專利名稱：包括酶可剪切的酮改性的阿片樣物質(zhì)藥物前體以及其可任選的抑制劑的組合物的制作方法
包括酶可剪切的酮改性的阿片樣物質(zhì)藥物前體以及其可任選的抑制劑的組合物前言包含酮的阿片樣物質(zhì)是易于受到誤用、濫用、或用藥過量的影響。因此需要控制對這些藥物的使用和接近?？刂茖@些藥物的接近對于管理是昂貴的并且可能導(dǎo)致他們自身不能給藥的患者的治療的否定。例如，用阿片樣物質(zhì)治療患有急性痛的患者可能被否定除非他們被送到醫(yī)院。此外，對使用的控制經(jīng)常是無效的，從而導(dǎo)致實(shí)質(zhì)性的發(fā)病率以及有害的社會后果。概述這些實(shí)施方案包括多種組合物，這些組合物包括一種酮改性的阿片樣物質(zhì)藥物前體，其中該酮改性的阿片樣物質(zhì)藥物前體包括一種包含酮的與一種前體部分共價結(jié)合的阿片樣物質(zhì)，該前體部分包括一種胰蛋白酶可剪切的部分(moiety),其中通過胰蛋白酶剪切胰蛋白酶部分介導(dǎo)了包含酮的阿片樣物質(zhì)的釋放；以及一種與胰蛋白酶相互作用的胰蛋白酶抑制劑，該抑制劑介導(dǎo)了在該組合物的攝食后該包含酮的阿片樣物質(zhì)從該酮改性的阿片樣物質(zhì)藥物前體的酶控制釋放。這種剪切可以啟動、促進(jìn)或影響包含酮的阿片樣物質(zhì)的釋放。這些實(shí)施方案包括多個劑量單位，這些劑量單位包括多種組合物，這些組合物包括一種酮改性的阿片樣物質(zhì)藥物前體以及一種胰蛋白酶抑制劑，其中該酮改性的阿片樣物質(zhì)藥物前體以及胰蛋白酶抑制劑按一個有效量存在于該劑量單位中以在攝食之后提供一種預(yù)先選定的藥物動力學(xué)(PK)曲線。在此外的實(shí)施方案中，該預(yù)先選定的PK曲線包括至少一個PK參數(shù)值，該P(yáng)K參數(shù)值小于在沒有抑制劑的情況下在攝食酮改性的阿片樣物質(zhì)藥物前體的等效劑量之后釋放的包含酮的阿片樣物質(zhì)的PK參數(shù)值。在此外的實(shí)施方案中，該P(yáng)K參數(shù)值是選自一個包含酮的阿片樣物質(zhì)Cmax值、包含酮的阿片樣物質(zhì)暴露值以及一個(I/包含酮的阿片樣物質(zhì)Tmax)值。在某些實(shí)施方案中，該劑量單位在攝食至少兩個劑量單位之后提供了一種預(yù)先選定的PK曲線。在相關(guān)的實(shí)施方案中，這類劑量單位的預(yù)先選定的PK曲線是相對于在沒有抑制劑時攝食等效劑量的酮改性的阿片樣物質(zhì)藥物前體之后的PK曲線而改變的。在相關(guān)實(shí)施方案中，這一劑量單位提供了漸增數(shù)目的劑量單位的攝食提供一種線性PK曲線。在相關(guān)實(shí)施方案中，這一劑量單位提供了漸增數(shù)目的劑量單位的攝食提供一種非線性PK曲線。在相關(guān)的實(shí)施方案中，這一劑量單位的該P(yáng)K曲線的PK參數(shù)值是選自一個包含酮的阿片樣物質(zhì)Cmax值、一個(I/包含酮的阿片樣物質(zhì)Tmax)值、以及包含酮的阿片樣物質(zhì)暴露值。這些實(shí)施方案包括多種組合物，這些組合物包括一個容器(適合于包含一種用于對一位患者給藥的組合物)；以及一個如在此所說明的被安置在該容器之內(nèi)的劑量單位。
這些實(shí)施方案包括一種酮改性的阿片樣物質(zhì)藥物前體的劑量單位以及一種胰蛋白酶抑制劑，其中該劑量單位具有從I微克到2克的總重量。這些實(shí)施方案包括一種酮改性的阿片樣物質(zhì)藥物前體和一種胰蛋白酶抑制劑的多種藥用組合物，其中酮改性的阿片樣物質(zhì)藥物前體和胰蛋白酶抑制劑的總重量是從每克該組合物的0. 1%到99%。
這些實(shí)施方案包括多種組合物和劑量單位，其中該酮改性的阿片樣物質(zhì)藥物前體是具有以下式KC-(Ia)的化合物
權(quán)利要求
1.ー種具有下式KC-(IIIa)的化合物
2.ー種具有下式KC-(IIIb)的化合物
3.根據(jù)權(quán)利要求I和2中任一項(xiàng)所述的化合物，其中該包含酮的阿片樣物質(zhì)是選自こ酰嗎·氫可酮、氫化嗎啡酮、凱托米酮、美沙酮、納洛酮、N-甲基納洛酮(N-、納曲酮、N-甲基納曲酮、輕考酮、輕嗎B非酮、以及戍嗎酮(pentamorphine)。
4.如權(quán)利要求I至2的任一項(xiàng)所述的化合物，其中該包含酮的阿片樣物質(zhì)是氫可酮或羥考酮。
5.ー種具有下式KC-(Ia)的化合物 ぶH3C-C^ch義真パ R5 R4 (KC-(Ia)) 其中 Ra是氫或羥基； R5是選自烷基、取代的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基以及取代的芳基； 每個R1獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、酰基、以及氨?；?； 每個R2獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、?；⒁约鞍滨；?； 或R1和R2連同它們所附接的碳形成一個環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、或取代的芳基，或在相鄰碳原子上的兩個R1或R2基團(tuán)連同它們所附接的碳原子形成一個環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、或取代的芳基；η是從2至4的ー個整數(shù)；R3是氫； R4 是+VvIr7 每個R6是獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、以及取代的雜芳基烷基，或可任選地R6和R7連同它們結(jié)合的原子形成一個環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜烷基的環(huán)； 每個W獨(dú)立地是-NR8-、-O-、或-S-； 每個R8獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、以及取代的芳基，或可任選地每個R6和R8獨(dú)立地連同它們結(jié)合的原子形成一個環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜烷基的環(huán)； P是從I至100的ー個整數(shù)；并且 R7是選自氫!、燒基、取代的燒基、酸基、取代的酸基、燒氧擬基、取代的燒氧擬基、芳基、取代的芳基、芳烷基、以及取代的芳烷基； 或其ー種鹽、水合物或溶劑化物。
6.ー種具有下式KC-(Ib)的化合物 r5 R4 (KC-(Ib)) 其中 Ra是氫或羥基； R5是選自烷基、取代的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基以及取代的芳基； 每個R1獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、?；?、以及氨?；?； 每個R2獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、酰基、以及氨?；?； 或R1和R2與它們附連到其上的碳一起形成一個環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基基團(tuán)，或在鄰近的碳原子上的兩個R1或R2基團(tuán)與它們附連到其上的這些碳原子一起形成一個環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基基團(tuán)； η是從2至4的ー個整數(shù)； R3是氫； 每個R6是獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、以及取代的雜芳基烷基，或可任選地R6和R7連同它們結(jié)合的原子形成一個環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜烷基的環(huán)； 每個W獨(dú)立地是-NR8-、-O-、或-S-； 每個R8獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、以及取代的芳基，或可任選地每個R6和R8獨(dú)立地連同它們結(jié)合的原子形成一個環(huán)雜烷基或取代的環(huán)雜烷基的環(huán)； P是從I至100的ー個整數(shù)；并且 R7是選自氫!、燒基、取代的燒基、酸基、取代的酸基、燒氧擬基、取代的燒氧擬基、芳基、取代的芳基、芳烷基、以及取代的芳烷基； 或其ー種鹽、水合物或溶劑化物。
7.如權(quán)利要求5和6的任一項(xiàng)所述的化合物，其中Ra是氫。
8.如權(quán)利要求5和6的任一項(xiàng)所述的化合物，其中Ra是羥基。
9.如權(quán)利要求I至8的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R5是(1-6C)烷基。
10.如權(quán)利要求I至8的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R5是(1-4C)烷基。
11.如權(quán)利要求I至8的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R5是甲基或こ基。
12.如權(quán)利要求I至8的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R5是甲基。
13.如權(quán)利要求I至8的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R5是ー個用羧酸或羧基酯取代的燒基。
14.如權(quán)利要求I至8的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R5是-(CH2)n-COOH、- (CH2)n-COOCH3、或-(CH2)n-COOCH2CH3，其中 η 是從 I 至 10 的ー個數(shù)。
15.如權(quán)利要求I至8的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R5是ー個用羧酸或羧基酯取代的芳烷基。
16.如權(quán)利要求I至8的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R5是-(CH2)q(C6H4)-COOH,-(CH2)q (C6H4)-C00CH3、或-(CH丄(C6H4)-COOCH2CH3,其中 q 是從 I 至 10 的ー個整數(shù)。
17.如權(quán)利要求I至8的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R5是芳基。
18.如權(quán)利要求I至8的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R5是取代的芳基。
19.如權(quán)利要求I至8的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R5是ー個用羧酸或羧基酯取代的芳基。
20.如權(quán)利要求I至8的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R5是-(C6H4)-COOH^-(C6H4) _C00CH3、或-(C6H4) -COOCH2CH3O
21.如權(quán)利要求I至8的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1和R2是氫。
22.如權(quán)利要求I至8的任一項(xiàng)所述的化合物，其中在同一碳上的R1和R2是烷基。
23.如權(quán)利要求I至8的任一項(xiàng)所述的化合物，其中在同一碳上的R1和R2形成ー個螺環(huán)。
24.如權(quán)利要求I至8的任一項(xiàng)所述的化合物，其中在同一碳上的R1和R2是甲基。
25.如權(quán)利要求I至8的任一項(xiàng)所述的化合物，其中鄰位的R1和R1二者都是烷基并且鄰位的R2和R2 二者都是氫。
26.如權(quán)利要求I至8的任一項(xiàng)所述的化合物，其中鄰位的R1和R1二者都是甲基并且鄰位的R2和R2 二者都是氫。
27.如權(quán)利要求I至8的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1或R2可以調(diào)節(jié)分子內(nèi)環(huán)化的速率。
28.如權(quán)利要求I至8的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1或R2包括一個吸電子基團(tuán)或ー個供電子基團(tuán)。
29.如權(quán)利要求I至8的任一項(xiàng)所述的化合物，其中-[CO 1)(R2)Jn-是選自-CH(CH2F)CH(CH2F)- ；-CH (CHF2) CH (CHF2)- ;-CH (CF3) CH (CF3) - -CH2CH(CF3)- ;-CH2CH (CHF2)-；-CH2CH(CH2F)- ；-CH2CH (F) CH2- ;-CH2C (F2) CH2- ;-CH2CH (C (O) NR20R21) - ;-CH2CH (C(O)OR22) - ；-CH2CH (C (O) OH) - ；-CH (CH2F) CH2CH (CH2F) - ；-CH (CHF2) CH2CH (CHF2) - ；-CH (CF3)CH2CH(CF3)- ;-CH2CH2CH (CF3)- ;-CH2CH2CH (CHF2) - ;-CH2CH2CH (CH2F) - ;-CH2CH2CH (C (O)NR23R24) -「CH2CH2CH (C (O) OR25)-；以及-CH2CH2CH (C (0) OH)-，其中 R2°、R21、R22 和 R23 各自獨(dú)立地代表氫或(1-6C)烷基，并且R24和R25各自獨(dú)立地代表(1-6C)烷基。
30.如權(quán)利要求I至8中任何一項(xiàng)所述的化合物，其中R1和R2之一是氨酰基。
31.如權(quán)利要求I至8的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1和R2之ー是-C(O)NRiciaRicib;其中每個Rltla和Rltlb獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、以及?；?。
32.如權(quán)利要求I至8的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1和R2之ー是-C(O)NRiciaRicib;其中Rltla是ー個烷基，并且Rltlb是ー個取代的烷基。
33.如權(quán)利要求I至8的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1和R2之ー是-C(O)NRiciaRicib;其中Rltla是烷基，并且Rltlb是用羧酸或羧基酯取代的烷基。
34.如權(quán)利要求I至8的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1和R2之ー是-C(O)NRiciaRicib;其中Rltla是甲基，并且Rltlb是用羧酸或羧基酯取代的烷基。
35.如權(quán)利要求I至8的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1和R2之ー是ο ^il_n,r10 R10其中每個Rltl獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、以及?；⑶襌11是 R11;烷基或取代的烷基。
36.如權(quán)利要求I至8的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1和R2之-是-、其/N'R10.中Rici是選自氧、燒基、取代的燒基、以及酸基。
37.如權(quán)利要求36所述的化合物，其中Rki是酰基。OR10
38.如權(quán)利要求I至8的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1和R2之ー是5其中每個Rki獨(dú)立地是氫、烷基、取代的烷基、或酰基，并且b是從I到5的ー個數(shù)。 O
39.如權(quán)利要求I至8的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1和R2之ー是其中Rki獨(dú)立地是氫、烷基、取代的烷基、或?；⑶襜是從I到5的ー個數(shù)。
40.如權(quán)利要求I至8的任一項(xiàng)所述的化合物，其中鄰近碳原子上的兩個R1或R2基團(tuán)與它們附連到其上的這些碳原子一起可以形成一個芳基或取代的芳基。
41.如權(quán)利要求I至8中任何一項(xiàng)所述的化合物，其中η是2或3。
42.如權(quán)利要求I至8中任何一項(xiàng)所述的化合物，其中R4是ー個選自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、以及纈氨酸的L-氨基酸的殘基，或任何所述氨基酸的N-?；苌锏末`個殘基；或由至少兩個獨(dú)立地選自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、以及纈氨酸的L-氨基酸殘基構(gòu)成的肽的ー個殘基或其N-酰基衍生物的ー個殘基。
43.如權(quán)利要求42所述的化合物，其中該N-?；苌锸签`個こ酰基、苯甲?；⒈缩；⒑坊?、或琥珀?；苌?。
44.如權(quán)利要求I至8的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4是L-精氨酸或L-賴氨酸的一個殘基，或L-精氨酸或L-賴氨酸的N-?；苌锏末`個殘基。
45.如權(quán)利要求I至8的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R6是氨基酸的ー個側(cè)鏈。
46.如權(quán)利要求I至8的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R6是-CH2CH2CH2MKC= NH)NH2或-CH2CH2CH2CH2NH2O
47.如權(quán)利要求I至8的任一項(xiàng)所述的化合物，其中W是-NR8-，并且R8是氫或烷基。
48.如權(quán)利要求I至8的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R7是選自氫和?；?br> 49.如權(quán)利要求I至8的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R7是選自氫、こ?；⒈郊柞；?、丙ニ?；⒑坊?、以及琥珀酰。
50.如權(quán)利要求I至8的任一項(xiàng)所述的化合物，其中W是-NR8-，R8是氫或烷基，并且R7是氫或?；?。
51.如權(quán)利要求I至8的任一項(xiàng)所述的化合物，其中P是從I到50的ー個整數(shù)。
52.ー種具有下式KC-(IV)的化合物
53.ー種具有下式KC-(II)的化合物 ,CH3義真 R3 R4 KC-(II) 其中 Ra是氫或羥基； R5 是選自(1-6C)燒基、(1-6C)取代的烷基、-(CH丄(C6H4)-COOHr(CH2)tl(C6H4)-COOCHp以及-(CH2) ,(C6H4)-COOCH2CH3，其中q是從I至10的ー個整數(shù)； 每個R1獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、?；?、以及氨?；?； 每個R2獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、?；?、以及氨?；?； 或R1和R2與它們附連到其上的碳一起形成一個環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基基團(tuán)，或在鄰近的碳原子上的兩個R1或R2基團(tuán)與它們附連到其上的碳原子一起形成一個環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基基團(tuán)；η是2或3 ; R3是氫； R4是ー個選自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、以及纈氨酸的L-氨基酸的殘基，或任何所述氨基酸的N-酰基衍生物的ー個殘基；或由至少兩個獨(dú)立地選自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、以及纈氨酸的し-氨基酸殘基構(gòu)成的肽的ー個殘基或其N-酰基衍生物的ー個殘基； 或其ー種鹽、水合物或溶劑化物。
54.—種具有下式KC-(V)的化合物 樣パ R5 R4 (KC-(V)) 其中 X代表ー個包含酮的阿片樣物質(zhì)的殘基，其中該酮的對應(yīng)的烯醇的基團(tuán)的氫原子被一個共價鍵替換為-(:(0)-.5-((:0 1) (R2))n-NR3R4 ； R5是選自烷基、取代的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基以及取代的芳基；每個R1獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、?；?、以及氨?；?； 每個R2獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、?；⒁约鞍滨；? 或R1和R2連同它們所附接的碳形成一個環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、或取代的芳基，或在相鄰碳原子上的兩個R1或R2基團(tuán)連同它們所附接的碳原子形成一個環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、或取代的芳基； η是從2至4的ー個整數(shù)； R3是氫； R4是ー個胰蛋白酶可剪切的部分； 或其ー種鹽、水合物或溶劑化物。
55.如權(quán)利要求54所述的化合物，其中包含酮的阿片樣物質(zhì)是選自こ酰嗎啡、氫可酮、氫化嗎啡酮、凱托米酮、美沙酮、納洛酮、N-甲基納洛酮、納曲酮、N-甲基納曲酮、羥考酮、羥嗎啡酮、以及戊嗎酮。
56.如權(quán)利要求54所述的化合物，其中該包含酮的阿片樣物質(zhì)是氫可酮或羥考酮。
57.如權(quán)利要求54所述的化合物，其中R4是選自賴氨酸(如L-賴氨酸)、精氨酸(如し-精氨酸)、高賴氨酸、高精氨酸、以及鳥氨酸、精氨酸模擬物、精氨酸同系物、截短的精氨酸、具有不同氧化態(tài)的精氨酸(例如代謝物)、賴氨酸模擬物、賴氨酸同系物、截短的賴氨酸、以及具有不同氧化態(tài)的賴氨酸(例如代謝物)。
58.—種具有下式的化合物
59.—種具有下式的化合物
60.—種具有下式的化合物
61.—種具有下式的化合物
62.—種具有下式的化合物
63.—種具有下式的化合物
64.—種組合物,包括一種如權(quán)利要求I至63中任何一項(xiàng)所述的化合物，以及 一種藥學(xué)上可接受的載體。
65.一種組合物，包括 一種膜蛋白酶抑制劑； 一種如權(quán)利要求I至63中任何一項(xiàng)所述的化合物，以及 一種藥學(xué)上可接受的載體。
66.如權(quán)利要求65所述的組合物，其中，該胰蛋白酶抑制劑是從大豆中得到的。
67.如權(quán)利要求65所述的組合物，其中，該胰蛋白酶抑制劑是ー種精氨酸模擬物或賴氨酸模擬物。
68.如權(quán)利要求67所述的組合物，其中該精氨酸模擬物或賴氨酸模擬物是ー種合成的化合物。
69.ー種藥用組合物，包括一種酮改性的阿片樣物質(zhì)藥物前體，該藥物前體提供了酶控釋放的包含酮的阿片樣物質(zhì)，以及ー種酶抑制劑，該抑制劑與介導(dǎo)從該藥物前體中酶控釋放該包含酮的阿片樣物質(zhì)的ー種或多種酶相互作用，從而減弱了該藥物前體的酶切。
70.一種用于減少含一種酮改性的阿片樣物質(zhì)藥物前體的組合物的藥物濫用潛在性的方法，該方法包括使具有如權(quán)利要求1-63的任一項(xiàng)所述的化合物與胰蛋白酶抑制劑組合，其中該胰蛋白酶抑制劑降低了使用者通過添加胰蛋白酶而從該酮改性的阿片樣物質(zhì)藥物前體釋放該酮改性的阿片樣物質(zhì)的能力。
71.—種在一位需要治療的患者中治療疼痛的方法，該方法包括給予有效量的如權(quán)利要求1-68的任一項(xiàng)所述的ー種化合物或藥用組合物。
72.—種在一位需要治療的患者中防止疼痛的方法，該方法包括給予有效量的如權(quán)利要求1-68的任一項(xiàng)所述的ー種化合物或藥用組合物。
73.一種用于制備如權(quán)利要求I所述的化合物的方法，該方法包括 使具有式χ的ー種化合物與具有式HCD Vpg3 的化合物接觸，其中 R5R6PG3是ー種氨基保護(hù)基，其中X是ー種包含酮的阿片樣物質(zhì)。
74.一種用于制備如權(quán)利要求5所述的化合物的方法，該方法包括 使具有式入pe1的ー種化合物與具有式的化合物接 觸，其中PG1和PG2是氨基保護(hù)基。
75.一種組合物，包括 ー種包括共價地結(jié)合到一個前體部分的包含酮的阿片樣物質(zhì)的酮改性的阿片樣物質(zhì)藥物前體，該前體部分包括ー個胰蛋白酶可剪切的部分，其中通過胰蛋白酶剪切該胰蛋白酶可剪切的部分介導(dǎo)了該包含酮的阿片樣物質(zhì)的釋放；以及 ー種胰蛋白酶抑制劑，該胰蛋白酶抑制劑與胰蛋白酶相互作用，該胰蛋白酶介導(dǎo)該包含酮的阿片樣物質(zhì)在該組合物攝食之后從該酮改性的阿片樣物質(zhì)藥物前體的酶控制釋放。
76.ー種包括如權(quán)利要求75所述組合物的劑量單位，其中 該酮改性的阿片樣物質(zhì)藥物前體和胰蛋白酶抑制劑按ー個有效量存在于該劑量単位中以在攝食之后提供一種預(yù)先選定的藥物動力學(xué)(PK)曲線。
77.如權(quán)利要求76所述的劑量単位，其中該預(yù)先選定的PK曲線包括至少ー個PK參數(shù)值，該參數(shù)值在沒有抑制劑的情況下小于在攝食酮改性的阿片樣物質(zhì)藥物前體的等效劑量之后釋放的包含酮的阿片樣物質(zhì)的PK參數(shù)值。
78.如權(quán)利要求77所述的劑量単位，其中該P(yáng)K參數(shù)值是選自ー種包含酮的阿片樣物質(zhì)Cmax值、ー種包含酮的阿片樣物質(zhì)暴露值以及ー種(I/包含酮的阿片樣物質(zhì)Tmax)值。
79.如權(quán)利要求76所述的劑量単位，該劑量単位在攝食至少兩個劑量單位之后提供了一種預(yù)先選定的PK曲線。
80.如權(quán)利要求79所述的劑量單位，其中該預(yù)先選定的PK曲線是相對于在沒有抑制劑時攝食等效劑量的酮改性的阿片樣物質(zhì)藥物前體之后的PK曲線而得到改進(jìn)的。
81.如權(quán)利要求79所述的劑量単位，其中該劑量単位提供了這些漸增數(shù)目的劑量單位的攝食所提供的一種線性PK曲線。
82.如權(quán)利要求79所述的劑量単位，其中該劑量単位提供了這些漸增數(shù)目的劑量單位的攝食所提供的一種非線性PK曲線。
83.如權(quán)利要求79所述的劑量単位，其中該P(yáng)K參數(shù)值是選自ー種包含酮的阿片樣物質(zhì)Cmax值、ー種(I/包含酮的阿片樣物質(zhì)Tmax)值、以及ー種包含酮的阿片樣物質(zhì)暴露值。
84.—種組合物,包括 ー個適合于包含ー種用于對患者給藥的組合物的容器；以及 ー個包括被安置在該容器之內(nèi)的如權(quán)利要求76所述組合物的劑量單位。
85.如權(quán)利要求75所述的組合物，其中該組合物是ー個具有從I微克到2克總重量的劑量單位。
86.如權(quán)利要求75所述的組合物，其中該組合物具有酮改性的阿片樣物質(zhì)藥物前體和胰蛋白酶抑制劑的總重量是從每克該組合物的O. 1%到99%。
87.如權(quán)利要求75-86的任一項(xiàng)所述的藥用組合物，其中該酮改性的阿片樣物質(zhì)藥物前體是ー種具有以下式KC-(Ia)的化合物 Λ R5 R4 (KC-(Ia)) 其中 Ra是氫或羥基； R5是選自烷基、取代的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、芳基以及取代的芳基； 每個R1獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、?；?、以及氨酰基； 每個R2獨(dú)立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、?；⒁约鞍滨；?；或R1和R2連同它們所附接的碳形成一個環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、或取代的芳基，或在相鄰碳原子上的兩個R1或R2基團(tuán)連同它們所附接的碳原子形成一個環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、或取代的芳基；η是從2至4的ー個整數(shù)； R3是氫； R4 是於
88.如權(quán)利要求75-86的任一項(xiàng)所述的藥用組合物，其中該酮改性的阿片樣物質(zhì)藥物前體是ー種具有以下式KC-(Ib)的化合物 名
89.如權(quán)利要求75-86的任一項(xiàng)所述的藥用組合物，其中該酮改性的阿片樣物質(zhì)藥物前體是ー種具有以下式KC-(II)的化合物
90.如權(quán)利要求75-86的任一項(xiàng)所述的藥用組合物，其中該酮改性的阿片樣物質(zhì)藥物前體是ー種具有以下式KC-(IIIa)的化合物
91.如權(quán)利要求75-86的任一項(xiàng)所述的藥用組合物，其中該酮改性的阿片樣物質(zhì)藥物前體是ー種具有以下式KC-(IIIb)的化合物
92.如權(quán)利要求75-86的任一項(xiàng)所述的藥用組合物，其中該酮改性的阿片樣物質(zhì)藥物前體是ー種具有以下式KC-(IV)的化合物
93.如權(quán)利要求75-86的任一項(xiàng)所述的藥用組合物，其中該酮改性的阿片樣物質(zhì)藥物前體是ー種具有以下式KC-(V)的化合物
94.一種治療患者的方法，包括將如上述權(quán)利要求的任一項(xiàng)所述的一種藥用組合物或劑量單位給予需要它的一位患者。
95.一種用于制備劑量単位的方法，該方法包括 在一種劑量単位中組合 ー種包括共價地結(jié)合到一個前體部分的包含酮的阿片樣物質(zhì)的酮改性的阿片樣物質(zhì)藥物前體，該前體部分可被膜蛋白酶剪切，其中通過胰蛋白酶剪切該前體部分介導(dǎo)了該包含酮的阿片樣物質(zhì)從酮改性的阿片樣物質(zhì)藥物前體的釋放；以及 ー種胰蛋白酶抑制劑，該胰蛋白酶抑制劑與胰蛋白酶相互作用，該胰蛋白酶介導(dǎo)該包含酮的阿片樣物質(zhì)從該酮改性的阿片樣物質(zhì)藥物前體的酶控制釋放。
其中該酮改性的阿片樣物質(zhì)藥物前體以及胰蛋白酶抑制劑按ー個有效量存在于該劑量単位中，以減少該包含酮的阿片樣物質(zhì)從該酮改性的阿片樣物質(zhì)藥物前體的釋放，這樣使得由患者多劑量單位的攝食不提供包含酮的阿片樣物質(zhì)的成比例的釋放。
96.一種如權(quán)利要求95所述的方法，其中所述藥物釋放與在沒有抑制劑的情況下由等效劑量的藥物前體物藥物釋放相比是降低的。
97.一種用于鑒定適合于配制在一個劑量単位中的酮改性的阿片樣物質(zhì)藥物前體和胰蛋白酶抑制劑的方法，該方法包括 將ー種酮改性的阿片樣物質(zhì)藥物前體、ー種胰蛋白酶抑制劑、以及胰蛋白酶組合在一種反應(yīng)混合物中，其中該酮改性的阿片樣物質(zhì)藥物前體包括一種共價地結(jié)合到一個前體部分的包含酮的阿片樣物質(zhì)，其中通過胰蛋白酶剪切該胰蛋白酶可剪切的部分介導(dǎo)了該包含酮的阿片樣物質(zhì)的釋放；并且 檢測酮改性的阿片樣物質(zhì)藥物前體轉(zhuǎn)化率， 其中在胰蛋白酶抑制劑存在下酮改性的阿片樣物質(zhì)藥物前體轉(zhuǎn)化率與在沒有胰蛋白酶抑制劑存在下酮改性的阿片樣物質(zhì)藥物前體轉(zhuǎn)化率相比下降表明了該酮改性的阿片樣物質(zhì)藥物前體和胰蛋白酶抑制劑適合于配制在一個劑量単位中。
98.一種用于鑒定適合于配制在一個劑量単位中的酮改性的阿片樣物質(zhì)藥物前體和胰蛋白酶抑制劑的方法，該方法包括 將ー種酮改性的阿片樣物質(zhì)藥物前體、ー種胰蛋白酶抑制劑給予ー個動物，其中該酮改性的阿片樣物質(zhì)藥物前體包括一種共價地結(jié)合到一個前體部分的包含酮的阿片樣物質(zhì)，其中通過胰蛋白酶剪切該胰蛋白酶可剪切的部分介導(dǎo)了該包含酮的阿片樣物質(zhì)的釋放；并且 檢測酮改性的阿片樣物質(zhì)藥物前體轉(zhuǎn)化率，其中在胰蛋白酶抑制劑存在下包含酮的阿片樣物質(zhì)藥物前體轉(zhuǎn)化率與在沒有胰蛋白酶抑制劑存在下包含酮的阿片樣物質(zhì)藥物前體轉(zhuǎn)化率相比下降表明了該酮改性的阿片樣物質(zhì)藥物前體和胰蛋白酶抑制劑適合于配制在ー個劑量單位中。
99.如權(quán)利要求98所述的方法，其中所述給予包括將增加劑量的抑制劑與ー種選定的固定劑量的酮改性的阿片樣物質(zhì)藥物前體共劑量給藥該動物。
100.如權(quán)利要求99所述的方法，其中所述檢測有助于鑒定用于提供預(yù)先選定的藥物動力學(xué)(PK)曲線的ー個劑量抑制劑和ー個劑量酮改性的阿片樣物質(zhì)藥物前體。
101.如權(quán)利要求98所述的方法，其中所述方法包括ー種體內(nèi)測定。
102.如權(quán)利要求98所述的方法，其中所述方法包括ー種體外測定。
103.一種用于鑒定適合于配制在一個劑量単位中的酮改性的阿片樣物質(zhì)藥物前體和胰蛋白酶抑制劑的方法，該方法包括 將ー種酮改性的阿片樣物質(zhì)藥物前體、ー種胰蛋白酶抑制劑給予ー個動物組織，其中該酮改性的阿片樣物質(zhì)藥物前體包括一種共價地結(jié)合到一個前體部分的包含酮的阿片樣物質(zhì)，其中通過胰蛋白酶剪切該胰蛋白酶可剪切的部分介導(dǎo)了該包含酮的阿片樣物質(zhì)的釋放；并且 檢測酮改性的阿片樣物質(zhì)藥物前體轉(zhuǎn)化率，其中在胰蛋白酶抑制劑存在下酮改性的阿片樣物質(zhì)藥物前體轉(zhuǎn)化率與在沒有胰蛋白酶抑制劑存在下酮改性的阿片樣物質(zhì)藥物前體轉(zhuǎn)化率相比下降表明了該酮改性的阿片樣物質(zhì)藥物前體和胰蛋白酶抑制劑適合于配制在ー個劑量單位中。
全文摘要
在此披露了一種使用藥物前體為患者提供包含酮的阿片樣物質(zhì)的方法，該藥物前體一旦酶活化和分子內(nèi)環(huán)化就能釋放包含酮的阿片樣物質(zhì)。本披露還提供了這類藥物前體化合物以及包括這類化合物的藥用組合物。這類藥用組合物可以可任選地包括一種酶抑制劑，該酶抑制劑與這種或這些酶相互作用以介導(dǎo)該包含酮的阿片樣物質(zhì)從該藥物前體的酶控制釋放，以便改善該藥物前體的酶的剪切。還包括使用這類化合物以及藥用組合物的方法。
文檔編號A61P25/00GK102695545SQ201080048158
公開日2012年9月26日 申請日期2010年4月21日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月8日
發(fā)明者C·O·胡斯菲爾德, J·D·塞洛基, J·W·雷, T·E·詹金斯 申請人:特色療法股份有限公司