一種手性螺環(huán)異特窗酸衍生物及其制備
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及合成基于3, 3'-0xindole的手性螺環(huán)異特窗酸衍生物的方法。具體方 法是由廉價(jià)易得的誰(shuí)紅衍生物和α _酮酸酯為原料，以Quinine衍生物（Q-9-PHN-6' -OH) 為催化劑，二氯甲烷或者1，2-二氯乙烷為溶劑，在低溫下發(fā)生多步串聯(lián)反應(yīng)來(lái)獲得手性螺 環(huán)異特窗酸衍生物。
【背景技術(shù)】
[0002] 異特窗酸結(jié)構(gòu)廣泛的存在于許多天然的以及具有生物活性的非天然化合物中， 在這類(lèi)化合物中，含有手性季碳中心的螺環(huán)異特窗表現(xiàn)出非常優(yōu)異的生物活性。如氯絲 菌素（Chlorothricin)能夠有效的抑制革蘭氏菌，以及可以作為非競(jìng)爭(zhēng)性的丙酮酸羧化 酶（Pyruvate carboxylase)抑制劑；Pityriarubins B/C分離自親脂性的酵母糠批馬 拉色菌（Malassezia Furfur)培養(yǎng)液中，能夠高選擇性的抑制人類(lèi)粒性白血球（Human Granulocytes)的氧化粹發(fā)（Oxidative burst)
[0004] 由于異特窗酸衍生物潛在的生物活性，這類(lèi)化合物在過(guò)去十多年來(lái)，一直是人們 研究的熱點(diǎn)，雖然到目前為止取得了很大的進(jìn)展，但是在已經(jīng)公開(kāi)的文獻(xiàn)中人們研究的比 較多的是簡(jiǎn)單的異特窗酸衍生物（非螺環(huán)、非季碳手性中心）的不對(duì)稱(chēng)合成（文獻(xiàn)I : (a) Dambruoso,P. ；Massi,A. ；Dondoni, A. Org. Lett. ,2005, 7,4657 ； (b)Lee,D. ；Newman,S. G.； Taylor, M. S. Org. Lett. ,2009,11,5486 ；(c) Vincent, J. M. ；Margottin, C. ；Berlande, M.； Cavagnat,D. ；Buffeteau,T. ；Landais,Y.Chem. Commun. ,2007,4782 ； (d)Zhang,B. ；Jiang, Z. ；Zhou, X. ；Lu, S. ；Li, J. ；Liu, Y. ；Li, C. Angew. Chem. , Int. Edit. 2012, 51，13159 ; (e)Chen，H.S. ;Ma，X.P. ;Li，Z.M. ;Wang，Q.R. ;Tao, F.G.Arkivoc2009,87.)但是，對(duì)于 螺環(huán)異特窗酸類(lèi)衍生物來(lái)說(shuō)，目前只有一篇非手性合成的文獻(xiàn)報(bào)道（文獻(xiàn)2 :Gein，V. L.; Levandovskaya, E. B. ;Vichegjanina, V. Ν· Chem. Heterocycl. Compounds2010,46,931.),據(jù) 我們所知，手性催化合成光學(xué)純的這類(lèi)螺環(huán)異特窗酸衍生物至今尚未有文獻(xiàn)報(bào)道。
[0005] 此外，由于螺環(huán)異特窗酸衍生物3含有3, 3'-Oxindole骨架的結(jié)構(gòu)，根據(jù)oxindole 化學(xué)（文獻(xiàn) 3 :(a)Dalpozzo，R. ;Bartoli，G. ;Bencivenni，G.Chem.Soc.Rev.2012,41， 7247 ；(b) Singh, G. S. ；Desta, Z. Y. Chem. Rev. 2012,112,6104 ； (c) Hong, L. ；ffang, R. Adv. Synth.Catal.2013,355，1023)以及組合藥物化學(xué)的原理（文獻(xiàn) 4:Gemma，S. ;Campiani， G. ；Butini, S. ；Joshi, B. P. ；Kukreja, G. ；Coccone, S. S. ；Bernetti, M. ；Persico, M.； Nacci, V. ；Fiorini, I. ；Novellino, E. ；Taramelli, D. ；Basilico, N. ；Parapini, S.； Yardley,V. ;Croft,S. ；KelIer-Maerki, S. ；Rottmann, M. ；Brun, R. ；Coletta, M. ；Marini, S. ;Guiso，G. ;Caccia，S.;卩已1:1:〇1'1188〇，（1]\]\16(1.〇16111.2009,52,502.)，其可能是藥物篩選 中一個(gè)非常潛在的具有生物活性的藥效團(tuán)。
[0006] 本專(zhuān)利首次介紹了以a -酮酸酯作為親核試劑，靛紅衍生物作為親電試劑，在金 雞鈉堿衍生物（Q-9-PHN-6' -OH)催化的條件下以非常優(yōu)秀的收率和對(duì)映體選擇性獲得螺 環(huán)異特窗酸衍生物3。該方法原料廉價(jià)易得，操作簡(jiǎn)便。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明涉及一種制備手性光學(xué)純螺環(huán)異特窗酸衍生物的方法。
[0008] 本發(fā)明有以下優(yōu)點(diǎn)：
[0009] 1.反應(yīng)原料廉價(jià)易得；
[0010] 2.不對(duì)稱(chēng)催化合成手性螺環(huán)異特窗酸衍生物3,操作簡(jiǎn)單，收率和對(duì)映體選擇性 都十分優(yōu)秀；
[0011] 3.產(chǎn)物3具有潛在的藥物活性篩選價(jià)值。
【附圖說(shuō)明】
[0012] 圖1是化合物3a'的1H NMR表征數(shù)據(jù)；
[0013] 圖2是化合物3a'的13C NMR表征數(shù)據(jù)；
[0014] 圖3是化合物3a'的HRMS表征數(shù)據(jù)；
[0015] 圖4是化合物3a的HPLC表征數(shù)據(jù)（分別為消旋體HPLC圖及催化的手性產(chǎn)物HPLC 圖，因?yàn)門(mén)BS硅醚衍生化并不影響ee值，所以所測(cè)的數(shù)據(jù)等效于3a'的ee值）；
[0016] 圖5是單晶數(shù)據(jù)3k'的單晶結(jié)構(gòu)圖。
【具體實(shí)施方式】
[0017] (1)參照文獻(xiàn)，經(jīng)一步高收率的合成N-三苯甲基保護(hù)的靛紅衍生物（文獻(xiàn)5: Shintani, R. ；Takatsu, K. ；Hayashi, T. Chem. Commun.，2010,46,6822)(式 2,反應(yīng)方程式 1);
[0018] (2)參考文獻(xiàn)，經(jīng)一步高收率的合成α -酮酸正丙酯（文獻(xiàn)6 :Raimondi，W.;
[0019] 反應(yīng)方程式 Basle, 0. ；Constantieux,T. ；Bonne,D. ；Rodriguez, J.Adv. Synth. Catal. 2012,354,563.) (式2,反應(yīng)方程式2)
[0020] 反應(yīng)方程式
[0021 ] (2)由上述原料，不對(duì)稱(chēng)催化合成螺環(huán)異特窗酸衍生物3 (式3)
[0022]
[0023] 反應(yīng)方程式見(jiàn)圖式3,在含有催化劑（IOmol % )的二氯甲烷（0.5mL)中加入 0.1 mmol靛紅衍生物1，完全溶解后，在零下5到10度的冷浴中冷卻15分鐘，然后再加入 相應(yīng)的α-酮酸酯（〇.2mmol)，稍微搖震后，在同樣的溫度下靜止反應(yīng)48-72小時(shí)直到反應(yīng) 體系變成淺紅色或者無(wú)色體系，二氯甲烷稀釋后，直接進(jìn)行柱層析（乙酸乙酯：石油醚= 1 : 3)得到相應(yīng)的手性異特窗酸衍生物3,測(cè)試ee值。
[0024] 根據(jù)已知文獻(xiàn)報(bào)道，異特窗酸類(lèi)化合物因?yàn)楹凶杂傻乃嵝粤u基而容易吸附在硅 膠上而導(dǎo)致這類(lèi)化合物的分離收率的重現(xiàn)性不好（文獻(xiàn)7 :(a)Juhl，K. ;Gathergood，N.; Jorgensen, K. A. Chem Commun2000,2211 ；(b)Gathergood, N. ；Juhl, K. ；Poulsen, T. B.； Thordrup，K. ; Jorgensen, K. A. Org. Biomol. Chem.，2004, 2,1077.)因此，并列進(jìn)行 TBS 保護(hù) 的實(shí)驗(yàn)，以獲得較高的分離收率（式4):
[0026] 第一步反應(yīng)完成后，用體系用2mL DCM稀釋?zhuān)u基進(jìn)行TBS保護(hù)，直接加入咪唑： 0. 5mmol，TBSCl :0. 35mmol，隔夜反應(yīng)，反應(yīng)完成之后，加入水淬滅反應(yīng)體系，二氯甲烷萃取 (5mLX3)，合并有機(jī)相，Na2SO 4干燥，旋蒸，殘留物再次進(jìn)行柱層析（石油醚：乙酸乙酯= 10 : 1)得到TBS保護(hù)的螺環(huán)異特窗酸衍生物3'。
[0027] 實(shí)施例1
[0028]
[0029] 普通玻璃反應(yīng)管中進(jìn)行反應(yīng)，加入0.0 lmmol催化劑（IOmol % )的金雞鈉堿衍生物 (Q-9-PHN-6'-OH)，加入0. 5mL二氯甲烷溶解，然后再往該溶液中加入0.1 mmol la，完全溶解 后，將試管置于-5°C的冷浴中冷卻15分鐘,然后加入0. 2mmol α -酮酸酯2a,輕微震蕩均勻 后，在同樣的溫度下靜止反應(yīng)48小時(shí)，反應(yīng)體系顏色逐漸由橙紅色變成無(wú)色時(shí)，反應(yīng)即完 成。加入2mL二氯甲烷稀釋?zhuān)苯舆M(jìn)行柱層析（石油醚：乙酸乙酯=3 : 1)，得到手性螺環(huán) 異特窗酸衍生物3a，Rf = 0· 20,90% ee。
[0030] TBS保護(hù)產(chǎn)物3a'，分離收率97%。
[0031] 3a'的表征數(shù)據(jù)如下：
[0032] 1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 7. 34-7. 33 (m，J = 6H)，7. 18-7. 10 (m，9H)，6. 96-6. 85 (m， 3H)，6· 26-6. 24(m，1H)，I. 39(s，3H)，0· 88(s，9H)，0· 18(d，J = 7. 7Hz，6H)
[0033] 13C 匪R(101MHz，CDCl3) δ 171. 56, 168. 83, 144. 72, 141. 52, 139. 58, 134. 31， 130. 07,129. 26,127. 93, 127. 27,124. 32,123. 64,123. 22,116. 80,83. 97,75. 43,25. 64, 18. 32,8. 91, -4. 17, -4. 21
[0034] Enantiomeric excess of the product was determined by chiral stationary phase HPLC analysis using Daicel AD-H(hexanes/i-Pr0H90 :IOatL OmL/min, λ = 254nm, tmajor = 14. 6min, tminor = 8. 6min,90% ee, [a ]D25 = -10. 89 (c = I. I, in CHCl3))
[0035] HRMS(ESI)m/z calcd for C37H37NO4Si, [M+Na]+:610. 2390, found :610. 2386。
[0036] 實(shí)施例2
[0037]
[0038] 合成過(guò)程見(jiàn)實(shí)施例1，3b用TBS硅醚保護(hù)的產(chǎn)物3b '的合成過(guò)程見(jiàn)實(shí)施例1，95 % ee, Rf = (λ 40 (石油醚：乙酸乙酯=3 : 1)。
[0039] 3b'的分離收率85 %，表征數(shù)據(jù)如下：
[0040] 1H (400MHz，CDCl3) δ 7. 42-7. 39 (m，6H)，7. 30-7. 21 (m，9H)，6. 96-6. 90 (m, 2H)，6· 29(dd，J = 7· 5,1. 5Hz，1H)，I. 58(s，3H)，0· 99(s，9H)，0· 30(s，3H)，0· 25(s，3H)
[0041] 13C 匪R(101MHz，CDCl3) δ 171. 10, 168. 50, 146. 45, 141. 18, 140. 92, 132. 36， 132. 19,130. 87,129. 26, 128. 00,127. 42,124. 16,120. 22,115. 17,83. 78,75. 75,25. 62, 18. 28,8. 83, -3. 95, -4. 07
[0042] Enantiomeric excess of the product was determined bv chiral stationary phase HPLC analysis using Daicel AD-H(hexanes/i-Pr0H90 ：IOat1.0 mL/min, λ = 254nm, tmajor = 16. lmin, tminor = 9. 2min,95% ee, [a ]D25 = -18. 00 (c = 0. 8, in CHCl3))
[0043] HRMS(ESI)m/z calcd for C37H36ClNO4Si, [M+Na]+:644. 2000, found :644. 2015。
[0044] 實(shí)施例3
[0045]
[0046] 合成