加入0.475g阿加曲班，攪拌溶解，加注射用水至近全量，調(diào)節(jié)pH值為5.0，取樣進(jìn)行中間體檢測，依據(jù)檢測結(jié)果，補(bǔ)加注射用水或原料至所需量，以阿加曲班含量計(jì)含量控制在約98.0% ；
(3)用0.22 μ m的微孔濾膜濾過，藥液充氮灌封于棕色的安瓿中，于121°C水浴滅菌15min，燈檢，包裝、貯存。
[0017]實(shí)施例2:
一種阿加曲班注射液，每IOOOml阿加曲班注射液中含阿加曲班0.525g,山梨醇60g，余量為注射用水，所述阿加曲班注射液的pH值為6.0。
[0018]以制備IOOOml上述阿加曲班注射液為例，其制備方法包括下列步驟:
(I)稱取60g山梨醇，加入800ml的注射用水，攪拌溶解，然后按質(zhì)量體積比加入0.10%的針用活性炭，攪拌吸附30min，脫炭過濾，獲得濾液；
(2)將濾液加熱至90°C，保溫lOmin，加入0.525g阿加曲班，攪拌溶解，加注射用水至近全量，調(diào)節(jié)pH值為6.0，取樣進(jìn)行中間體檢測，依據(jù)檢測結(jié)果，補(bǔ)加注射用水或原料至所需量，以阿加曲班含量計(jì)含量控制在約102.0% ；
(3)用0.22 μ m的微孔濾膜濾過，藥液充氮灌封于棕色的安瓿中，于121°C水浴滅菌15min，燈檢，包裝、貯存。
[0019]實(shí)施例3:
一種阿加曲班注射液，每IOOOml阿加曲班注射液中含阿加曲班0.5g,山梨醇54g，余量為注射用水，所述阿加曲班注射液的pH值為6.0。
[0020]以制備IOOOml上述阿加曲班注射液為例，其制備方法包括下列步驟:
(1)稱取54g山梨醇，加入800ml的注射用水，攪拌溶解，然后按質(zhì)量體積比加入0.10%的針用活性炭，攪拌吸附25min，脫炭過濾，獲得濾液；
(2)將濾液加熱至不低于85°C，保溫lOmin，加入0.5g阿加曲班，攪拌溶解，加注射用水至近全量，調(diào)節(jié)PH值為6.0，取樣進(jìn)行中間體檢測，依據(jù)檢測結(jié)果，補(bǔ)加注射用水或原料至所需量，以阿加曲班含量計(jì)含量控制在約100.0% ；
(3)用0.22 μ m的微孔濾膜濾過，藥液充氮灌封于棕色的安瓿中，于121°C水浴滅菌15min，燈檢，包裝、貯存。
[0021]取本發(fā)明實(shí)施例廣3制備的阿加曲班注射液，分別置于40°C ±2°C，相對濕度75%±5%的調(diào)節(jié)下進(jìn)行加速試驗(yàn)，分別與O、1、2、3和6個(gè)月末取樣，分別觀察其外觀性狀、可見異物、PH值、有關(guān)物質(zhì)和含量，試驗(yàn)結(jié)果見表1。
[0022]表1實(shí)施例1-3制備的阿加曲班注射液加速試驗(yàn)考察結(jié)果
【權(quán)利要求】
1.一種阿加曲班注射液，其特征在于:每IOOOml阿加曲班注射液中含阿加曲班0.475~0.525g，山梨醇5(T60g，余量為注射用水，所述阿加曲班注射液的pH值為5.0~6.0。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種阿加曲班注射液,其特征在于:每IOOOml注射液中含阿加曲班0.5g，山梨醇54g，余量為注射用水，所述阿加曲班注射液的pH值為6.0。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種阿加曲班注射液，其特征在于:用于調(diào)節(jié)阿加曲班注射液pH的pH調(diào)節(jié)劑為0.lmol/L的氫氧化鈉或鹽酸。
4.一種權(quán)利要求1至3任意一項(xiàng)所述的阿加曲班注射液的制備方法，其特征在于:所述方法包括下列步驟: (1)稱取處方量的山梨醇，加入約占總量80%的注射用水，攪拌溶解，然后按質(zhì)量體積比加入0.10%的針用活性炭，攪拌吸附2(T30min，脫炭過濾，獲得濾液； (2)將濾液加熱至不低于80°C，保溫若干時(shí)間，加入處方量的阿加曲班，攪拌溶解，加注射用水至近全量，調(diào)節(jié)PH值為5.0~6.0，取樣進(jìn)行中間體檢測，依據(jù)檢測結(jié)果，補(bǔ)加注射用水或原料至所需量，以阿加曲班含量計(jì)含量控制在98.0-102.0% ； (3)用0.22 μ m的微孔濾膜濾過，藥液充氮灌封于棕色的安瓿中，于121°C水浴滅菌15min，燈檢，包裝、貯存。.
【文檔編號】A61K9/08GK103463614SQ201310419357
【公開日】2013年12月25日 申請日期:2013年9月16日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月16日
【發(fā)明者】崔友, 李偉, 陳志勇, 王恒彩 申請人:浙江天瑞藥業(yè)有限公司