專利名稱：抗菌氨基糖苷類類似物的制作方法
抗菌氨基糖苷類類似物政府權(quán)益聲明本發(fā)明基于國立衛(wèi)生研究院，即美國衛(wèi)生及公共服務(wù)部的機構(gòu)授予的合同號為 HHSN272200800043C的政府支持完成。政府具有本發(fā)明的某些權(quán)利。相關(guān)申請的引用本發(fā)明依據(jù)35U. S.C. § 119(e)要求2009年10月9日提交的第61/250，119號美國臨時專利申請的權(quán)益。前述申請以其整體通過引用并入本文。背景領(lǐng)域本發(fā)明涉及新的氨基糖苷類化合物及其制備方法以及作為治療劑或預(yù)防劑的用途。相關(guān)領(lǐng)域描述在現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)中特別關(guān)注的是開發(fā)通過與RNA結(jié)合而發(fā)揮作用的新低分子量藥物。充當(dāng)DNA和蛋白質(zhì)之間的信使的RNA被認(rèn)為是完全柔性分子而沒有顯著的結(jié)構(gòu)復(fù)雜性。最近的研究顯示RNA結(jié)構(gòu)中驚人的復(fù)雜。RNA具有可與蛋白質(zhì)相比的結(jié)構(gòu)復(fù)雜性，而不是類似DNA的簡單基序?；蚪M測序顯示蛋白質(zhì)和編碼它們的mRNA的序列。由于蛋白質(zhì)使用RNA模板進行合成，因此能首先通過干擾mRNA轉(zhuǎn)譯而防止它們產(chǎn)生，從而抑制這類蛋白質(zhì)。由于蛋白質(zhì)和RNA為潛在的藥物靶向位點，因此基因組測序工作顯示的靶標(biāo)數(shù)有效地増加一倍。這些觀察結(jié)果打開了制藥エ業(yè)使用小分子靶向RNA的新機遇。經(jīng)典藥物發(fā)現(xiàn)集中于作為干預(yù)靶標(biāo)的蛋白質(zhì)。對于在藥物篩選檢驗中使用的蛋白質(zhì)，其非常難于以合適的形式分離和純化。許多蛋白質(zhì)需要僅在特定條件下的特定細胞類型中發(fā)生的轉(zhuǎn)譯后修飾。蛋白質(zhì)折疊為具有疏水核心以及在表面上的親水和帶電基團的球狀結(jié)構(gòu)域。多個亞基常形成復(fù)合物，其可能需要有效的藥物篩選。膜蛋白質(zhì)通常需要被嵌入膜中以保持其合適的形狀。能用于藥物篩選的蛋白質(zhì)的最小實用單位為球狀結(jié)構(gòu)域。去除単一 α螺旋或旋轉(zhuǎn)β片并將其用于藥物篩選的概念不切合實際，因為僅完整的蛋白質(zhì)可能具有用于藥物結(jié)合的合適三維形狀。用于篩選的生物活性蛋白質(zhì)的制備是傳統(tǒng)高通量篩選的主要限制。通常，高通量篩選工作中的有限試劑是生物學(xué)活性形式的蛋白質(zhì)，其還能是非常昂貴的。為了篩選發(fā)現(xiàn)結(jié)合RNA靶標(biāo)的化合物，能使用新方法取代用于蛋白質(zhì)的傳統(tǒng)方法。所有RNA在其溶解度、合成方便性或分析中的用途方面基本相同。RNA的物理性質(zhì)不依賴它們編碼的蛋白質(zhì)。可容易地通過化學(xué)合成或酶合成大量制備它們，并且在體內(nèi)不廣泛改性。對于RNA，用于藥物結(jié)合的最小實用單位為功能子域。RNA的功能子域為當(dāng)從較大的 RNA去除并以分離形式研究時保持其生物相關(guān)形狀和蛋白質(zhì)或RNA結(jié)合性質(zhì)的片段。RNA功能子域的尺寸和組成使它們可通過酶合成或化學(xué)合成獲得。結(jié)構(gòu)生物學(xué)界已發(fā)展了在功能 RNA子域的識別方面的顯著經(jīng)驗從而促進了通過諸如NMR光譜學(xué)技術(shù)的結(jié)構(gòu)研究。例如，已經(jīng)確定16S rRNA (A位點)解碼區(qū)域的小類似物僅包含原發(fā)區(qū)域(essential region)，并且表現(xiàn)出以與完整的核糖體相同的方式結(jié)合抗生素。
與蛋白質(zhì)相比，在RNA上的結(jié)合位點為親水的并相對稀疏。通過RNA的變形性提高用于基于形狀的小分子識別的可能性。能通過總體形態(tài)和從相對剛性骨架移開的帶電芳香族基團和氫鍵基團的分布來確定分子與特定RNA靶標(biāo)的結(jié)合。認(rèn)為適當(dāng)放置正電荷是重要的，因為遠程靜電相互作用能用于控制分子進入具有合適取向的結(jié)合袋。在堿基暴露的結(jié)構(gòu)中，與芳香族官能團的堆積相互作用可能有助于結(jié)合相互作用。RNA的大溝提供了許多用于特定氫鍵與配體結(jié)合的位點。這些包括腺苷和鳥苷的芳香族N7氮原子、尿苷和鳥苷的 04和06氧原子以及腺苷和胞苷的胺類。RNA的豐富結(jié)構(gòu)和序列多祥性暗示我們能建立對其靶標(biāo)具有高親和カ和特異性的配體。盡管我們對RNA結(jié)構(gòu)和折疊以及其中通過其它配體識別RNA的模式的理解還非常不全面，但在過去十年中已取得了顯著進展(參見，例如Chow, C. S. ；Bogdan, F. M.，Chem. Rev.，1997，97，1489，以及 Wallis, M. G. ；Schroeder, R. ,Prog. Biophys.摩爾 c. Biol. 1997， 67，141)。盡管RNA在細菌復(fù)制中發(fā)揮主要作用，但靶向這些病原體的這些關(guān)鍵RNA位點的藥物是稀少的。細菌對抗生素耐受性的日益嚴(yán)重使得探索新的RNA結(jié)合劑變得至關(guān)重要。某些小分子能結(jié)合并阻滯RNA的基本功能。這類分子的實例包括氨基糖苷類抗生素以及諸如與細菌rRNA結(jié)合并釋放肽基-tRNA和mRNA的紅霉素的藥物。長期以來就已知氨基糖苷類抗生素結(jié)合RNA。它們通過與細菌核糖體中的特定靶標(biāo)位點結(jié)合來發(fā)揮它們的抗菌作用。對于結(jié)構(gòu)相關(guān)的抗生素新霉胺、核糖霉素、新霉素B以及巴龍霉素，結(jié)合位點已定位于原核16S核糖體解碼區(qū)域RNA的A位點(參見Moazed，D. ；Noller, H. F.，Nature, 1987，327，389)。氨基糖苷類對該RNA靶標(biāo)的結(jié)合干擾了 mRNA轉(zhuǎn)譯的保真性并導(dǎo)致錯編和截斷，最終導(dǎo)致細菌細胞死亡(參見 Alper，P. B. ；Hendrix, Μ. ；Sears, P. ；Wong, C. , J. Am. Chem. Soc.，1998，120，1965)。本領(lǐng)域亟需針對具有廣譜活性的細菌發(fā)揮作用的新化學(xué)實體。發(fā)現(xiàn)RNA-結(jié)合抗菌藥物的最大挑戰(zhàn)可能是識別與能通過小分子藥物結(jié)合而失活的細菌共有的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。使用小分子靶向RNA的挑戰(zhàn)是開發(fā)識別RNA特定形狀的化學(xué)策略。三組數(shù)據(jù)提供了對如何進行上述工作的提示與RNA相互作用的天然蛋白質(zhì)、結(jié)合RNA的天然產(chǎn)物抗生素以及結(jié)合蛋白質(zhì)和其它分子的人造RNA (核酸適配體)。然而，各個數(shù)據(jù)組提供了對問題的不同見解。從天然來源獲得的幾類藥物已經(jīng)顯示通過結(jié)合RNA或RNA/蛋白質(zhì)復(fù)合物而發(fā)揮作用。這些包括三種不同結(jié)構(gòu)種類的抗生素抗生素的硫鏈絲菌素、氨基糖苷類族和大環(huán)內(nèi)脂類族。這些實例提供了如何選擇小分子和靶標(biāo)的有力線索。自然已選擇了核糖體中的 RNA靶標(biāo)，細菌中最古老和保守的靶標(biāo)之一。由于期望抗菌藥物有效并具有廣譜活性，因此對所有細菌壽命重要的這些古老方法代表了受關(guān)注的靶標(biāo)。我們越接近古老保守的功能， 我們越可能發(fā)現(xiàn)廣泛保守的RNA形狀。重要的是還考慮人類中等效結(jié)構(gòu)的形狀，因為在進化它們時細菌不太可能考慮其RNA的治療指數(shù)。存在大量的天然抗菌素，這些包括諸如黃色霉素、新霉素、巴龍霉素、硫鏈絲菌素的氨基糖苷類以及許多其它。它們是非常有效的結(jié)合小核糖體亞基的RNA的殺菌化合物。 通過以導(dǎo)致錯譯基因編碼的形式與細菌RNA結(jié)合來介導(dǎo)殺菌作用。認(rèn)為在轉(zhuǎn)譯完整膜蛋白質(zhì)過程中的編碼錯譯產(chǎn)生危害細菌膜的屏障性質(zhì)的異常蛋白質(zhì)?？股貫橥ㄟ^抑制其它微生物的生長并可最終消滅它們的各種微生物物種(細菌、真菌、放線菌)產(chǎn)生的化學(xué)物質(zhì)。然而，常見用途常將術(shù)語抗菌素擴展至包括并非微生物產(chǎn)物的合成抗菌劑，例如磺胺類和喹啉類。現(xiàn)在，已經(jīng)識別的抗菌素數(shù)量擴展為數(shù)百種， 并且已將這些中的許多發(fā)展至它們在傳染疾病的治療中有價值的階段?？股卦谖锢?、化學(xué)和藥理學(xué)性質(zhì)、抗菌譜和作用機制方面顯著不同。近年來，細菌、真菌和病毒復(fù)制的分子機制的知識已顯著促進能干擾這些微生物生命周期的化合物的合理開發(fā)?，F(xiàn)在，所有住院病人中的至少30%接受ー個或多個使用抗生素的治療過程，并且已經(jīng)治愈數(shù)百萬潛在致命的傳染病。同吋，這些藥物成為其中執(zhí)業(yè)醫(yī)師可使用的大多數(shù)那些濫用藥物?？咕鷦┢毡槭褂玫囊环N結(jié)果是耐抗生素病原體的出現(xiàn)，其反過來導(dǎo)致對新藥的不斷增長的需求。這些試劑中的多種還顯著促使醫(yī)療護理成本的提高。當(dāng)首次測試新試劑的抗菌活性吋，通常定義敏感性和耐受性圖譜。不幸地，該活性譜隨后能變?yōu)轱@著的程度，因為微生物已進化使它們在抗生素的存在下存活的上述巧妙變化的排列。耐藥性機制從微生物到微生物并從藥物到藥物而變化。耐抗生素的發(fā)展通常包括穩(wěn)定的基因變化，可一代又一代的遺傳。能操作導(dǎo)致細菌基因組成改變的任何機制。雖然通常突變是原因，但可通過遺傳物質(zhì)由轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)移、接合而從ー個細菌至另ー個的轉(zhuǎn)移來獲得對抗菌劑的耐受性。對于前述原因，當(dāng)在該領(lǐng)域取得進步吋，仍亟需具有抗菌活性的新化學(xué)實體。此外，為了加快藥物發(fā)現(xiàn)步驟，需要合成氨基糖苷類抗生素的新方法以提供一系列是治療細菌感染的潛在新藥物的化合物。本發(fā)明滿足這些需要并提供進ー步相關(guān)的優(yōu)勢。簡述簡言之，本發(fā)明涉及具有抗菌活性的新氨基糖苷類化合物，包括其立體異構(gòu)體、藥物可接受的鹽和前藥，以及這類化合物在治療細菌感染中的用途。在一個實施方案中，提供了具有下列結(jié)構(gòu)(I)的化合物或其立體異構(gòu)體、前藥或藥物可接受的鹽
權(quán)利要求
1.具有下列結(jié)構(gòu)(I)的化合物或其立體異構(gòu)體、前藥或藥物可接受的鹽
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中各個R”も和R3為氫。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中仏為氨基。
4.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中仏為羥基。
5.如權(quán)利要求1至4中任ー權(quán)利要求所述的化合物，其中も為氨基。
6.如權(quán)利要求1至4中任ー權(quán)利要求所述的化合物，其中も為羥基。
7.如權(quán)利要求1至6中任ー權(quán)利要求所述的化合物，其中\(zhòng)和も均為氫。
8.如權(quán)利要求1至6中任ー權(quán)利要求所述的化合物，其中Z1為羥基且も為氫。
9.如權(quán)利要求1至6中任ー權(quán)利要求所述的化合物，其中Z1為氫且も為羥基。
10.如權(quán)利要求1至9中任ー權(quán)利要求所述的化合物，其中Q2為其中
11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中Q2為
12.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中各個も為氟。
13.如權(quán)利要求1至9中任ー權(quán)利要求所述的化合物，其中Q2為
14.-如權(quán)利要求13所述的化合物，其中Q2為
15.如權(quán)利要求1至9中任ー權(quán)利要求所述的化合物，其中Q2為其中 R4為氫；
16.如權(quán)利要求1至9中任ー權(quán)利要求所述的化合物，其中Q2為其中
17.如權(quán)利要求1至9中任ー權(quán)利要求所述的化合物，其中Q2為
18.如權(quán)利要求1至9中任ー權(quán)利要求所述的化合物，其中Q2為
19.如權(quán)利要求1至18中任ー權(quán)利要求所述的化合物，其具有構(gòu)型
20.如權(quán)利要求1至14中任ー權(quán)利要求所述的化合物，其中與\和も所連接的兩個鄰近的碳原子形成雙鍵。
21.如權(quán)利要求ι至14中任ー權(quán)利要求所述的化合物，其中與τχ和も所連接的兩個鄰近的碳原子形成單鍵。
22.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥物可接受的鹽，其中所述化合物為
23.包含權(quán)利要求1至22中任一項權(quán)利要求所述的化合物或其立體異構(gòu)體、藥物可接受的鹽或前藥以及藥物可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。
24.治療哺乳動物中的細菌感染的方法，其包括向有需要的哺乳動物給予有效量的權(quán)利要求1至22中任ー權(quán)利要求所述的化合物。
25.治療哺乳動物中的細菌感染的方法，其包括向有需要的哺乳動物給予有效量的權(quán)利要求23所述的藥物組合物。
26.具有下列結(jié)構(gòu)(I)的化合物或其立體異構(gòu)體、前藥或藥物可接受的鹽
27.如權(quán)利要求沈所述的化合物，其中各個禮、も和R3為氫。
28.如權(quán)利要求沈或27所述的化合物，其中仏為氨基。
29.如權(quán)利要求沈或27所述的化合物，其中仏為羥基。
30.如權(quán)利要求沈至四中任ー權(quán)利要求所述的化合物，其中Gl1為氨基。
31.如權(quán)利要求沈至四中任ー權(quán)利要求所述的化合物，其中も為羥基。
32.如權(quán)利要求沈至31中任ー權(quán)利要求所述的化合物，其中和も均為氫。
33.如權(quán)利要求沈至31中任ー權(quán)利要求所述的化合物，其中\(zhòng)為羥基且も為氫。
34.如權(quán)利要求沈至31中任ー權(quán)利要求所述的化合物，其中\(zhòng)為氫且も為羥基。
35.如權(quán)利要求沈至34中任ー權(quán)利要求所述的化合物，其中化為
36.如權(quán)利要求35所述的化合物，其中各個も為氫。
37.如權(quán)利要求36所述的化合物，其中Q2為
38.如權(quán)利要求35所述的化合物，其中至少ー個も為鹵素。
39.如權(quán)利要求沈至34中任ー權(quán)利要求所述的化合物，其中化為
40.如權(quán)利要求39所述的化合物，其中Q2為
41.如權(quán)利要求39所述的化合物，其中至少ー個R6為鹵素。
42.如權(quán)利要求沈至34中任ー權(quán)利要求所述的化合物，其中Q2為
43.如權(quán)利要求42所述的化合物，其中各個R6為氫。
44.如權(quán)利要求43所述的化合物，其中Q2為
45.如權(quán)利要求42所述的化合物，其中至少ー個R6為鹵素。
46.如權(quán)利要求沈至34中任ー權(quán)利要求所述的化合物，其中Q2為
47.如權(quán)利要求46所述的化合物，其中各個も為氫。
48.如權(quán)利要求47所述的化合物，其中Q2為
49.如權(quán)利要求46所述的化合物，其中至少ー個も為鹵素。
50.如權(quán)利要求沈至34中任ー權(quán)利要求所述的化合物，其中化為
51.如權(quán)利要求50所述的化合物，其中各個も為氫。
52.如權(quán)利要求50所述的化合物，其中至少ー個も為鹵素。
53.如權(quán)利要求沈至34中任ー權(quán)利要求所述的化合物，其中Q2為
54.如權(quán)利要求53所述的化合物，其中各個
55.如權(quán)利要求53所述的化合物，其中至少ー個
56.如權(quán)利要求沈至34中任ー權(quán)利要求所述的化合物，其中化為
57.如權(quán)利要求56所述的化合物，其中各個も為氫。
58.如權(quán)利要求56所述的化合物，其中至少ー個も為鹵素。
59.如權(quán)利要求沈至34中任ー權(quán)利要求所述的化合物，其中化為
60.如權(quán)利要求59所述的化合物，其中各個R11為氫。
61.如權(quán)利要求59所述的化合物，其中至少ー個R11為鹵素。
62.如權(quán)利要求沈至34中任ー權(quán)利要求所述的化合物，其中化為
63.如權(quán)利要求62所述的化合物，其中各個Rltl為氫。
64.如權(quán)利要求62所述的化合物，其中至少ー個Rltl為鹵素。
65.如權(quán)利要求沈至34中任ー權(quán)利要求所述的化合物，其中化為
66.如權(quán)利要求65所述的化合物，其中各個R11為氫。
67.如權(quán)利要求65所述的化合物，其中至少ー個R11為鹵素。
68.如權(quán)利要求沈至34中任ー權(quán)利要求所述的化合物，其中化為
69.如權(quán)利要求沈至34中任ー權(quán)利要求所述的化合物，其中化為被ー個或多個鹵素、 輕基、氨基任意取代的烷基、任意取代的環(huán)烷基或任意取代的雜環(huán)基。
70.如權(quán)利要求69所述的化合物，其中Q2為未取代的。
71.如權(quán)利要求69所述的化合物，其中( 被ー個或多個鹵素、羥基或氨基取代。
72.如權(quán)利要求沈至71中任ー權(quán)利要求所述的化合物，其具有構(gòu)型
73.如權(quán)利要求沈至72中任ー權(quán)利要求所述的化合物，其中與\和も所連接的兩個鄰近的碳原子形成雙鍵。
74.如權(quán)利要求沈至72中任ー權(quán)利要求所述的化合物，其中與和も所連接的兩個鄰近的碳原子形成單鍵。
75.包含權(quán)利要求沈至74中任ー權(quán)利要求所述的化合物或其立體異構(gòu)體、藥物可接受的鹽或前藥以及藥物可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。
76.治療哺乳動物中的細菌感染的方法，其包括向有需要的哺乳動物給予有效量的權(quán)利要求沈至74中任ー權(quán)利要求所述的化合物。
77.治療哺乳動物中的細菌感染的方法，其包括向有需要的哺乳動物給予有效量的權(quán)利要求75所述的藥物組合物。
78.具有下列結(jié)構(gòu)(INT-I)的化合物
79.如權(quán)利要求78所述的化合物，其中所述化合物為
全文摘要
公開了具有抗菌活性的化合物。所述化合物具有下列結(jié)構(gòu)(I)，包括其立體異構(gòu)體、藥物可接受的鹽以及前藥，其中Q1、Q2、Q5、R1、R2、R3、Z1和Z2如本文所定義。還公開了這類化合物的制備和使用方法以及包含這類化合物的藥物組合物。
文檔編號A61K31/7036GK102596981SQ201080050746
公開日2012年7月18日 申請日期2010年10月8日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月9日
發(fā)明者亞當(dāng)·亞倫·羅德伯魯姆, 保拉·朵茲歐, 彌迦·詹姆士·格列德特, 蒂莫西·羅伯特·凱恩, 詹姆士·布拉德利·阿根, 達林·詹姆士·希爾德布蘭德, 馬丁·舍靈漢姆·里恩塞爾 申請人:爾察禎有限公司