專利名稱：用于抑制raf激酶的1h-吡唑并[3,4-b]吡啶化合物的制作方法
技術領域：
本文提供了化合物，包含所述化合物的藥物組合物，用于制備所述化合物的方法以及所述化合物在治療中的用途。更具體來說，本文公開了適用于抑制Raf激酶和用于治療由Raf激酶介導的病癥的某些取代的IH-吡唑并[3，4_b]吡啶化合物。
背景技術：
Raf/MEK/ERK通路對于細胞存活、生長、增殖和腫瘤發(fā)生而言是關鍵性的。Li，Nanxin 等“ B-Raf kinase innibitors for cancer treatment.，，Current Opinion inInvestigational Drugs.第 8 卷，第 6 期(2007) :452_456。Raf 激酶存在三種同エ型，A-Raf, B-Raf和C_Raf。在這三種同エ型中，研究顯示B-Raf起主要的MEK激活劑的作用。B-Raf是人類癌癥中最常突變的基因之一。B-Raf激酶代表了用于基于臨床前靶標確認、流行病學和成藥性的抗癌治療的ー種優(yōu)良靶標。正在開發(fā)用于抗癌治療的B-Raf的小分子抑制劑。Nexavar (甲苯磺酸索拉非尼)是ー種多激酶抑制劑(包括抑制B-Raf)，且被批準用于治療患有晩期腎細胞癌和不可切除的肝細胞癌的患者。其它Raf抑制劑也已被公開或已進入臨床試驗，例如 GSK-2118436、RAF-265、PLX-4032、PLX-3603 和 XL-281。其它的 B-Raf 抑制劑也是已知的，參見例如，美國專利申請公布2006/0189627、美國專利申請公布2006/0281751、美國專利申請公布2007/0049603、美國專利申請公布2009/0176809、國際專利申請公布WO2007/002325、國際專利申請公布WO 2007/002433、國際專利申請公布WO 2008/028141、國際專利申請公布WO 2008/079903、國際專利申請公布WO 2008/079906和國際專利申請公布 TO 2009/012283。吡唑并吡啶是已知的，參見(例如)國際專利申請公布WO 03/068773和國際專利申請公布 WO 2007/013896。激酶抑制劑是已知的，參見(例如)國際專利申請公布WO 2006/066913、國際專利申請公布WO 2008/028617和國際專利申請公布WO 2008/079909。

發(fā)明內(nèi)容
本文描述了為Raf激酶的抑制劑，特別是B-Raf抑制劑的化合物。某些過度增殖性病癥是以Raf激酶功能的過度活化為特征，例如，以蛋白突變或過度表達為特征。因此，所述化合物適用于治療過度增殖性病癥，諸如癌癥。更具體來說，ー個方面提供了式I化合物
權利要求
1.選自式I的化合物及其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和藥學上可接受的鹽，所述化合物為
2.根據(jù)權利要求I所述的化合物，R1選自NRaRb、0R\SRd,5-6元雜芳基、C3-C6環(huán)烷基和任選被I至3個Rf基團取代的C1-C6烷基。
3.根據(jù)權利要求I或2所述的化合物，其中R1選自甲基、乙基、異丙基、CF3、-OCH3>-OCH2CH3、-OCH (CH3) 2、-OCH2CH2F、-OCH2CH2OH' -OCH2CH2OCH3、_0CH2CH2N (CH3) 2、-NHCH3、-N (CH3) 2、-NC( = 0)CH3、-SCH3、環(huán)丙基、I-甲基-環(huán)丙基和呋喃-2-基。
4.根據(jù)權利要求I至3中任一項所述的化合物，其中R6選自苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氣苯基、2_氣苯基、3_氣苯基、4_氣苯基、4_漠苯基、4_鵬苯基、2,4_ 二氣苯基、2-氣代_4-氣苯基、4_甲基苯基、4_乙基苯基、4- 二氣甲基苯基、4_甲氧基苯基、4-氛基苯基、4-(甲基磺?；?苯基、3-(嗎啉代甲基)苯基、4-(嗎啉代甲基)苯基、4-環(huán)丙基苯基、呋喃-2-基、I-甲基-IH-吡唑-3-基、I-甲基-IH-吡唑-4-基、5-甲基異噁唑-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、2-甲基噻唑-4-基、4-甲基噻唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶_3_基、吡唳-4-基、5_氣卩比卩定_2_基、5_甲基卩比卩定_2_基、6_甲基卩比卩定_2_基、6-甲基卩比卩定_3_基、5-(三氟甲基)吡啶-2-基、6-(三氟甲基)吡啶-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、2，3-二氫苯并呋喃-5-基、苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、喹啉-6-基和IH-引哚-4-基。
5.根據(jù)權利要求I至4中任一項所述的化合物，其中R2、R3>R4和R3獨立地選自氫、鹵素和C1-C3烷基。
6.根據(jù)權利要求I至5中任一項所述的化合物，其中式I中的殘基
7.根據(jù)權利要求I至6中任一項所述的化合物，其中R2和R4獨立地選自氫、鹵素或甲基；R3是Cl ;并且R5是氫或F。
8.—種如權利要求I所定義并且在本文的實施例I至78中任一個實施例中命名的式I化合物。
9.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權利要求I至8中任一項所述的化合物和藥學上可接受的載體或賦形劑。
10.一種預防或治療由b-Raf 調(diào)節(jié)的疾病或病癥的方法，其包括對需要此治療的哺乳動物施用有效量的根據(jù)權利要求I至8中任一項所述的化合物。
11.一種預防或治療癌癥的方法，其包括對需要此治療的哺乳動物單獨施用或與具有抗癌性質(zhì)的一種或多種其它化合物組合施用有效量的根據(jù)權利要求I至8中任一項所述的化合物。
12.根據(jù)權利要求11所述的方法，其中所述癌癥是肉瘤。
13.根據(jù)權利要求11所述的方法，其中所述癌癥是癌瘤。
14.根據(jù)權利要求13所述的方法，其中所述癌瘤是鱗狀細胞癌。
15.根據(jù)權利要求13所述的方法，其中所述癌瘤是腺瘤或腺癌。
16.根據(jù)權利要求11所述的方法，其中所述癌癥是乳腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、前列腺癌、睪丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、成膠質(zhì)細胞瘤、成神經(jīng)細胞瘤、胃癌、皮膚癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮樣癌、大細胞癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結(jié)腸癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲狀腺癌、濾泡性癌、未分化癌、乳頭狀癌、精原細胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和膽道癌、腎癌、骨髓樣疾病、淋巴樣疾病、毛細胞癌、口腔癌和咽(口)癌、唇癌、舌癌、口癌、咽癌、小腸癌、結(jié)腸_直腸癌、大腸癌、直腸癌、腦癌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、霍奇金氏(病或白血病。
17.一種治療哺乳動物的過度增殖性疾病的方法，其包括對所述哺乳動物施用治療有效量的根據(jù)權利要求I至8中任一項所述的化合物。
18.一種用于治療的根據(jù)權利要求1-8中任一項所述的化合物。
19.一種用于治療過度增殖性疾病的根據(jù)權利要求1-8中任一項所述的化合物。
20.根據(jù)權利要求1-8中任一項所述的化合物在制備用于治療過度增殖性疾病的藥物中的用途。
21.根據(jù)權利要求1-8中任一項所述的化合物在制備作為b-Raf抑制劑用于對患者進行癌癥治療的藥物中的用途。
22.一種預防或治療腎病的方法，其包括對需要此治療的哺乳動物單獨施用或與一種或多種其它化合物組合施用有效量的根據(jù)權利要求I至8中任一項所述的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或藥學上可接受的鹽。
23.根據(jù)權利要求22所述的方法，其中所述腎病是多囊性腎病。
24.一種用于治療腎病的根據(jù)權利要求1-8中任一項所述的化合物。
25.根據(jù)權利要求24所述的化合物，其中所述腎病是多囊性腎病。
26.根據(jù)權利要求1-8中任一項所述的化合物在制備用于治療腎病的藥物中的用途。
27.根據(jù)權利要求26所述的用途，其中所述腎病是多囊性腎病。
28.一種用于治療過度增殖性疾病的包含根據(jù)權利要求1-8中任一項所述的化合物的藥物組合物。
29.一種用于治療癌癥的包含根據(jù)權利要求1-8中任一項所述的化合物的藥物組合物。
30.一種用于治療腎病的包含根據(jù)權利要求1-8中任一項所述的化合物的藥物組合物。
31.根據(jù)權利要求30所述的化合物，其中所述腎病是多囊性腎病。
全文摘要
式I化合物適用于抑制RAF激酶。本發(fā)明公開了使用式I化合物及其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和藥學上可接受的鹽進行體外、原位和體內(nèi)診斷、預防或治療哺乳動物細胞的此類病癥或相關病理學病狀的方法。
文檔編號A61P13/12GK102712635SQ201080048206
公開日2012年10月3日 申請日期2010年8月27日 優(yōu)先權日2009年8月28日
發(fā)明者D.莫雷諾, E.萊爾德, R．李, S.M.溫格洛斯基, S.格拉德爾 申請人:基因泰克公司, 陣列生物制藥公司