專利名稱：包含胰蛋白酶原和/或糜蛋白酶原和選自硒化合物，類香蘭素化合物和細(xì)胞質(zhì)糖酵解減少 ...的制作方法
包含胰蛋白酶原和/或糜蛋白酶原和選自砸化合物，類香蘭素化合物和細(xì)胞質(zhì)糖酵解減少劑的活性劑的用于治療癌的藥物組合物
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總的涉及含有蛋白酶酶原的藥物組合物和其癌治療用途。
背景技術(shù)：
在治療癌中使用蛋白酶的想法已有大于100年。在1905年，JohnBeard建議使用新鮮胰酶提取物作為可能的癌治療，并用Jersen氏小鼠肉瘤模型進(jìn)行了成功的實(shí)驗(yàn)。將小鼠用蛋白酶胰蛋白酶注射之后，觀察腫瘤退行。由Beard獲得的結(jié)果在當(dāng)時(shí)產(chǎn)生大的興趣，及自綿羊胰腺制備的粗酶提取物用于治療人癌患者，以減少腫瘤進(jìn)展及延長存活時(shí)間。近來，酶的口服施用已顯示被在一系列癌包括胰，腸，結(jié)直腸和晚期階段骨 髓瘤有良好存活率的患者良好耐受。已需要高劑量的酶的使用，因?yàn)橥ㄟ^消化的損失和滅活及來自血漿中的其他酶滅活劑，諸如絲氨酸蛋白酶抑制物。酶原(酶的無活性前體形式)已用于克服迎對(duì)酶的口服施用的問題。包括胰蛋白酶原(其為絲氨酸蛋白酶抑制物胰蛋白酶的酶原形式)的酶原混合物已顯示在治療癌中有用，并被相信在腫瘤細(xì)胞表面選擇性地活化(Novak J and Trnka F, Proenzyme Therapy ofCancer, Anticancer Research, 25:1157-1178, 2005;US 5,858,357)。胰蛋白酶的作用機(jī)理被認(rèn)為通過腫瘤細(xì)胞的蛋白水解的方式發(fā)生。存在對(duì)于鑒定及提供對(duì)于治療癌有效的增強(qiáng)的酶原組合物的需求。發(fā)明概述第I方面提供包含蛋白酶酶原和活性劑的藥物組合物，所述組合物能提供治療癌的多-功能方法。第2方面提供藥物組合物，其包含蛋白酶酶原，其能在腫瘤細(xì)胞的表面或接近腫瘤細(xì)胞的表面活化而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞間粘接，實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的蛋白水解，或誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，分化或免疫識(shí)別；以及活性劑，其能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)活性。在第2方面的一實(shí)施方式中，細(xì)胞內(nèi)活性是腫瘤細(xì)胞凋亡，免疫識(shí)別或分化。在第I或第2方面的一實(shí)施方式中，藥物組合物包含蛋白酶酶原和活性劑，所述組合物能提供治療癌的多-功能方法，其中蛋白酶酶原選自胰蛋白酶原和糜蛋白酶原中的至少一種，及活性劑選自下列中的至少一種硒化合物，類香蘭素化合物和細(xì)胞質(zhì)糖酵解減少劑，及任選地糖苷水解酶。在進(jìn)一步實(shí)施方式中，蛋白酶酶原是胰蛋白酶原和糜蛋白酶原。第3方面提供癌治療用劑或組合物，其中癌治療用劑包含蛋白酶酶原和活性劑，它們一起能提供治療癌的多-功能方法。第4方面提供癌治療用劑或組合物，其中癌治療用劑包含蛋白酶酶原，其能在腫瘤細(xì)胞的表面或接近腫瘤細(xì)胞的表面活化而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞間粘接，實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的蛋白水解，或誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，分化或免疫識(shí)別；以及
活性劑，其能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)活性。第5方面提供蛋白酶酶原用于制備包含癌治療用活性劑的藥物的用途。第6方面提供活性劑用于制備包含癌治療用蛋白酶酶原的藥物的用途。第7方面提供蛋白酶酶原和活性劑用于制備癌治療用藥物的用途。第8方面提供蛋白酶酶原用于制備用于治療用活性劑治療的受試者中的癌的藥物的用途，其中活性劑和蛋白酶酶原一起能影響腫瘤細(xì)胞，且任選地其中活性劑能誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)活性而增強(qiáng)蛋白酶酶原的效應(yīng)。第9方面提供活性劑用于制備用于治療用蛋白酶酶原治療的受試者中的癌的藥物的用途，其中活性劑和蛋白酶酶原一起能影響腫瘤細(xì)胞，且任選地其中活性劑能誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)活性而增強(qiáng)蛋白酶酶原的效應(yīng)。第10方面提供治療癌的方法，其包括給受試者施用治療有效量的蛋白酶酶原和活性劑。在第10方面的一實(shí)施方式中，方法包括蛋白酶酶原和活性劑，及任選地額外的活性劑的共施用或連續(xù)施用。共施用可包括施用包含第I和第2方面的藥物組合物的單藥物，或各包含蛋白酶酶原和活性劑，及任選地額外的活性劑的獨(dú)立的藥物的共施用。連續(xù)施用可涉及任何順序施用蛋白酶酶原，活性劑或額外的活性劑。連續(xù)和共施用可涉及不同途徑施用蛋白酶酶原，活性劑或額外的活性劑。根據(jù)第10方面的方法可包括給已分別用活性劑或蛋白酶酶原獨(dú)立地治療的受試者施用蛋白酶酶原或活性劑。第11方面提供制備第I和第2方面的藥物組合物，或其制備物或制劑的方法，其通過將蛋白酶酶原與活性劑混合來實(shí)施。在第11方面的進(jìn)一步實(shí)施方式中，方法可還包括將根據(jù)第I和第2方面的一實(shí)施方式的額外的活性劑與蛋白酶酶原和/或活性劑混合。
在以上方面的一實(shí)施方式中，蛋白酶酶原是絲氨酸蛋白酶酶原。絲氨酸蛋白酶酶原可為胰蛋白酶原，糜蛋白酶原或其混合物。在另一實(shí)施方式中，蛋白酶酶原包含第I和第2蛋白酶酶原，其中第I蛋白酶酶原是糜蛋白酶原，而第2蛋白酶酶原是胰蛋白酶原，且糜蛋白酶原胰蛋白酶原的重量比在4:1至8:1之間的范圍內(nèi)。在進(jìn)一步實(shí)施方式中，糜蛋白酶原胰蛋白酶原的重量比在5:1至7:1之間的范圍內(nèi)。在進(jìn)一步實(shí)施方式中，糜蛋白酶原胰蛋白酶原的重量比是6: I。在以上方面的一實(shí)施方式中，活性劑選自下列中的至少一種硒化合物，類香蘭素化合物和細(xì)胞質(zhì)糖酵解減少劑，及任選地糖苷水解酶。例如，活性劑可為硒化合物，或由下列組成的組合硒化合物，類香蘭素化合物，糖苷水解酶和細(xì)胞質(zhì)糖酵解減少劑。在以上方面的一實(shí)施方式中，藥物組合物包含蛋白酶酶原和活性劑，所述組合物能提供治療癌的多-功能方法，其中蛋白酶酶原選自胰蛋白酶原和糜蛋白酶原中的至少一種，而活性劑選自下列中的至少一種硒化合物，類香蘭素化合物和細(xì)胞質(zhì)糖酵解減少劑，及任選地糖苷水解酶。在以上方面的進(jìn)一步實(shí)施方式中，硒化合物能提供可通過身體吸收進(jìn)血漿或細(xì)胞間液的生物可利用的硒源。在一特定實(shí)施方式中，含硒化合物是甲基硒代半胱氨酸或其藥學(xué)可接受的鹽。
在以上方面的一實(shí)施方式中，糖苷水解酶是淀粉酶，例如a-淀粉酶。在以上方面的另一實(shí)施方式中，細(xì)胞質(zhì)糖酵解減少劑是2_脫氧-D-匍萄糖。在以上方面的另一實(shí)施方式中，類香蘭素化合物選自辣椒酸酯，即4-羥基-3-甲氧基芐基(E)-S-甲基-6-壬烯酸酯，二氫辣椒酸酯，即4-羥基-3-甲氧基芐基8-甲基壬酸酯，及正二氫辣椒酸酯，即4-羥基-3-甲氧基芐基7-甲基辛酸酯。優(yōu)選地，類香蘭素化合物是辣椒酸酯。在以上方面的一實(shí)施方式中，活性劑選自下列中的至少一種甲基硒代半胱氨酸，辣椒酸酯，a-淀粉酶和2-脫氧-D-葡萄糖。在特定實(shí)施方式中，活性劑由下列組成甲基 硒代半胱氨酸，辣椒酸酯，a -淀粉酶和2-脫氧-D-葡萄糖。第12方面提供藥物組合物，其包含第I和第2蛋白酶酶原，所述第I和第2蛋白酶酶原能在腫瘤細(xì)胞的表面或接近腫瘤細(xì)胞的表面活化而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞間粘接，實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的蛋白水解，或誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，分化或免疫識(shí)別，其中第I蛋白酶酶原是糜蛋白酶原，而第2蛋白酶酶原是胰蛋白酶原，且糜蛋白酶原胰蛋白酶原的重量比在4:1至8:1之間的范圍內(nèi)。在第12方面的一實(shí)施方式中，糜蛋白酶原胰蛋白酶原的重量比在5:1至7:1之間的范圍內(nèi)。在另一實(shí)施方式中，糜蛋白酶原胰蛋白酶原的重量比是6:1。在第12方面的另一實(shí)施方式中，藥物組合物還包含在上述實(shí)施方式中任一項(xiàng)中定義的活性劑。第13方面提供藥物組合物，其包含第I和第2活性劑，所述第I和第2活性劑各能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)活性，其中第I活性劑是硒化合物，而第2活性劑是細(xì)胞質(zhì)糖酵解減少劑。在第13方面的一實(shí)施方式中，細(xì)胞內(nèi)活性是腫瘤細(xì)胞凋亡，免疫識(shí)別或分化。在一實(shí)施方式中，硒化合物是根據(jù)上述任何一實(shí)施方式定義的。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，硒化合物是甲基硒代半胱氨酸。在另一實(shí)施方式中，細(xì)胞質(zhì)糖酵解減少劑是2-脫氧-D-葡萄糖。在第13方面的另一實(shí)施方式中，藥物組合物還包含在上述實(shí)施方式中任一項(xiàng)中定義的蛋白酶酶原。在另一實(shí)施方式中，藥物組合物還包含選自在上述實(shí)施方式中任一項(xiàng)中定義的類香蘭素化合物和糖苷水解酶的活性劑。第14方面提供根據(jù)第12或第13方面的藥物組合物用于制備癌治療用藥物的用途。第15方面提供治療癌的方法，其包括給受試者施用治療有效量的根據(jù)第12或第13方面的藥物組合物。以上方面的藥物組合物，蛋白酶酶原或活性劑，可提供到藥學(xué)可接受的媒質(zhì)，載體或稀釋劑中，且可包括一種或更多藥學(xué)可接受的賦形劑。在以上方面的進(jìn)一步實(shí)施方式中，藥物組合物，劑，用途或方法，可包含一種或更多額外的活性劑，其能增強(qiáng)蛋白酶酶原，活性劑或藥物組合物的功效，或減少不期望的副作用。在以上方面的進(jìn)一步實(shí)施方式中，藥物組合物，蛋白酶酶原，活性劑和任選地額外的活性劑，可一起，獨(dú)立地或以任何組合，以栓劑形式提供。附圖 說明圖IA D各顯示以光學(xué)密度492nm的分別Caco2，HEK293, 0E33和Panel細(xì)胞的細(xì)胞數(shù)標(biāo)準(zhǔn)曲線的圖；圖2顯示用酶原參照制劑B處理的0E33細(xì)胞的顯微照片；圖3顯示用一系列濃度的酶原參照制劑B處理的0E33細(xì)胞的圖；圖4A C各顯示分別用酶原參照制劑B，J和T處理的Panel細(xì)胞的圖；圖5A C各顯示分別用酶原參照制劑B，J和T處理的Caco2細(xì)胞的圖；圖6A和6B各提供顯示用酶原參照制劑J處理后0E33細(xì)胞中的P -連環(huán)蛋白的上調(diào)的顯微照片；圖7A和7B各提供顯示用酶原參照制劑J處理后0E33細(xì)胞中的E-鈣粘蛋白的上調(diào)的顯微照片；圖8A和SB各提供顯示用酶原參照制劑J處理后Panel細(xì)胞中的￠-連環(huán)蛋白的上調(diào)的顯微照片；圖9A和9B各提供顯示用酶原參照制劑J處理后Panel細(xì)胞中的E-鈣粘蛋白的上調(diào)的顯微照片；圖IOA和IOB各提供顯示用酶原參照制劑J處理后Caco2細(xì)胞中的E-鈣粘蛋白的上調(diào)的顯微照片；圖IIA和IlB各提供顯示用酶原參照制劑J處理后Caco2細(xì)胞中的P -連環(huán)蛋白的上調(diào)的顯微照片；

圖12提供顯示用酶原參照制劑T處理后Panel細(xì)胞中的P -連環(huán)蛋白和E-鈣粘蛋白的上調(diào)的顯微照片；圖13提供顯示用酶原參照制劑T處理后Caco2細(xì)胞中的P -連環(huán)蛋白和E-鈣粘蛋白的上調(diào)的顯微照片；圖14提供A-549，HCT-15和MIAPaCa-2細(xì)胞中JBplvP和DCM的等效線分析；圖15提供A-549，HCT_15和MIAPaCa-2細(xì)胞中胰蛋白酶原和糜蛋白酶原的等效線分析；圖16提供A-549，HCT_15和MIAPaCa-2細(xì)胞中胰蛋白酶原和a-淀粉酶的等效線分析；圖17提供A-549，HCT_15和MIAPaCa-2細(xì)胞中糜蛋白酶原和a -淀粉酶的等效線分析；圖18提供A-549，HCT-15和MIAPaCa-2細(xì)胞中TA和糜蛋白酶原的等效線分析；圖19提供A-549，HCT-15和MIAPaCa-2細(xì)胞中CA和胰蛋白酶原的等效線分析；圖20提供A-549，HCT-15和MIAPaCa-2細(xì)胞中TC和a -淀粉酶的等效線分析；圖21提供顯示在安裝纖維囊的小鼠的比較體內(nèi)抗-血管發(fā)生研究中組I 5的各制劑的平均囊重量的條形圖；圖22k和22B提供HCT-15細(xì)胞中JBplvP和甲基硒代半胱氨酸的等效線分析；圖23A和23B提供HCT-15細(xì)胞中JBplvP和2_脫氧葡萄糖的等效線分析；圖24A和24B提供HCT-15細(xì)胞中JBplvP和辣椒酸酯的等效線分析；以及圖25A和25B提供HCT-15細(xì)胞中2_脫氧葡萄糖和甲基硒代半胱氨酸的等效線分析。縮寫說明
在實(shí)施例中，參照下列縮寫，其中
權(quán)利要求
1.藥物組合物，其包含蛋白酶酶原和活性劑，所述組合物能提供治療癌的多-功能方法，其中蛋白酶酶原選自胰蛋白酶原和糜蛋白酶原中的至少一種，及活性劑選自下列中的至少一種硒化合物，類香蘭素化合物和細(xì)胞質(zhì)糖酵解減少劑，及任選地糖苷水解酶。
2.權(quán)利要求I的藥物組合物，其中蛋白酶酶原是胰蛋白酶原和糜蛋白酶原。
3.權(quán)利要求I或權(quán)利要求2的藥物組合物，其中糜蛋白酶原胰蛋白酶原的重量比在4:1至8:1之間的范圍內(nèi)。
4.權(quán)利要求3的藥物組合物，其中糜蛋白酶原胰蛋白酶原的重量比在5:1至7:1之間的范圍內(nèi)。
5.權(quán)利要求4的藥物組合物，其中糜蛋白酶原胰蛋白酶原的重量比是6:I。
6.權(quán)利要求I 5中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中硒化合物是式I或式II的化合物
7.權(quán)利要求6的藥物組合物，其中R1和R3各獨(dú)立地選自H，OH和(卜4烷基。
8.權(quán)利要求6或權(quán)利要求7的藥物組合物，其中R2和R4各獨(dú)立地選自H，OH及-C1 6烷基-C (NH2) H-C (0) OH。
9.權(quán)利要求I 8中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中硒化合物是甲基硒代半胱氨酸或其藥學(xué)可接受的鹽。
10.權(quán)利要求I 9中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中類香蘭素化合物是式III的化合物
11.權(quán)利要求10的藥物組合物，其中 R1和R2各獨(dú)立地選自O(shè)H, C (0) H和OCH3 ； R3選自H, C1 2(|燒基，C2 2(|稀基和C2 2(|塊基，其中C1 2(|燒基，C2 2(|稀基和C2 2Q炔基，任選地被選自下列的一種或更多基團(tuán)間斷-nr6-，-NH(CO) -，-C (0) -，-C (0)0-, -0-, -C (NR6R6) H-C (0) 0-, -C ⑶-，-C ⑶ NR6-及-NR6-C ⑶-NR6,及任選地被獨(dú)立地選自下列的 0 3 種取代基取代鹵素，-NH2, -OH，-C1 4 烷基，-C (0) OH, -C (0) OR5, -C (0) H，-N (C1 4烷基)H，-N((卜4烷基)2，-C(NH2)H-C(O)OH, _C (S)-，任選地取代的環(huán)烷基，任選地取代的環(huán)烯基和任選地取代的芳基；以及R4 是 H。
12.權(quán)利要求10或權(quán)利要求11的藥物組合物，其中R3選自-Ch4烷基-NH-C(O)-C卜12烯基，-C1 4燒基_NH_C (0) -C1 12燒基，-C1 4燒基_0_C (0) -C1 12烯基，及-C1 4燒基 _0-C (0) -C1 12 燒基。
13.權(quán)利要求I 12中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中類香蘭素化合物選自辣椒酸酯，即4-羥基-3-甲氧基芐基(E)-S-甲基-6-壬烯酸酯。
14.權(quán)利要求I 13中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中糖苷水解酶是a-淀粉酶。
15.權(quán)利要求I 14中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中細(xì)胞質(zhì)糖酵解減少劑是2-脫氧_D_匍萄糖。
16.權(quán)利要求I 15中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中活性劑選自下列中的至少一種甲基硒代半胱氨酸，辣椒酸酯，a -淀粉酶和2-脫氧-D-葡萄糖。
17.權(quán)利要求16的藥物組合物，其中活性劑由下列組成甲基硒代半胱氨酸，辣椒酸酯，a -淀粉酶和2-脫氧-D-葡萄糖。
18.藥物組合物，其包含第I和第2蛋白酶酶原，所述第I和第2蛋白酶酶原能在腫瘤細(xì)胞的表面或接近腫瘤細(xì)胞的表面活化而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞間粘接，實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的蛋白水解，或誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，分化或免疫識(shí)別，其中 第I蛋白酶酶原是糜蛋白酶原，而 第2蛋白酶酶原是胰蛋白酶原，且 糜蛋白酶原胰蛋白酶原的重量比在4:1至8:1之間的范圍內(nèi)。
19.權(quán)利要求18的藥物組合物，其中糜蛋白酶原胰蛋白酶原的重量比在5:1至7:1之間的范圍內(nèi)。
20.權(quán)利要求19的藥物組合物，其中糜蛋白酶原胰蛋白酶原的重量比是6:I。
21.權(quán)利要求18 20中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中藥物組合物還包含權(quán)利要求I 17中任一項(xiàng)中定義的活性劑。
22.藥物組合物，其包含第I和第2活性劑，所述第I和第2活性劑各能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)活性，其中第I活性劑是硒化合物，而第2活性劑是細(xì)胞質(zhì)糖酵解減少劑。
23.權(quán)利要求22的藥物組合物，其中硒化合物和細(xì)胞質(zhì)糖酵解減少劑如權(quán)利要求I 17中任一項(xiàng)中定義。
24.權(quán)利要求22或權(quán)利要求23的藥物組合物，還包含權(quán)利要求I 17中任一項(xiàng)中定義的蛋白酶酶原。
25.權(quán)利要求22 24中任一項(xiàng)的藥物組合物，其還包含選自權(quán)利要求I 17中任一項(xiàng)中定義的類香蘭素化合物和糖苷水解酶的活性劑。
26.癌治療劑，其中所述癌治療劑包含蛋白酶酶原和活性劑，它們一起能提供治療癌的多-功能方法，其中蛋白酶酶原和活性劑如權(quán)利要求I 17中任一項(xiàng)中定義。
27.蛋白酶酶原用于制備包含癌治療用活性劑的藥物的用途，其中蛋白酶酶原和活性劑如權(quán)利要求I 17中任一項(xiàng)中定義。
28.活性劑用于制備包含癌治療用蛋白酶酶原的藥物的用途，其中蛋白酶酶原和活性劑如權(quán)利要求I 17中任一項(xiàng)中定義。
29.蛋白酶酶原和活性劑用于制備癌治療用藥物的用途，其中蛋白酶酶原和活性劑如權(quán)利要求I 17中任一項(xiàng)中定義。
30.蛋白酶酶原用于制備用于治療用活性劑治療的受試者中的癌的藥物的用途，其中活性劑和蛋白酶酶原一起能影響腫瘤細(xì)胞，且任選地其中活性劑能誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)活性而增強(qiáng)蛋白酶酶原的效應(yīng)，且其中蛋白酶酶原和活性劑如權(quán)利要求I 17中任一項(xiàng)中定義。
31.活性劑用于制備用于治療用蛋白酶酶原治療的受試者中的癌的藥物的用途，其中活性劑和蛋白酶酶原一起能影響腫瘤細(xì)胞，且任選地其中活性劑能誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)活性而增強(qiáng)蛋白酶酶原的效應(yīng)，且其中蛋白酶酶原和活性劑如權(quán)利要求I 17中任一項(xiàng)中定義。
32.治療癌的方法，其包括給受試者施用治療有效量的蛋白酶酶原和活性劑，其中蛋白酶酶原和活性劑如權(quán)利要求I 17中任一項(xiàng)中定義。
33.制備權(quán)利要求I 17中任一項(xiàng)的藥物組合物，或其制備物或制劑的方法，通過將蛋白酶酶原與活性劑混合來實(shí)施。
34.權(quán)利要求18 25中任一項(xiàng)的藥物組合物，其用于治療癌。
35.權(quán)利要求18 25中任一項(xiàng)的藥物組合物用于制備癌治療用藥物的用途。
36.治療癌的方法，其包括給受試者施用治療有效量的權(quán)利要求18 25中任一項(xiàng)的藥物組合物。
37.栓劑，其包含治療有效量的權(quán)利要求I 25中任一項(xiàng)的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明總的涉及含有蛋白酶酶原的藥物組合物和其癌治療用途。藥物組合物針對(duì)包含蛋白酶酶原和活性劑的組合物，組合物能提供治療癌的多-功能方法。藥物組合物也針對(duì)組合物，其包含第1和第2蛋白酶酶原，所述第1和第2蛋白酶酶原能在腫瘤細(xì)胞的表面或接近腫瘤細(xì)胞的表面活化而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞間粘接，實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的蛋白水解，或誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，分化或免疫識(shí)別，其中第1蛋白酶酶原是糜蛋白酶原，而第2蛋白酶酶原是胰蛋白酶原。藥物組合物也針對(duì)組合物，其包含第1和第2活性劑，所述第1和第2活性劑各能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)活性。
文檔編號(hào)A61K31/095GK102639145SQ201080054056
公開日2012年8月15日 申請(qǐng)日期2010年10月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月22日
發(fā)明者D·托什, F·費(fèi)爾庫爾, J·N·凱尼恩, P·R·克萊頓, R·布蘭德 申請(qǐng)人:普羅潘克股份有限公司