專利名稱：一種用于抗血栓的阿加曲班注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于西藥 注射液制備領(lǐng)域，涉及一種阿加曲班注射液，特別涉及一種用于抗血栓的阿加曲班注射液及其制備方法。
背景技術(shù)：
血栓病是由于血栓引起的血管腔狹窄與閉塞，使主要臟器發(fā)生缺血和梗塞而引發(fā)機(jī)能障礙的各種疾病。它屬于是心腦血管疾病，全球每年腦血栓、腦梗塞、心肌梗塞、冠心病、動(dòng)脈硬化等心腦血管疾病奪走1200萬人的生命，接近世界總死亡人數(shù)的1/4，成為人類健康的頭號(hào)大敵。中國(guó)每年死于心腦血管疾病的人數(shù)達(dá)到260萬人以上，存活的患者75%致殘，其中40%以上重殘。目前，抗血栓藥主要分為抗凝血藥、抗血小板聚集藥和溶栓藥。臨床主要用于急性心肌梗塞和中風(fēng)栓塞的治療及預(yù)防，可降低再梗塞率及死亡率；可用于防止心臟瓣膜置換術(shù)術(shù)后血栓形成、外周閉塞性血管疾病、間歇性跛行、不穩(wěn)定型心絞痛等的治療。阿加曲班(Argatroban)是由日本三菱(Mitsubishi)化學(xué)研究所最早研制合成的抗凝血類的抗血栓藥。首先被應(yīng)用于臨床治療周圍動(dòng)脈閉塞性疾病，然后開始將其用于治療急性腦血栓形成，以及心肌梗死溶栓的輔助治療，并用于在抗凝血酶(AT))缺乏患者進(jìn)行血透時(shí)的抗凝處理。作為全球首個(gè)選擇性抗凝血酶劑，阿加曲班于1990年2月在日本上市。迄今為止的臨床運(yùn)用已驗(yàn)證其對(duì)腦血栓急性期、慢性動(dòng)脈閉塞癥及抗凝血酶III (ATIII)缺乏病人的血液透析的療效。阿加曲班的化學(xué)名為(2R，4R)-4-甲基-1_[N- (R，S) _3_甲基_1，2，3，4_四氫-8-喹啉磺?；?-L-精氨?；鵠-2-哌啶羧酸，在水中的溶解度小于0. 04mg/mL，溶解性較差，不適合制成包含高濃度阿加曲班的注射液。美國(guó)專利US5214052通過將阿加曲班溶解在包含水、乙醇和糖類的溶劑中來解決這一問題。中國(guó)專利CN101516370A公開了一種阿加曲班的水性制劑，采用乳糖酸和蛋氨酸作為增溶劑，同時(shí)輔以穩(wěn)定劑制成注射液，但是其制備工藝復(fù)雜，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。綜上所述，研究開發(fā)一種溶解性好，穩(wěn)定性高，療效顯著的阿加曲班注射液，這顯得很有社會(huì)意義。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于通過對(duì)阿加曲班注射液的處方工藝進(jìn)行研究，提供了一種溶解性好，穩(wěn)定性高，抗血栓療效更為顯著的阿加曲班注射液及其制備方法。為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，發(fā)明人在試驗(yàn)中意外地發(fā)現(xiàn)，在注射液處方中加入低劑量的硝酸甘油，不僅可以增強(qiáng)阿加曲班的溶解性，而且還可以顯著提高阿加曲班的抗血栓活性。具體地，本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的一種用于抗血栓的阿加曲班注射液，含有阿加曲班0. 5mg/mL,硝酸甘油0. 1-0. 4mg/mL 和 D-山梨醇 30_80mg/mL。所述用于抗血栓的阿加曲班注射液,含有阿加曲班0. 5mg/mL,硝酸甘油0. 2mg/mL和D-山梨醇45-60mg/mL，并采用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)所述注射液pH=5. 0-6. O。所述用于抗血栓的阿加曲班注射液，其中pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉溶液或/和鹽酸溶液。所述用于抗血栓的阿加曲班注射液，它由如下用量的組分組成阿加曲班0. 5mg/mL,硝酸甘油0. 2mg/mL, D-山梨醇45-60mg/mL, pH調(diào)節(jié)劑適量,余量為注射用水。 一種根據(jù)權(quán)利要求4所述阿加曲班注射液的制備方法，包括以下步驟將D-山梨醇和硝酸甘油加入部分注射用水中，攪拌至溶解，加入0.1%(W/V)的針用活性炭，充分?jǐn)嚢?，過濾脫炭，向?yàn)V液中加入阿加曲班，邊攪拌邊加熱，維持藥液溫度55-60°C，并攪拌至阿加曲班完全溶解，采用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)所述藥液pH=5. 0-6. 0，加入余量注射用水定容，0. 22 ii m微孔濾膜除菌過濾，灌裝，滅菌。本發(fā)明涉及的阿加曲班注射液與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下有益的技術(shù)效果和進(jìn)步性(I)藥液穩(wěn)定性高。由實(shí)施例5表2的加速試驗(yàn)結(jié)果可知，本發(fā)明制備的阿加曲班注射液在加速條件下，其外觀性狀、PH值與可見異物、有關(guān)物質(zhì)均符合規(guī)定，有關(guān)物質(zhì)含量低且隨時(shí)間的增長(zhǎng)其變化不明顯，這表明本發(fā)明注射液的穩(wěn)定性較好。(2)療效增加。由實(shí)施例6表4的試驗(yàn)結(jié)果可見，本發(fā)明的阿加曲班注射液在抑制血栓形成方面取得了非常顯著的效果，而且降低了阿加曲班本身的出血危險(xiǎn)性，使得出血率明顯降低。這說明本發(fā)明的阿加曲班注射液處方中加入硝酸甘油后，獲得了抑制大鼠動(dòng)-靜脈旁路血栓形成的協(xié)同性效果，同時(shí)降低了阿加曲班作為抗凝血藥的出血不良反應(yīng)。
具體實(shí)施例方式以下是本發(fā)明的具體制備例，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步作描述，但是本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限于這些實(shí)施例。凡是不背離本發(fā)明構(gòu)思的改變或等同替代均包括在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。實(shí)施例1-4表I實(shí)施例1-4阿加曲班注射液的處方含量
組分含量實(shí)施例I實(shí)施例2實(shí)施例3實(shí)施例4
阿加曲班(mg/mL)05050505
硝酸甘油(mg/mL)02O0304
D-山梨醇(mg/mL)45603080
pH51,6 06 0制備工藝將D-山梨醇和硝酸甘油加入部分注射用水中，攪拌至溶解，加入0. 1%(W/V)的針用活性炭，充分?jǐn)嚢?，過濾脫炭，向?yàn)V液中加入阿加曲班，邊攪拌邊加熱，維持藥液溫度55-60°C，并攪拌至阿加曲班完全溶解，采用0. lmol/L鹽酸溶液或0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)所述藥液pH=5. 5-6. 0，加入余量注射用水定容，0.22 um微孔濾膜除菌過濾，灌裝，濕熱滅菌，得澄明溶液。實(shí)施例5本發(fā)明阿加曲班注射液的穩(wěn)定性考察試驗(yàn)分別取本發(fā)明實(shí)施例1-4制備的阿加曲班注射液，分別置于40°C ±2°C、RH75%的條件下進(jìn)行加速試驗(yàn)，分別于第1、2、3、6個(gè)月取樣，分別考察其外觀性狀、pH值與可見異物、有關(guān)物質(zhì)方面的變化，試驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果見 表2。表2各實(shí)施例樣品加速考察結(jié)果
組別時(shí)間(月)外觀性狀PH值可見異物有關(guān)物質(zhì)(％)
實(shí)°無色澄明液體胃#* °-09
菌^1無色澄明液體5.49麵定口一
一^1無色澄麵體5'56符介規(guī)定^
權(quán)利要求
1.一種用于抗血栓的阿加曲班注射液，其特征在于它含有阿加曲班0.5mg/mL，硝酸甘油 0. 1-0. 4mg/mT,和 D-山梨醇 30-80mg/mL。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述用于抗血栓的阿加曲班注射液，其特征在于它含有阿加曲班0. 5mg/mL,硝酸甘油0. 2mg/mL和D-山梨醇45-60mg/mL,并采用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)所述注射液pH=5. 0-6. O。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述用于抗血栓的阿加曲班注射液，其特征在于所述pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉溶液或/和鹽酸溶液。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述用于抗血栓的阿加曲班注射液，其特征在于它由如下用量的組分組成阿加曲班0. 5mg/mL,硝酸甘油0. 2mg/mL,D-山梨醇45-60mg/mL, pH調(diào)節(jié)劑適量，余量為注射用水。
5.一種根據(jù)權(quán)利要求4所述阿加曲班注射液的制備方法，其特征在于包括以下步驟將D-山梨醇和硝酸甘油加入部分注射用水中，攪拌至溶解，加入0. 1% (W/V)的針用活性炭，充分?jǐn)嚢瑁^濾脫炭，向?yàn)V液中加入阿加曲班,邊攪拌邊加熱,維持藥液溫度55-60°C，并攪拌至阿加曲班完全溶解，采用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)所述藥液pH=5. 0-6. 0，加入余量注射用水定容，0. 22 ii m微孔濾膜除菌過濾，灌裝，滅菌。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于抗血栓的阿加曲班注射液，含有阿加曲班0.5mg/mL，硝酸甘油0.1-0.4mg/mL和D-山梨醇30-80mg/mL。本發(fā)明的阿加曲班注射液穩(wěn)定性較好，同時(shí)在抑制血栓形成方面取得了非常顯著的效果，而且降低了阿加曲班本身的出血危險(xiǎn)性，使得出血率明顯降低。
文檔編號(hào)A61K47/14GK102755289SQ20121027649
公開日2012年10月31日 申請(qǐng)日期2012年8月6日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月6日
發(fā)明者張蓓, 顧興安 申請(qǐng)人:南京正大天晴制藥有限公司